Aggiornamenti sulla vaccinazione HPV: tavola rotonda. Riunione annuale screening citologico Padova, 21 novembre 2007

Transcript

1 Aggiornamenti sulla vaccinazione HPV: tavola rotonda Riunione annuale screening citologico Padova, 21 novembre 2007

2 Partecipano Annarosa Del Mistro. IOV, IRCCS, Padova. Si occupa di diagnostica HPV Alba Carola Finarelli. Regione Emilia Romagna. Si occupa di sanità pubblica. Paolo Giorgi Rossi. Laziosanità Agenzia di Sanità Pubblica, Roma. Si occupa di epidemiologia. Carla Cogo. IOV, IRCCS, Padova. Si occupa di screening

3 Conflitti d interesse L Agenzia di Sanità Pubblica ha stipulato tre contratti con Sanofi Pasteur MSD, due dei quali relativi all HPV: burden of disease e registro delle vaccinate Paolo Giorgi Rossi ha presentato relazioni in due congressi sul burden of disease dell HPV in Italia a spese SPMSD Paolo Giorgi Rossi non ha mai ricevuto soldi da SPMSD.

4

5 Tre temi: L efficacia del vaccino Vaccinare in Italia La comunicazione sul vaccino

6 1. L efficacia del vaccino. Il vaccino è interessante ma sulla sua reale efficacia nella prevenzione del tumore della cervice non ci sono ancora dati ragionevoli. Le sperimentazioni hanno dimostrato che può prevenire fino al 100% delle lesioni provocate da questi quattro ceppi del virus, in chi il virus non l'ha mai incontrato. Ma le lesioni non sono il tumore. Sono alterazioni che, in molti casi, sarebbero guarite da sole e senza disturbi. Molti quanti? Non lo sappiamo. E non lo sappiamo perché il tempo della sperimentazione è stato breve, mentre perché dalla lesione si sviluppi un tumore ci vogliono 20 o 30 anni.

7 Vaccini preventivi contro l HPV Gardasil (Merck) Quadrivalente (16/18/6/11) Via i.m. in 3 dosi (0, 2 e 6 mesi) Adiuvante: alluminio Autorizzato per l uso (FDA, EMEA) Licenziato AIFA da marzo 2007 Cervarix (GlaxoSmithKline) Bivalente (tipi 16/18) Via i.m. in 3 dosi (0, 1 e 6 mesi) Adiuvante AS04 (Al(OH) MPL ) Autorizzato per l uso (FDA, EMEA) In attesa decreto AIFA PAOLO GIORGI ROSSI 2007

8 GARDASIL: INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Prevenzione: 1. della displasia di alto grado del collo dell utero (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dell utero HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. 2. delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. 3. delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006 PAOLO GIORGI ROSSI 2007

9 CERVARIX: INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Prevenzione: 1. della displasia di alto grado del collo dell utero (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dell utero HPV 16 e 18 correlati. Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2006 PAOLO GIORGI ROSSI 2007

10 EFFICACIA NELLA POPOLAZIONE PPE Endpoints Gruppo vaccino (N=6087) Gruppo Placebo (N= 6080) Efficacia vaccino soggetti N. casi soggetti N. casi % (95% CI) Lesioni associate con HPV 16 o (86-100) Tipo di lesioni CIN (86-100) CIN (79-100) Adeno-ca in situ (< 0-100) Tipo di HPV HPV (84-100) HPV (61-100) Fonte: NEJM; May 2007 PAOLO GIORGI ROSSI 2007

11 EFFICACIA NELLA POPOLAZIONE INTENTION TO TREAT Endpoints Gruppo vaccino (N=6087) Gruppo Placebo (N= 6080) Efficacia vaccino soggetti N. casi soggetti N. casi % (95% CI) Lesioni associate con HPV 16 o (26-58) Tipo di lesioni CIN (38-71) CIN (23-61) Adenoca in situ (< 0-82) Tipo di HPV HPV (22-56) HPV (49-93) Fonte: NEJM; May 2007 PAOLO GIORGI ROSSI 2007

12 EFFICACIA NELLA POPOLAZIONE INTENTION TO TREAT PER LESIONI ASSOCIATE CON QUALUNQUE TIPO DI HPV Gruppo vaccino (N=6087) Gruppo Placebo (N= 6080) Efficacia vaccino soggetti N. casi soggetti N. casi % (95% CI) Tipo di lesioni CIN (3-38) CIN (< 0-38) Adenoca in sito (< 0-84) Fonte: NEJM; May 2007 PAOLO GIORGI ROSSI 2007

13 EFFICACIA DEL VACCINO HPV CERVARIX N> donne In donne negative HVP 16 e 18 al momento della vaccinazione Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007 PAOLO GIORGI ROSSI 2007

14 EFFICACIA DEL VACCINO HPV CERVARIX N> donne In donne negative HVP 16 e 18 al momento della vaccinazione Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007 PAOLO GIORGI ROSSI 2007

15 placebo CIN 2+ = 11 PAOLO GIORGI ROSSI 2007

16 vaccino Nei primi anni di follow up La maggior parte delle CIN2+ È dovuta a infezioni pre-esistenti CIN 2+ = 7 PAOLO GIORGI ROSSI 2007

17 placebo CIN 2+ = 40 PAOLO GIORGI ROSSI 2007

18 vaccino Allungando il follow up La differenza fra vaccino e placebo Dovrebbe aumentare anche nella popolazione intention to treat CIN 2+ = 7 PAOLO GIORGI ROSSI 2007

19 placebo CIN 2+ = 18 Se la storia naturale fosse diversa: Le infezioni importanti sono quelle Acquisite da giovani ed è solo il tempo Di latenza a cambiare, PAOLO GIORGI ROSSI 2007

20 vaccino CIN 2+ = 10 L efficacia nelle non vergini non aumenterà molto Con l allungarsi del follow up PAOLO GIORGI ROSSI 2007

21 1. L efficacia del vaccino Fuori articolo Perché vacciniamo le 11enni se l efficacia non è stata dimostrata in questa fascia di età?

22 Fonte: EMEA/FDA, Gardasil Data on file, 2006 PAOLO GIORGI ROSSI 2007

23 Conclusioni I vaccini sono molto efficaci nel prevenire l infezione. Non hanno nessun effetto in chi ha già contratto il virus. Dunque l impatto maggiore si può avere nella popolazione non ancora sessualmente attiva. L incertezza maggiore è sull impatto che questa vaccinazione può avere nella popolazione generale sessulmente attiva. PAOLO GIORGI ROSSI 2007

24 1. L efficacia del vaccino E poi c'è l'incognita tempo: quanto dura la protezione data da questo vaccino?

25 Il cervarix utilizza un adiuvante più potente (AS04) dell Al(OH) 3 Fonte: EMEA/FDA, cervarix Data on file, 2007 PAOLO GIORGI ROSSI 2007

26 1. L efficacia del vaccino E cautela vorrebbe anche che si precisasse che di quei due ceppi capaci di provocare il cancro, da cui il vaccino dovrebbe proteggere le fanciulle, non conosciamo la distribuzione nel nostro paese, mentre siamo sicuri che ne circolino altri altrettanto pericolosi.

27 HPV 16 e 18 e cancro della cervice Cancro 73% H-SIL 57% 3400* Numero di casi in Italia 7600 L-SIL 24% ASCUS 19% % dovuta a HPV16/18 (Clifford et al. 2006) *Stima Globocan per il 2002 Dati estrapolati dalla detection rate e dal recall rate dei programmi di screening e applicati a 4,000,000 di Pap test presunti (Ronco et al, 2003). PAOLO GIORGI ROSSI 2007

28 1. L efficacia del vaccino cautela vorrebbe che si dicesse che non sappiamo nemmeno se ci sono degli effetti collaterali a lungo termine. E la sicurezza in gravidanza? Fuori articolo

29 Sicurezza dei vaccini HPV schede di rilevazione nei 14 giorni post-somministrazione; segnalazione durante il follow-up fino a 4 anni ( soggetti vaccinati, placebo) Molto comune (>1/10): eritema, dolore, gonfiore al sito di iniezione; piressia Comune (>1/100; <1/10): sanguinamento, prurito al sito di iniezione Raro (>1/10.000; <1/1.000): orticaria Molto raro (<1/10.000): broncospasmo No eventi avversi severi vaccino-correlati (nessuna interruzione per eventi avversi correlati al vaccino) Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006 ANNAROSA DEL MISTRO 2007

30 Uso in gravidanza dei vaccini HPV Non essendo stati effettuati studi specifici sul vaccino in donne in gravidanza il suo uso non è raccomandato. Gravidanze insorte accidentalmente durante gli studi clinici: in vaccinate nel gruppo placebo di cui: nel gruppo vaccino -115 nel gruppo placebo con concepimento entro 30 giorni da una vaccinazione Incidenza di aborti spontanei, morti intra-uterine e anomalie congenite sovrapponibile nei due gruppi, e coerenti con quanto osservato in giovani donne. ACIP, 2007: se vaccinazione in gravidanza, nessun intervento necessario. Rimandare il completamento del ciclo vaccinale a fine gravidanza. Adattata da: NEJM, Maggio 2007; MMWR, Marzo 2007 ANNAROSA DEL MISTRO 2007

31 1. L efficacia del vaccino Fuori articolo Per il vaccino HPV ho sentito parlare di cross-protezione: che cosa è?

32 ANNAROSA DEL MISTRO 2007

33 Efficacia da cross-protezione dei vaccini HPV Variabile Campione GARDASIL HPV 6/11/16/18 circa donne CERVARIX HPV 16/ donne Efficacia nel prevenire: infezione persistente da - HPV 45 - HPV 31 CIN2/3 o AIS da - HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 (analisi cumulativa) No dati No dati 38% (38 casi vs 62) 59.9% (10 casi vs 25) 36.1% (47 casi vs 74) No dati Fonte: Lancet 2007;369: ; e Munoz N., ECCO 14 (comunicazione) ANNAROSA DEL MISTRO 2007

34 1. L efficacia del vaccino Se il vaccino funziona, perché continuare a screenare?

35 Se il vaccino funziona, perché continuare a screenare? Il vaccino è registrato da 9 a 26 anni. Per le donne >=27 anni l unica prevenzione possibile è lo screening. Esisterà una popolazione target dello screening almeno per i prossimi 39 anni. Il vaccino copre solo due ceppi, responsabili del 70% dei cancri invasivi. Lo screening triennale offre una protezione di più dell 80%. Passare al solo vaccino porterebbe a un aumento del rischio di cancro invasivo del 33%. Anche le donne vaccinate dovranno essere screenate, come e quanto deve essere valutato. PAOLO GIORGI ROSSI 2007

36 1. L efficacia del vaccino Se lo screening funziona, perché pensare al vaccino?

37 Se lo screening funziona, perché pensare al vaccino? 1. La prevenzione primaria (no infezione) è meglio della secondaria (diagnosi precoce e trattamento) per le donne. 2. Il Pap test per proteggere dal cancro della cervice deve essere ripetuto ogni 3/5 anni: 35%-20% delle donne non è coperta, 50% dei cancri invasivi; in caso di Pap positivo non tutte le donne completano gli accertamenti, circa ¼, dei cancri in Italia si verifica in donne che non completano l iter. 3. Il vaccino è efficace anche nella prevenzione degli adenocarcinomi, per i quali lo screening offre una protezione limitata. 4. Il vaccino protegge anche da altre rare forme di cancro (testa e collo, ano, vulva). PAOLO GIORGI ROSSI 2007

38 1. L efficacia del vaccino E magari, nel frattempo, ricordarsi che qui da noi di tumore della cervice uterina ormai non si muore quasi più. Mentre si muore eccome nei paesi più poveri del mondo, dove di pap test manco l'ombra e i vaccini, soprattutto quelli nuovi di zecca, non si vedono nemmeno col cannocchiale.

39 2. Vaccinare in Italia la Finanziaria 2008 che stanzia 30 milioni di euro per dare gratis a tutte le dodicenni il vaccino ci pone ai primi posti in Europa per la velocità con cui il vaccino è stato inserito tra quelli pagati dallo Stato. Una velocità sorprendente e, per qualcuno, quasi eccessiva. Perché a gennaio il ministro della salute Livia Turco aveva previsto un impegno a carico del servizio sanitario nazionale di 75 milioni di euro all'anno?

40 Costo del vaccino quadrivalente Gardasil In Italia costo per ciclo vaccinale (3 dosi) Euro in farmacia (188,00 a dose) Euro (342+34,2 IVA) per SSR (114,00 a dose) ALBA CAROLA FINARELLI 2007

41 Gratuità e partecipazione alla spesa della vaccinazione anti-hpv, per Regione e fasce di età ALBA CAROLA FINARELLI 2007 Fonte: Rilevamento sull introduzione della vaccinazione anti-hpv nelle Regioni italiane 26 ottobre

42 2. Vaccinare in Italia Chi? Come? Dove?

