Safety/Efficacy del vaccino tetravalente contro l HPV 6/11/16/18 VLP: risultati dello studio FUTURE II e VILLA

Transcript

1 Safety/Efficacy del vaccino tetravalente contro l HPV 6/11/16/18 VLP: risultati dello studio FUTURE II e VILLA Sono stati sviluppati due vaccini in grado di prevenire l infezione da HPV; uno è il vaccino bivalente HPV 16/18 (Cervarix ), l altro è il tetravalente HPV 6/11/16/18 (Gardasil ). Entrambi costituiti da proteine capsidiche L1 e da un adiuvante. Si è già paralato dell efficacia e sicurezza del bivalente nella sezione Studi Scientifici del nostro sito. Abbiamo considerato due studi di efficacia/sicurezza del vaccino tetravalente: lo studio di VILLA et all. il FUTURE II (Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease) STUDIO I : VILLA et al. Si trattava di uno studio doppio-cieco, randomizzato e caso-controllo. Lo studio ha reclutato 552 donne di età compresa tra i anni, che non avevano avuto rapporti sessuali, provenienti da Brasile, Nord Europa (Finlandia, Svezia, Norvegia) e USA. Un sottogruppo di 241 donne veniva valutato dopo 2 anni di vaccinazione. Endpoint Obiettivo dello studio era valutare l efficacia del vaccino tetravalente HPV 6/11/16/18 (Gardasil ), dopo vaccinazione al mese 0, 2 e 6 nei confronti: 1. della displasia di alto grado del collo dell utero (CIN2+) e del carcinoma del collo dell utero HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. 2. delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati 3. delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati

2 552 pazienti arruolati: USA Brasile Nord Europa 276 pz -vaccino 275 pz- controllo 256 pz entrati nel follow-up (mese 7-36) 260 pz entrati al follow-up ( mese 7-36) 114 pz registrate aggiunte al follow-up 127 pz registrate aggiunte al follow-up 2 incinte 2 discontinue 6 discontinue, 1 rimossa, 5 altre ragioni Fig Caratteristiche dello studio di Villa et al.2006 Caratteristiche del vaccino Per lo sviluppo dei vaccini contro l HPV, fu cruciale la scoperta che proteine del capside (L1 da sola o L1+ L2) potessero assemblarsi in particelle simil-virali (virus-like particles,vlp) in grado di indurre la produzione di anticorpi neutralizzanti. Ad oggi sono stati sviluppati due vaccini in grado di prevenire l infezione da HPV; entrambi sono costituiti da proteine capsidiche L1 e da un adiuvante. Il vaccino è stato sintetizzato utilizzando Saccharomyces cerevisiae. La dose della formulazione comprendeva 20 µg della proteina L1 di HPV6 e 18, e 40 µg della proteina L1di HPV 11 e 16. I quattro tipi di VLP erano purificati e adsorbiti con alluminio idrossifosfato solfato amorfo (AAHS) che agiva da adiuvante. Il placebo conteneva l adiuvante solo ed era indistinguibile visivamente dal vaccino. Il vaccino e il controllo venivano somministrati alla dose di 0.5 µg per via intramuscolare al giorno 0, al mese 2 e al mese 6. Veniva poi effettuato un esame ginecologico al giorno 1 e al mese 7,12, 24 e 36.

3 Il follow-up veniva eseguito dopo 3 e 5 anni con visita ginecologica e test anti-hpv dal siero, Paptest e follow-up della biopsia dove indicato. Dati al follow-up A conclusione dello studio si evidenziava come a 5 anni dalla vaccinazione la profilassi con vaccino tetravalente HPV 6/11/16/18 risultava efficace nella prevenzione di infezioni persistenti e malattie causate dai virus citati. A 5 anni dall arruolamento l incidenza di HPV 6/11/16/18 collegata con infezione persistente o malattia era ridotta del 96 % (2 casi nel gruppo vaccino e 46 nel gruppo controllo). Non c era, poi, nessun caso di HPV 6/11/16/18 collegato a lesioni pre-cancerose della cervice uterina, verruche genitali, mentre erano stati evidenziati sei casi nel gruppo placebo (efficacy 100%;95% CI:12-100%). STUDIO II: FUTURE II Altro studio importante nella valutazione di efficacia del vaccino tetravalente è il FUTURE II. Si tratta di uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato in doppio cieco, in cui ad un campione di partecipanti veniva somministrata la vaccinazione anti-hpv ed un altro campione il placebo, costituito anche in questo caso dal solo adiuvante (AAHS). Il numero delle donne partecipanti era di di età compresa tra i 15 e i 26 anni. Anche in questo caso la somministrazione del vaccino o del controllo (assegnata casualmente alle partecipanti) veniva effettuata al giorno 1, al mese 2 e al mese 6. Lo studio è stato eseguito su una popolazione che non presentava nessuna evidenza virologica di infezione da HPV-16 o HPV-18 nel corso di 1 mese dopo la terza dose ( settimo mese ) : 5305 donne nel gruppo vaccino e 5260 nel gruppo placebo. La durata del follow-up, di 3 anni nelle pubblicazioni ad oggi disponibili, prosegue comunque nel tempo, ed è in continuo corso di aggiornamento.

4 Endpoint L endpoint primario era rappresentato : 1. dalla neoplasia intraepiteliale centrale di grado 2 o 3 della cervice uterina (CIN 2+) 2. adenocarcinoma in situ (AIS) 3. il tumore della cervice correlato ad HPV-16 ed HPV-18. Efficacia sulla popolazione in oggetto L efficacia del vaccino tetravalente è stata suddivisa in 3 fasce di popolazione: 1. popolazione per controllo-ppe (87%) 2. popolazione suscettibile non ristretta (95%) 3. tutte le partecipanti-itt 1. In questo gruppo di partecipanti l efficacia è stata valutata ricercando DNA HPV, mediante PCR. L efficacia è stata valutata ad un mese dalla terza dose di vaccino somministrata. Sono state prese in considerazione donne non infette dai vari tipi di HPV, alle quali venivano somministrate le 3 dosi del vaccino, in assenza di violazioni di protocollo (Per Protocol Population-PPE), ad esempio uso di terapia immunosoppressiva. Le partecipanti rappresentavano l 85% delle partecipanti allo studio FUTURE II (10.565/12.167) 2. Il gruppo della popolazione suscettibile-non ristretta comprendeva, invece, il 95% delle partecipanti allo studio (11.508/12.167). Si trattava di donne che non erano state infette da HPV 16/18, che avevano ricevuto una dose del vaccino in questione. In questo caso l efficacia è stata stimata dal giorno dopo la prima dose somministrata. 3. Il gruppo ITT (Intention To Treat population) comprendeva tutte le partecipanti allo studio, anche donne con infezioni da HPV 16/18 all arruolamento (27%) e quelle che non avevano completato il ciclo vaccinale. Come nel precedente gruppo, anche in questo caso,l efficacia è stata stimata dal giorno dopo la prima somministrazione.

5 In questo gruppo di partecipanti, però, si valutava anche l efficacia verso CIN2+ e adenocarcinomi in situ, AIS. Nella tabella seguente riassumiamo i risultati di efficacia dello studio: Popolazione Gruppo vaccino Casi ( Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95%) PPE 1 (5.305) (5.260) 98% (86-100) Suscettibile non ristretta 3 (5.865) 62 (5.863) 95% (85-99) ITT 83 (6.087) 148 (6.080) 44% (26-58) Tab Efficacia dello studio A differenza del gruppo PPE e suscettibile, il gruppo ITT presenta una efficacia più bassa. Ciò perché le partecipanti erano già infette dal virus e, conseguentemente, ciò riduceva l effetto del vaccino. Per il gruppo ITT, in realtà, potremmo parlare di impatto della vaccinazione e riduzione di recidive. Risultati al follow-up I partecipanti, sia il gruppo-vaccino che il gruppo-controllo, erano seguiti per 3 anni dopo la prima dose ricevuta. Dallo studio si è evidenziato come le giovani donne che non erano state infette in precedenza da HPV 16/18 avevano una bassa propensione di contrarre neoplasia intraepiteliale della cervice uterina collegata al ceppo virologico in esame, se confrontate col gruppo placebo.

6 ADRs associate al vaccino Tipo di evento ADR entro 15 gg dalla vaccinazione Gruppo vaccino N Gruppo placebo N Differenza in rischio (95% CI) n donne con vaccinate con 1 dose n donne con followup completo Pz con 1 evento Eventi al sito di iniezione (eritema,prurito, gonfiore) 378 (84.4%) 348 (77.9%) 6.5 (1.4 a 11.7) Dolore 372 (83.0%) 339 (75.8%) 7.2 (1.9 a 12.5) Eventi sistemici 275 (61.4%) 268 (60.0 %) 1.4 (-5.0 a 7.8) ADR serie in tutte le partecipanti Qualsiasi evento grave 45 (0.7%) 54 (0.9%) -0.1 (-0.5 a 0.2) Eventi grave al sito di iniezione (gastroenteriti, mal di testa, ipertensione) 3 (<0.1) 2 (<0.1) 0 (-0.1 a 0.1) Morte 7 (0.1 %) 5 (0.1%) 0 (-0.1 a 0.2)

7 (sepsi, embolia polmonare, trombosi infettive) (suicidio, asfissia) Tab ADRs collegate al vaccino tetravalente HPV 6/11/16/18 Il post-marketing nella vaccinazione da HPV Nonostante i trials clinici effettuati sul vaccino contro HPV (sia bivalente che tetravalente) mostrino una elevata efficacia a ridurre l incidenza di tali infezioni e sviluppo di CIN e AIS, il problema principale resta il tempo di follow-up ancora breve. E bene per questo implementare le informazioni sulla vaccinazione (e in termini si ADR e di efficacia) specie a lungo termine (superati i 5 anni dalla vaccinazione).

8 BIBLIOGRAFIA 1. The Future study group; Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions; N.Eng.J.of Medicine; 2007;vol 356; Villa LL,Paavonen J, Costa RLR, Andrade et al; High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up; British Journal of Cancer; 2006,95; Ault K, Giuliano AR, Edward R, Tamms G, Kim, Smith JF, Jansen KU, Allende M, Taddeo F; A phase I study to evaluate a human papillomavirus type 18 L1 VLP vaccine; Vaccine; 2004;22: Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJLM, Shah KV; The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer; J.Clin Pathol; 2002; 55; Gillison ML, Lowy DR; A causal role for HPV in head and neck cancer; Lancet;2006;363: