IL VACCINO ANTI HPV LA STRATEGIA VACCINALE PER L AZIENDA U.S.L. DI PARMA. Ornella Cappelli Dipartimento di Sanità Pubblica INTRODUZIONE

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1 IL VACCINO ANTI HPV LA STRATEGIA VACCINALE PER L AZIENDA U.S.L. DI PARMA Ornella Cappelli Dipartimento di Sanità Pubblica 1 INTRODUZIONE Il tumore della cervice uterina rappresenta il 2% dei tumori totali, e si colloca all 7 posto dopo quello del seno (27%), del colon retto (11%), del polmone (4,5%), dello stomaco (4%), del corpo dell utero (4%), ovaio (3%) e pancreas (2,5%). In Italia vengono diagnosticati ogni anno circa nuovi casi di carcinoma della cervice uterina e di queste si stima che circa muoiano, con un incidenza, standardizzata per età, di 2 casi ogni donne. 2

2 INTRODUZIONE Si tratta del primo tumore riconosciuto dall Organizzazione Mondiale della Sanità come totalmente riconducibile ad un infezione. In assenza di infezione da HPV il cervicocarcinoma non si sviluppa: in altre parole l infezione da HPV è una condizione necessaria. Non esiste infatti tumore della cervice uterina in cui non sia stato isolato uno o più tipi di Virus del Papilloma umano. 3 INTRODUZIONE Avere l infezione da HPV non porta necessariamente a sviluppare il tumore: non è cioè una condizione sufficiente. Meno dell 1% delle donne infettate con un tipo di HPV cancerogeno sviluppa lesioni preneoplastiche e neoplastiche: altri fattori, ancora oggetto di studio, concorrono allo sviluppo della neoplasia. 4

3 INTRODUZIONE In circa la metà dei casi, l infezione da HPV regredisce spontaneamente nell arco di un anno e nell 80% dei casi in due anni. In questo periodo può provocare anomalie cellulari, che corrispondono alle LSIL citologiche e alle CIN 1 in istologia. 5 INTRODUZIONE Solo una minoranza di donne sviluppa un infezione persistente e solo queste possono, ancora più raramente, sviluppare lesioni precancerose. La progressione è rara sotto i 30 anni e la probabilità aumenta con il grado di displasia. Prevalgono comunque la regressione o la persistenza. 6

4 INTRODUZIONE Rispetto ai dati del quinquennio , sono in diminuzione sia l incidenza del tumore che la mortalità. La riduzione è a carico prevalentemente del tipo squamocellulare, che è ancora il più frequente (53%). Il tumore non esiste praticamente sotto i 25 anni, poi l incidenza aumenta ed è massima intorno ai 45 anni. 7 8

5 La situazione italiana nel Decessi Ronco G et al Nuovi casi di carcinomi cervicali Lesioni di alto grado (HSIL- CIN 2/3) Lesioni di basso grado (LSIL- CIN 1) Significato dubbio Citologie 9 Infezione HPV 6/11, altri 16,18, altri Condilomi genitali regressione terapia Risposta immune transitoria CIN I/II LSIL persistente CIN II/III protezione (?) Regressione Cancer 10

6 LE CARATTERISTICHE DELL HPV Sono noti circa 120 genotipi di HPV Di questi, circa 40 genotipi sono associati, in entrambi i sessi, a patologie del tratto anogenitale, sia benigne che maligne L infezione da HPV è associata ad entrambi i tipi istologici di tumore, i carcinomi squamocellulari e gli adenocarcinomi 11 LE CARATTERISTICHE DELL HPV Si distinguono: I tipi a basso rischio (6, 11, 42, 43, 44) sono implicati in alterazioni cellulari a livello delle mucose genitali a basso grado di malignità I tipi ad alto rischio ( 16, 18, 31, 33, 35 etc) causano alterazioni cellulari ad alto grado di malignità 12

7 TRASMISSIONE DELL HPV I genotipi ad alto rischio sono responsabili del cancro della cervice uterina, del pene e della vescica. I genotipi a basso rischio sono legati alla gran parte delle displasie di basso grado, quelle che regrediscono spontaneamente e ad oltre il 90% delle lesioni condilomatose (verruche piane e condilomi) 13 TIPI DI HPV NEL TUMORE DELLA CERVICE donne > 15: 2,013,133,000 N CASI > 15: 469, % 70.7% 77.4% 80.3% 82.9% 85.2% 87.4% 88.8% Other 1.2 X ,199 80,859 31,549 13,678 12,134 10,929 10,242 6,570 6,137 5,769 4,641 3,211 2,714 2,339 1,350 5,632 20, Modificato da Munoz N et al. Int J Cancer 2004;111:278-85

8 LE CARATTERISTICHE DELL HPV Il genoma virale è organizzato in tre segmenti : Long control Region Due regioni denominate Early(E) e Late(L) I geni della zona E codificano per proteine che regolano la replicazione, i geni L1 ed L2 codificano le proteine costituenti il capside. 15 I TIPI ONCOGENI Esistono differenze geografiche nella distribuzione dei tipi più frequentemente correlati alle lesioni cancerose Sulla base dei dati epidemiologici si sa che, fra i 15 tipi ad alto rischio, i tipi 16 e 18 sono i più frequenti e sarebbero responsabili di circa il 70% dei carcinomi della cervice uterina. 16

9 K DELLA CERVICE UTERINA Nel mondo affligge particolarmente i paesi economicamente poco sviluppati Ferlay et al., editor. Globocan 2002 IARC Press; HPV6 and 11 account for 90% of all genital warts HPV 16 and 18 account for 85% in EUROPE! 18

10 L INFEZIONE DA HPV E molto frequente Oltre il 75 % delle donne sessualmente attive si infetta nel corso della vita L interessamento genitale si acquisisce con i primi rapporti sessuali American Social Health Association: HPV Get the facts POSSIBILI FATTORI DI RISCHIO PER L EVOLUZIONE DELLE INFEZIONI DA HPV: Precocità e promiscuità dei rapporti sessuali Omosessualità Scarsa igiene Basso livello socioeconomico Coinfezioni (Herpesvirus, Clamidie) Fumo di sigaretta Contraccettivi orali Stato di gravidanza Multiparità Depressione immunitaria 20

11 L INFEZIONE DA HPV L infezione avviene per trasmissione sessuale (anche semplice contatto) Il rischio comincia con i primi contatti sessuali e puo perdurare per tutta la vita. Il picco di incidenza di infezione è tra i 18 e i 25 anni In tutti gli studi il fattore predittivo più attendibile è l attività sessuale, in particolare il numero dei partners. 21 Negli USA a 15 anni il 24% delle ragazze è sessualmente attivo A 16 anni il 40% A 18 anni il 70% Il 3.7% delle studentesse è sessualmente attivo dai 13 anni. (National Survey of family growth USA 2002 ) 22

12 IL PRESERVATIVO HA UN EFFICACIA PREVENTIVA INCERTA DIVERSAMENTE DA ALTRE MALATTIE SESSUALMENTE TRASMESSE (GONORREA, SIFILIDE, HIV) 23 EVOLUZIONE DELL INFEZIONE HPV TRE POSSIBILI ESPRESSIONI CLINICHE - LATENTE - SUBCLINICA - CLINICA TRE POSSIBILI EVOLUZIONI - REGRESSIONE - PERSISTENZA - PROGRESSIONE 24

13 Prevalenza infezione HPV in Italia Dati su donne di età tra i 17 e i 70 anni ( controlli di routine o pap-test ) PREVALENZA DEL 7-16% PREVALENZA DEL 35% (donne con alterazioni citologiche) PREVALENZA DEL 96% (donne con displasia severa CIN2 e oltre) In Emilia Romagna si verificano 224 nuovi casi all anno di tumore del collo dell utero; nel 2006 ci sono stati 56 decessi per questa patologia 25 PREVENZIONE Ridurre il numero dei partners sessuali - Astinenza - Mutuo rapporto monogamico - Accompagnarsi con un ridotto numero di partners non infetti Condoms? - La trasmissione pelle-pelle può avvenire in uomini e donne in aree non protette 26

14 I VACCINI ANTI HPV PROFILATTICO Adopera proteine strutturali:l1, L2, VLPs TERAPEUTICO Adopererà le proteine precoci Early ( E6-E7) 27 I VACCINI ANTI HPV ATTUALI Quadrivalente Merck GARDASIL Genotipi HPV: 6,11,16 & 18 Modalità di produzione VLPs tramite Saccaromices cerevisiae Adiuvant alluminium CALENDARIO VACCINALE 0, 2, 6 mesi Bivalente GSK CERVERIX Genotipi HPV :16 & 18 Modalità di produzione VLPs tramite Baculovirus Adiuvant AS04 CALENDARIO VACCINALE 0, 1, 6 mesi 28

15 I VACCINI HPV In vivo, il capside dell HPV è costituito da 2 proteine: - L1 ( major capsid protein ) - L2 ( minor capsid protein ) La risposta immunitaria dell ospite è rivolta verso queste proteine E stato dimostrato che la proteina L1 promuova una risposta immunitaria più forte ( Syrjaner and Syrjaner: Molecular biology of papillomaviruses;2000) 29 IL VACCINO ANTI HPV 30

16 IL VACCINO ANTI - HPV La metodica di preparazione del vaccino prevede l isolamento del gene che codifica per la proteina L1 che, tramite un vettore, viene inserito in un ceppo selezionato di Saccaromices cerevisiae. Le proteine prodotte dal lievito si organizzano spontaneamente in strutture icosaedriche (VLP: virus like particles) del tutto simili al capside del virus umano. 31 IN CHE MODO IL VACCINO ANTIHPV RENDE IMMUNI DALL INFEZIONE? LA PROTEZIONE E TRASFERIBILE TRAMITE SIERO SUGGERENDO CHE L EFFETTO SIA DOVUTO AD ANTICORPI NEUTRALIZZANTI IL VIRUS IL VACCINO INDUCE ANCHE UNA RISPOSTA T-MEDIATA CHE POTREBBE AVERE UN RUOLO IMPORTANTE SULLA MEMORIA IMMUNOLOGICA A LUNGO TERMINE 32

17 SI PUO AFFERMARE CHE IL VACCINO ASSICURI LA PROTEZIONE INDUCENDO ANTICORPI TIPO-SPECIFICI CHE NEUTRALIZZANO L HPV PRIMA DELLA SUA ENTRATA NELLE CELLULE BASALI 33 34

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19 37 L OFFERTA VACCINALE Nel corso del 2008 il vaccino verrà offerto attivamente e gratuitamente alle ragazze della coorte di nascita del 1997 (dal compimento dell 11 anno al compimento del 12 anno). Si stima che ogni anno l offerta del vaccino interesserà adolescenti a livello Regionale e 1568 nella provincia di Parma. 38

20 L OFFERTA VACCINALE I motivi della scelta della coorte: è un vaccino e quindi ha lo scopo di prevenire l infezione e non di curarla: deve essere somministrato PRIMA che la persona abbia contratto l infezione (cioè prima dell inizio dell attività sessuale); l efficacia della vaccinazione diminuisce notevolmente se si è già contratta infezione con uno dei tipi di virus contenuti nel vaccino dagli studi fatti, risulta che la risposta immunitaria è massima tra i 9 ed i 12 anni, ed è circa 10 volte più elevata di quella dovuta all'infezione naturale è una fascia d età facilmente raggiungibile (frequenta la scuola dell'obbligo) permettendo così di coinvolgere anche i soggetti di gruppi deboli della popolazione 39 Il programma di vaccinazione Le linee guida dell OMS indicano come target primario le pre-adolescenti tra 9 e 13 anni di età: la somministrazione prima dell inizio dei rapporti sessuali induce una protezione elevata prima dell eventuale contagio. Le ragazze tra i 14 ed i 26 anni sono considerate un target secondario: si presume un impatto di salute più limitato. (necessità di maggior dati di costo - efficacia, come pure per i giovani maschi 40

21 SICUREZZA DELLA VACCINAZIONE Gli studi clinici hanno mostrato che le reazioni più frequentemente associate alla vaccinazione ( 10%) sono: Febbre Reazioni locali (rossore, gonfiore, dolore) Più raramente reazioni di possibile natura allergica (broncospasmo, orticaria) 41 42

22 SICUREZZA DELLA VACCINAZIONE Non sono stati effettuati studi specifici sulle donne in gravidanza: nelle gravidanze insorte durante gli studi, non si sono rilevati impatti negativi sulla fertilità, ma poiché i dati non sono sufficienti, la vaccinazione NON E CONSIGLIATA in gravidanza. Qualora la gravidanza insorgesse dopo la somministrazione di una dose, il ciclo vaccinale andrà completato alla fine della gravidanza. 43 CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI La vaccinazione è controindicata: In caso di allergia ad una dose precedente dello stesso vaccino o ad uno dei suoi componenti In corso di malattia acuta febbrile (non sono controindicazioni infezioni minori, come una lieve infezione del tratto respiratorio od un lieve rialzo febbrile) 44

23 CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI La vaccinazione potrebbe non essere altrettanto efficace rispetto a quanto osservato negli studi clinici nei soggetti con deficit della risposta immune, inclusa l infezione da HIV. Come tutte le vaccinazioni eseguite per via intramuscolare, va somministrato con cautela alle persone con deficit della coagulazione. 45 DATI DI SORVEGLIANZA Al 4 giugno 2007 sono state distribuite di dosi: i dati di farmacovigilanza statunitensi non hanno mostrato segnali d allarme; la maggior parte delle segnalazioni hanno riguardato reazioni locali nella sede di iniezione e alcuni casi di svenimento. E buona prassi che le persone vaccinate restino almeno 15 minuti in osservazione nell ambulatorio. 46

24 DATI DI SORVEGLIANZA Sono sati segnalati 13 casi di S. di Guillan Barrè e tra decessi in associazione temporale con la vaccinazione: le dettagliate indagini eseguite non hanno portato ad evidenziare un associazione causale con la vaccinazione. Non sono ad oggi disponibili dati di efficacia di campo dopo l introduzione sul mercato. 47 Valutazione del programma Come per tutte le attività di vaccinazione, è necessario che sia affiancata ad un programma di monitoraggio su tre indicatori cardine: La percentuale di popolazione vaccinata (copertura) La frequenza degli eventi avversi L andamento dell esito prevenibile 48

25 Monitoraggio della copertura vaccinale Registrazione individuali dei dati anagrafici e vaccinali (nome commerciale e lotto del vaccino, data e ora della somministrazione) Calcolare la copertura vaccinale per la terza dose raggiunta entro il 13 anno d età (per la coorte del 1997, la stima verrà fatta in base alle vaccinazioni effettuate entro il ) Acquisizione dei dati relativi alle vaccinazioni effettuate privatamente da altri soggetti (MMG, PLS, ginecologi, ) 49 Monitoraggio eventi avversi Sensibilizzare i Medici alla segnalazione Attivare modalità che conducano ad un monitoraggio attivo dei possibili eventi avversi (es. siti sentinella ) 50

26 Monitoraggio esiti prevenibili Gli esiti prevenibili sono rappresentati dalle infezioni da HPV ad alto rischio, dalle lesioni precancerose e dal tumore della cervice. Gli studi di prevalenza ed incidenza delle infezioni da HPV possono permettere anche di valutare l eventuale pressione selettiva verso altri genotipi di HPV. E essenziale un coordinamento delle informazioni desumibili dalle diverse fonti. 51 OBIETTIVI DI COPERTURA Gli obiettivi che si pone il programma di vaccinazione è il raggiungimento di una copertura 95%, con tre dosi di vaccino, entro i cinque anni dall inizio del programma di vaccinazione, e cioè per le ragazze nate nel 2001, che saranno invitate attivamente alla vaccinazione nel 2012, e la cui copertura sarà valutata al 31 dicembre

27 GRAZIE DELL ATTENZIONE Ornella Cappelli 53