43 Strategia di vaccinazione in Italia Linee guida OMS per l introduzione del vaccino HPV nel 2006 Parere Consiglio Superiore Sanità, 11/01/07: gratuito per le bambine nel 12 anno di vita, invito a considerare il recupero a 18 o 25 anni Determinazione AIFA del 28/02/2007: fascia H-RR, gratuito per le bambine nel 12 anno di vita (a 11 anni compiuti) L impiego di Gardasil deve essere stabilito in accordo alle raccomandazioni ufficiali Documento portato all attenzione della Conferenza Stato-Regioni: dal 2008 coorte 12 anno di vita (nate 1997) In discussione la disponibilità della vaccinazione presso ambulatori vaccinali AUsl per ragazze e donne da 12 a 26 anni

44 Documento Ministero-ISS-Regioni Strategia per l offerta attiva del vaccino contro l infezione da HPV in Italia Definisce: - strategia e tempistica - programma di formazione per gli operatori - obiettivi e azioni sulla comunicazione per i cittadini - studi di farmacovigilanza sugli eventi avversi - studi di approfondimento conoscitivo

45 i punti chiave della strategia vaccinale - informazione/formazione operatori - informazione cittadini - esecuzione - registro delle vaccinate - sorveglianza effetti avversi - sorveglianza risultati Coordinamento

46 Il Veneto proporrà, a partire dal 1 Gennaio 2008, l offerta attiva e gratuita del vaccino anti-hpv alle ragazze nel corso del dodicesimo anno di vita (dal compimento degli 11 anni fino al compimento dei 12 anni) Obiettivi di copertura del programma di vaccinazione: Raggiungimento di una copertura >95%, con tre dosi di vaccino, entro i cinque anni dall inizio del programma di vaccinazione (cioè, per le ragazze nate nel 2001, che saranno invitate attivamente alla vaccinazione nel 2012, la copertura vaccinale sarà valutata al 31 dicembre 2013). Vaccinazione per le classi di età anni (a pagamento): Le ragazze di età anni presso le sedi vaccinali pediatriche distrettuali. Le donne di età anni presso gli ambulatori di Igiene e Sanità pubblica.

47 2. Vaccinare in Italia: sopra i 25 anni È consigliato vaccinare? È possibile vaccinare? Occorre fare un test HPV prima di vaccinarsi?

48 3. La comunicazione sul vaccino HPV: una comunicazione difficile in qualsiasi contesto HPV = sesso + cancro HPV = comunicare sul rischio

49 3. La comunicazione sul vaccino Comunque, vaccino o no, il modo migliore per evitare il tumore della cervice uterina rimane il pap test. Con o senza vaccino, tutte dovranno continuare ad andare regolarmente dal ginecologo: per prevenire il tumore causato da altri ceppi del virus, per prevenire altri disturbi e, quelle vaccinate, per permettere di capire se il vaccino funziona o meno.

50 Gli screening i grandi assenti? Donna Moderna dedica marzo alla prevenzione del tumore del collo dell utero, in collaborazione con l equipe del professor Donna Moderna, marzo 2007 Il Pap test si può fare dal proprio ginecologo, in un ambulatorio della Lega italiana per la lotta ai tumori e nei reparti ginecologici degli ospedali

51 Astuzie epidemiologiche

52

53 3. La comunicazione sul vaccino Il lancio mediatico c è già stato: inizi 2007 I media colgono l attimo, noi meno L enfasi è stata sul vaccino per tutte le donne Alcune cose erano certe (12enni gratuite), altre oscure (le due coorti 25-26enni e tra 13/26 anni), altre ancora + sfumate (le donne >26 anni) I primi mesi discrepanza fra pressione informativa e le risposte concrete istituzionali Necessità del tam-tam tra operatori Ora è passato l attimo: necessità di pianificare!

54 3. La comunicazione negli screening e la comunicazione sul vaccino Destinatari almeno in parte diversi Le 100 domande sull HPV, materiali informativi per operatori e per utenti Alcuni insegnamenti validi in entrambi i contesti, altri no

55 3. La comunicazione sul vaccino Sappiamo benissimo l'enorme promiscuità dei giovanissimi (la nascita del "trombamico" ) e la pillola in questo senso è micidiale. Io temo che, dopo la vaccinazione, l'effetto "tanto, prendo la pillola" diventerà anche:"tanto, sono vaccinata.

56 Studio PreGio (Prevenzione Giovani) Istituto Superiore di Sanità - CPO Torino

57 Obiettivi generali dei progetti di ricerca 1. Valutazione della fattibilità dell offerta vaccinale estesa in 500 donne in età pre-screening (18-24 anni) e 500 nei primi due anni dall inizio dello screening (25-26 anni). 2. Realizzazione di un indagine CAP (conoscenza, attitudine e pratica) sull accettabilità della vaccinazione in un campione di donne di età compresa tra 18 e 26 anni. 3. Descrizione della prevalenza di infezione da tipi oncogeni di HPV in donne di età anni.

58 Grazie a tutti! Riunione annuale screening citologico Padova, 21 novembre 2007

59 ALTRE DIAPO DEL MISTRO Da recuperare in caso vengano utili

60 Valutazione del programma di vaccinazione L avvio della vaccinazione dovrà essere accompagnata dalle seguenti azioni: Monitoraggio della copertura vaccinale, attraverso la registrazione di dati anagrafici e vaccinali (nome commerciale e lotto del vaccino, data e ora di somministrazione) individuali. Ad esempio, le ragazze nate nel 1997 saranno chiamate attivamente per la vaccinazione nel 2008, e la copertura vaccinale per la terza dose sarà stimata in base alle vaccinazioni effettuate entro il 31 dicembre Monitoraggio degli eventi avversi. In Italia, la sorveglianza degli eventi avversi a vaccino fa capo alla rete di farmacovigilanza coordinata dall AIFA. Monitoraggio degli esiti prevenibili. Gli esiti prevenibili sono rappresentati dalle infezioni da HPV ad alto rischio, dalle lesioni precancerose e dal tumore della cervice. sono essenziali i dati derivati dai programmi di screening (visto che le stesse sono asintomatiche e individuate solo attraverso lo screening) con un coordinamento delle informazioni desumibili dalle diverse fonti.

61 Azioni da intraprendere Ogni Regione dovrà assicurare la realizzazione delle attività di propria competenza per la messa in atto dell offerta attiva del vaccino, con: la formazione di tutti gli operatori coinvolti nella promozione, organizzazione ed effettuazione della vaccinazione anti-hpv (Ginecologi e Ostetriche, Pediatri di Libera Scelta, Medici di Medicina Generale, operatori di Sanità pubblica e dei Programmi di Screening), la realizzazione di adeguate campagne di comunicazione per i destinatari del programma di vaccinazione e la popolazione in generale, sulla vaccinazione anti-hpv, sulla salute riproduttiva e sessuale, sulla prevenzione delle malattie sessualmente trasmesse, sui programmi di screening per la diagnosi precoce dei tumori del collo dell utero l effettuazione dell intervento vaccinale anti-hpv in modo omogeneo su tutto il territorio regionale la partecipazione con il livello centrale a programmi di valutazione dell efficacia e sicurezza della vaccinazione e del suo impatto epidemiologico sulla popolazione e sui programmi di screening organizzati

62 Immunogenicità dei vaccini HPV Sieroconversione in >99% Titoli volte più alti di quelli indotti dall infezione naturale (probabilmente legato alla somministrazione intramuscolare) Picco 1 mese dopo la terza somministrazione, seguito da riduzione del titolo, e plateau mesi dopo Plateau mantenuto per almeno 5 anni

63 Efficacia dei vaccini VLP HPV Vaccini VLP hanno dimostrato un elevata efficacia nella protezione da infezione persistente, da lesioni cervicali associate (CIN2+) e da lesioni dei genitali esterni femminili per i tipi di HPV compresi nel vaccino La protezione è tipo-specifica/tiporistretta, consistente con una protezione anticorpo-mediata La durata della protezione non è nota, ma dopo 5.5 anni è ancora molto elevata La somministrazione di un richiamo a 60 mesi dalla prima dose ha indotto una potente e rapida risposta anticorpale, indicativa di una risposta anamnestica

64 EFFETTO DEL VACCINO HPV CERVARIX SU INFEZIONE HPV PRE-ESISTENTE Trial randomizzato di fase 3, community-based Costa Rica Gruppo Vaccino n. % Gruppo Placebo n. % Clearance per HPV16/18 -FU a 6 mesi 82/ / FU a 12 mesi 86/ / Clearance per altri HPV (HC2+) -FU a 6 mesi 649/ / FU a 12 mesi 624/ / Adattata da: JAMA 2007;298: