Stress: amico o nemico?

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1 Stress: amico o nemico? Ricerca sulla differenza tra eustress e distress e sull effetto della nostra mentalità sulle risposte del nostro corpo. Lavoro di maturità di Giulia Moro Docente responsabile: Prof. Luca Paltrinieri Lavoro di maturità 2014 Liceo Lugano 1 Via Carlo Cattaneo Lugano

2 1. Indice 1. Indice Abstract Introduzione Lo stress negativo: distress Definizione di stress e di stressore Le risposte allo stress Funzionamento dell asse HPA Il CRH: molecola fondamentale per il corretto funzionamento dell asse HPA L ACTH La regolazione dell asse HPA: alcuni strutture, circuiti e molecole implicate Alcune strutture implicate nella regolazione dello stress Il sistema limbico Molecole periferiche che regolano l asse HPA I glucocorticoidi La regolazione dell asse HPA da parte di neuropeptidi e neurotrasmettitori Gli effetti fisiologici legati allo stress La pressione sanguigna I prodotti ormonali Il sistema immunitario Il cortisolo: effetti sul corpo e alcune informazioni generali sulla molecola Lo stress positivo: eustress Introduzione: definizione di eustress Benefici di eustress sul nostro organismo Percezione dello stress e livelli salivari di cortisolo Il Trier Social Stress Test Eustress e distress a confronto: quanto la nostra percezione dello stress può influenzare le risposte del nostro corpo? Scopo Ipotesi iniziale Scelta degli individui Scelta di individui per l esperimento alla Franklin University (gruppo 2) Scelta di individui stressati cronicamente (gruppo 3) Scelta di individui gruppo di controllo Condizioni preliminari per gli individui da seguire prima dell esperimento Pagina 1

3 5.5. Procedimento Metodo per la misurazione dei livelli di cortisolo salivari Procedimento per gli studenti di Franklin University A. Percezione individuale dello stato di stress e del suo effetto B. Video eustress distress Procedimento per gli individui stressati e per il gruppo di controllo Metodologia dell analisi statistica dei risultati Risultati attesi Risultati attesi per il gruppo di Franklin University Risultati attesi per il gruppo di individui stressati cronicamente Possibili imprecisioni per i tre gruppi Possibili imprecisioni per il gruppo degli allievi di Franklin University Possibili imprecisioni per il gruppo di controllo Possibili imprecisioni per il gruppo di individui stressati negativamente Risultati Risultati questionari Franklin University Questionario cura dentale Questionario stress Risultati questionari del gruppo di stress cronico e no stress Risultati livelli di cortisolo Risultati Franklin University Risultati dei gruppi di individui stressati cronicamente e no stress Discussione dei risultati Discussione dati Franklin University Discussione risultati gruppo individui stressati cronicamente Discussione risultati gruppo individui no stress Conclusioni Ringraziamenti Bibliografia Pagina 2

4 1. Abstract In questo lavoro di maturità è stato trattato il tema dello stress, più in particolare dell eustress, con una parte consistente dedicata all influenza della nostra concezione riguardo allo stress sulla nostra salute. Il lavoro di maturità è suddiviso in tre capitoli principali: nel primo viene affrontato il tema dello stress negativo, del funzionamento delle risposte allo stress e degli effetti negativi che lo stress può avere sulla nostra salute; il secondo capitolo è dedicato all eustress, alla sua definizione, ai suoi possibili benefici sulla nostra salute e ad un introduzione sul tema dell influenza della nostra percezione sullo stress sulla nostra salute, affrontato poi approfonditamente nel terzo capitolo principale del lavoro di maturità, dedicato ai vari esperimenti svolti su questo tema. Come primo esperimento, sono stati misurati i livelli di cortisolo (ormone principale delle risposte allo stress) di individui che sostengono di essere stressati cronicamente e confrontati con il loro stress percepito (misurato tramite un apposito formulario con domande specifiche sulla quantità di stress vissuta al momento dell esperimento). Non è stato trovato, però, nessun legame tra queste due categorie di dati. Sono anche stati misurati i livelli di cortisolo di un gruppo di controllo, composto da due individui che dovrebbero sperimentare la minore quantità di stress possibile nella propria vita. Anche questo gruppo ha avuto dei risultati infelici: i livelli di cortisolo dei due individui non erano totalmente conformi all ipotesi iniziale secondo cui i livelli di cortisolo del gruppo di controllo dovrebbero essere più bassi rispetto agli altri due gruppi, in quanto non sono influenzati da fattori di stress. L esperimento più consistente svolto è quello sulla possibile influenza della mentalità riguardo allo stress sulle risposte del nostro corpo. Sono stati effettuati due prelievi di cortisolo salivare su un gruppo di studenti della Franklin University, prima e dopo un presunto test a sorpresa per verificare la variazione dei livelli di cortisolo durante una situazione di stress. Gli studenti sono stati divisi in due gruppi: un gruppo che dovrebbe avere una mentalità positiva riguardo allo stress e un gruppo che dovrebbe avere una mentalità negativa per verificare se le risposte allo stress dei due gruppi sono diverse. La bibliografia presente su questo tema indica, infatti, che una mentalità positiva sullo stress può portare ad un rilascio più sano di cortisolo [26]. L esperimento svolto durante l esame di maturità sembra confermare le conclusioni degli studiosi: è stato riscontrato che il gruppo di studenti con una mentalità positiva riguardo allo stress ha avuto una minore variazione nei livelli di cortisolo rispetto al gruppo di individui con una mentalità negativa di stress e che hanno dunque avuto una risposta allo stress più sana. Ciò che ci dice l esperimento e la bibliografia su questo tema è rivoluzionario: con un semplice accorgimento, possiamo trasformare lo stress, come un amico in grado di aiutarci nelle situazioni più difficili. Pagina 3

5 2. Introduzione Tutti hanno già vissuto una situazione stressante nella loro vita, hanno sentito gli effetti delle potenti risposte che il nostro corpo mette in atto per ristabilire l omeostasi [1] perduta a causa di un avvenimento che altera la quiete della nostra vita. La risposta allo stress, infatti, è l insieme degli adattamenti fisiologici destinati a ristabilire l equilibrio emotivo e psicologico, perduto a causa di un fattore di stress, ovvero un qualunque evento capace di disturbare l omeostasi del nostro organismo [1]. Questi mutamenti attuati dal nostro organismo (a cui partecipano principalmente il sistema ormonale e il sistema nervoso) da anni sono stati visti come negativi per la salute, come qualcosa che ci nuoce. Se, però, ci fossero dei casi in cui questa non fosse la realtà? Se lo stress a breve termine potesse avere degli effetti positivi sul corpo? È ciò che mostrano alcune ricerche rivoluzionarie svolte recentemente sugli effetti che una situazione stressante ha sul nostro corpo e sulla nostra salute. La maggior parte delle persone vedono lo stress ancora in modo negativo, ma queste nuove scoperte cambiano la concezione precedente dello stress. Il termine che è stato coniato per descrivere questo nuovo tipo di stress è eustress, ovvero stress positivo, contrapposto al distress, ovvero lo stress negativo [1]. Ho scoperto il significato della parola eustress guardano un podcast sullo stress positivo, e mi sono subito interessata. Mi sono sorti numerosi interrogativi, a cui ho cercato di dare risposta. Partendo dal filmato, infatti, ho trovato tanti articoli scientifici inerenti allo stress positivo e ho cominciato ad approfondire il tema. Prima, però, è stato necessario capire come funzionano i circuiti dello stress del nostro corpo e i processi che portano al ristabilimento dell omeostasi. Nel corso del lavoro di maturità, è stato attuato un esperimento con lo scopo di ricercare l influenza della mentalità sulla salute. Ci sono testimonianze, infatti, che indicano come una mentalità positiva sullo stress possa portare ad una risposta allo stress più sana [26]. La ricerca della ripetizione dei risultati ottenuti da questo studio è stato posto come uno degli obiettivi per il lavoro di maturità. [1] L omeostasi è l attitudine propria degli organismi viventi a mantenere costante il valore di alcuni parametri interni, che tende di continuo a essere modificato da vari fattori interni e esterni.vi sono numerosi centri di controllo per il mantenimento dell omeostasi, tra cui il sistema nervoso centrale e il sistema endocrino [32] Pagina 4

6 In questo lavoro, si è cercata risposta alle seguenti domande: - Cos è l eustress? - Qual è la differenza tra eustress e distress? - Quali esperimenti sono stati svolti per arrivare alla concezione di stress positivo? - Quali effetti positivi può avere sul nostro corpo una situazione stressante? - Esiste un legame tra la nostra concezione di stress e le risposte del nostro corpo? Pagina 5

7 3. Lo stress negativo: distress Prima di affrontare il tema principale del lavoro di maturità, è importante rispondere ad alcune domande preliminari: cos è lo stress? Come fa il nostro corpo a contrastarlo? Che effetti puó avere sulla nostra salute? 3.1. Definizione di stress e di stressore Il termine stress è una parola di uso quotidiano ed esistono dunque molte definizioni complementari tra di loro, che hanno però la stessa validità, per definirla. Ad esempio, questo termine può indicare l incontro o la semplice anticipazione di difficoltà o avversità [36]. Una seconda definizione plausibile indica che lo stress consiste in una qualsiasi situazione che tende a disturbare l equilibrio tra un organismo vivente e il suo ambiente [15]. Infine un fattore di stress può essere definito come qualunque evento capace di disturbare l omeostasi del nostro corpo. Nei mammiferi, tipicamente, questa serie di cambiamenti fisiologici corrisponde a ciò che definiamo come stress [1]. Esistono varie tipologie di stress, tra cui lo stress acuto (reazione a una minaccia immediata; la minaccia può essere percepita anche subconsciamente [17]), lo stress cronico (che consiste in una situazione prolungata di stress [17]) e lo stress psicologico (che intercorre quando eventi o stimoli ambientali sono superiori alle facoltà di sopravvivenza percepite dall individuo [18]). Simile alla definizione di stress è quella di stressore. Uno stressore può essere definito, infatti, come uno stimolo che attiva l asse [2] ipotalamo-ipofisi-surrenale (abbreviato con la sigla HPA; il suo funzionamento verrà trattato nel capitolo 3.3.) e/o il sistema nervoso simpatico per aiutare l organismo ad adattarsi fisiologicamente per rispondere a una minaccia [18]. Pagina 6

8 3.2. Le risposte allo stress Per contrastare gli effetti che lo stress provoca sul nostro organismo, il nostro corpo mette in atto una serie di cambiamenti con lo scopo di ristabilire la situazione di omeostasi iniziale, chiamati risposte allo stress. La risposta allo stress, infatti, può essere definita come l insieme degli adattamenti destinati a ristabilire l equilibrio perduto [1]. Alcune caratteristiche principali delle risposte allo stress sono [4]: - comprendono il comportamento d evitamento, ovvero un meccanismo di difesa per cui un individuo si rifiuta di fronteggiare situazioni, oggetti o persone che generano angoscia in quanto stimolano impulsi inconsci [9] - c è un aumento della vigilanza e dell attivazione mentale - avviene l attivazione della divisione simpatica del sistema nervoso autonomo - avviene il rilascio di cortisolo da parte delle ghiandole surrenali La risposta allo stress, inoltre, può essere scatenata non solo da un evento concreto, ma anche dalla sua semplice anticipazione [1]. Ad esempio, il giorno prima di un esame importante ci si può sentire stressati, sapendo cosa ci aspetta l indomani, anche se manca ancora molto tempo prima della situazione stessa. Le risposte allo stress includono l attivazione del sistema nervoso autonomo (che porta ad un aumento nell attività cardiovascolare e respiratoria), dei cambiamenti comportamentali (che portano all arousal [1],alla difesa e a reazioni di fuga) e risposte endocrine, la più importante delle quali è l attivazione dell asse ipotalamo-ipofisi-surrenale (che media la risposta allo stress). Queste risposte sono coordinate da passaggi neurali nel cervello che portano al rilascio di neurotrasmettitori e neuropeptidi nell ipotalamo e nelle aree limbiche (capitolo ) [6]. In particolare avviene l attivazione del sistema nervoso autonomo, suddiviso in sistema simpatico e parasimpatico. Il primo gioca un ruolo principalmente nella preparazione dell individuo a intense attività che includono un ampio consumo di energia, mentre il secondo ha il compito opposto, ovvero quello di preparare il nostro corpo a svolgere attività atte a conservare zuccheri. É dunque il sistema simpatico quello maggiormente coinvolto nelle risposte allo stress [5]. Principalmente, infatti, esso ha il ruolo di mobilizzare il corpo nelle risposte immediate allo stress, ma è comunque sempre attivo a un livello basilare per mantenere l omeostasi [7]. [1] Stato generale di attivazione e reattività del sistema nervoso, in risposta a stimoli interni (soggettivi) o esterni (ambientali e sociali) [33]. [2] Un numero di ghiande in contatto tra loro tramite segnali mandati in una precisa sequenza [7]. Pagina 7

9 Uno dei termini più usati in riferimento alle risposte allo stress è fight-or-flight response (tradotto dall inglese con risposta combatti e fuggi), ovvero la prima reazione messa in atto dal corpo di un individuo davanti a una situazione di stress acuto. La risposta fight-or-flight porta alle caratteristiche solitamente associate allo stress, tra cui accelerazione del battito cardiaco, liberazione di riserve energetiche per i muscoli e aumento della velocità del respiro. Se la causa di stress non viene eliminata, possono nascere problemi di salute (capitolo 3.4.) [7] Funzionamento dell asse HPA L asse principale lungo cui agiscono le risposte allo stress è chiamato asse ipotalamo-ipofisisurrenale, abbreviato con HPA (dall inglese hypothalamic pituitary adrenal axis). Esso regola la secrezione di cortisolo da parte della ghiandola surrenale per contrastare lo stress. Il primo elemento dell asse HPA è l ipotalamo, una struttura dell encefalo che si trova in stretto contatto sia con il sistema endocrino, sia con il sistema nervoso. Esso è composto da un insieme di vari nuclei distinti ed è considerato come il centro di controllo principale del sistema endocrino [5]. L ipotalamo, però, gioca un ruolo fondamentale anche nella regolazione dell omeostasi. Riceve infatti stimoli nervosi da numerose parti del corpo: se sussiste una deviazione dai parametri basali, l ipotalamo regola i processi messi in atto dal corpo per riportarli alla normalità, usufruendo di una seconda struttura: l ipofisi (Figura 1) [42]. [35] Figura 1: immagine dell ipotalamo con i vari nuclei che lo compongono e dell ipofisi, composto dalla pituitaria anteriore e dalla pituitaria posteriore. L ipofisi (chiamata anche ghiandola pituitaria) fa parte del sistema endocrino ed è composta da un lobo anteriore (chiamato adenoipofisi) e da un lobo posteriore (chiamato neuroipofisi). Pagina 8

10 L adenoipofisi, a sua volta, è composta da cellule endocrine che sintetizzano e secernono direttamente nel circolo sanguigno numerosi ormoni, mentre la neuroipofisi è composta da neuroni [5]. La comunicazione tra ipotalamo e ipofisi avviene tramite una struttura chiamata infundibulum (Figura 2), ovvero un prolungamento che conduce gli assoni dei neuroni presenti nell ipotalamo all ipofisi [7]. [43] Figura 2: immagine dell infundibulm, zona attraverso cui avviene la comunicazione tra ipotalamo e ipofisi. La comunicazione tra l ipotalamo e l ipofisi avviene diversamente tra la neuroipofisi e l adenoipofisi. Nel primo caso, essa avviene tramite delle cellule neurosecretrici che si estendono attraverso l infundibulum. Quando stimolati, i neuroni neurosecretori rilasciano gli ormoni immagazzinati al loro interno in una rete di capillari all interno della neuroipofisi [42]. Nel caso dell adenoipofisi, invece, la comunicazione avviene grazie a degli ormoni inibitori e stimolatori che sono prodotti da neuroni neurosecretori dell ipotalamo e che vengono portati a destinazione tramite dei vasi sanguigni dell infundibulum. Le molecole provenienti dall ipotalamo stimolano l adenoipofisi a produrre nuovi ormoni, tra cui l ormone tireotropo, l ormone follicolo stimolante e l ormone adrenocorticotropo (abbreviato con ACTH), uno degli ormoni principali che regolano il funzionamento dell asse HPA [5]. L ACTH viene rilasciato sotto stimolo delle molecole di CRH, prodotte a loro volta dall ipotalamo e immesse nei vasi sanguigni dell infundibulum per raggiungere l adenoipofisi [42]. L ACTH rilasciato dall adenoipofisi entra nella circolazione sanguigna, raggiungendo una nuova struttura del sistema endocrino: le ghiandole surrenali (o surrene). Come dice il nome, esse si trovano sopra i reni. Ognuna delle due ghiandole surrenali è composta da due zone con funzioni diverse, chiamate midollare surrenale e corticale surrenale [42]. Pagina 9

11 [44] Figura 3: le due ghiandole surrenali; ogni ghiandola, a sua volta, è composta dalla zona corticale e dalla zona midollare. Entrambe le zone che compongono le ghiandole surrenali (Figura 3) rivestono un ruolo importante nelle risposte allo stress. La midollare surrenale produce due ormoni necessari per la fight-or-flight response: l adrenalina e la noradrenalina, implicate nelle risposte allo stress acuto. La midollare surrenale viene stimolata da impulsi nervosi derivanti dall ipotalamo che passano attraverso il midollo spinale. In questo modo, la reazione sarà molto veloce, permettendo all individuo di fuggire davanti ad una situazione pericolosa. La corticale surrenale, invece, attornia la midollare surrenale e secreta ormoni responsabili per la risposta lenta allo stress, che sarà però anche più duratura. Essa, a differenza delle midollare surrenale, viene stimolata dalle molecole di ACTH rilasciati dall adenoipofisi. In risposta a questi ormoni, la corticale surrenale rilascia due tipi di molecole:i mineralcorticoidi (che agiscono principalmente sull equilibrio idrico e salino dell individuo) e i glucocorticoidi (che agiscono soprattutto aumentando la disponibilità di glucosio le cellule, promuovendo la sua sintesi), molecole fondamentali per la mediazione delle risposte allo stress [5]. Uno dei glucocorticoidi più importanti per la risposta fisiologica allo stress è il cortisolo, che verrà analizzato nel capitolo Pagina 10

12 [34] Figura 4: immagine riassuntiva del funzionamento dell asse HPA: il CRH mette in comunicazione l ipotalamo con l ipofisi anteriore, l ACTH mette in comunicazione quest ultima struttura con la corticale surrenale, che a sua volta media il rilascio di cortisolo. Pagina 11

13 Schema sul funzionamento dell asse HPA [25] STRESS IPOTALAMO CRH IPOFISI ACTH SURRENE MIDOLLARE SURRENALE CORTICALE SURRENALE ADRENALINA NORADRENALINA RISPOSTA IMMEDIATA ALLO STRESS CORTICOSTEROIDI RISPOSTA LENTA/ DURATURA ALLO STRESS Pagina 12

14 Schema di approfondimento della risposta lenta allo stress: [31] STRESS INFORMAZIONI SENSORIALI CORTECCIA AMIGDALA IPPOCAMPO FEEDBACK NEGATIVO (QUANTITÀ DI CORTISOLO IPOTALAMO ADENOIPOFISI CRH ACTH CORTECCIA SURRENALE CORTISOLO RISPOSTA LENTA/ DURATURA ALLO STRESS Pagina 13

15 Dopo aver analizzato il funzionamento dell asse HPA e delle risposte allo stress, è opportuno vedere più nel dettaglio le molecole implicate nel suo funzionamento. Innanzitutto, cominciamo ad approfondire la molecola di CRH, elemento fondamentale per il corretto funzionamento dell asse HPA. Il CRH media la comunicazione tra ipotalamo e ipofisi Il CRH: molecola fondamentale per il corretto funzionamento dell asse HPA Il CRH (abbreviazione per corticotropin releasing hormone) è un ormone essenziale per l adattamento allo stress in quanto media il funzionamento dell asse HPA (stimolando la secrezione e la sintesi dell ormone ACTH da parte dell ipofisi anteriore), permettendo dunque il corretto funzionamento delle risposte allo stress [6]. Il CRH è una molecola che si trova in vari luoghi del nostro corpo. La fonte principale delle sue molecole è il nucleo paraventricolare dell ipotalamo (abbreviato con PVN) (Figura 5) [6]. [35] Figura 5: mmagine dell ipotalamo e delle zone in cui è suddiviso, assieme all ipofisi anteriore e posteriore. In rosso è evidenziato la zona PVN dell ipotalamo. Pagina 14

16 Il PVN è suddiviso in (Figura 6) [6]: - Neuroni parvocellulari [1] del CRH anteriori e medio-dorsali: hanno proiezioni verso l ipofisi. Rilasciano inoltre VP (vasopressina) nella circolazione dell ipofisi in risposta allo stress. Questi neuroni sono classificati come parvocellulari in quanto hanno piccola dimensione. - Neuroni dorsolaterali: anche essi hanno proiezioni verso l ipofisi. Rilasciano peptidi alla circolazione periferica. Rispondono inoltre a fattori di stress osmotici e nonosmotici (uno stress osmotico si verifica quando la concentrazione delle molecole interne e quella delle molecole esterne alla cellula sono diverse; in questo caso l ambiente intracellulare viene alterato in quanto l acqua scorre sia all interno che all esterno della cellula; ad esempio, quando la cellula si trova in un ambiente ipertonico, l acqua defluirà dalla cellula verso l ambiente esterno, provocando quindi una perdita di acqua e il suo successivo restringimento, ciò che può portare a un conseguente danno al DNA che porta alla morte cellulare [7]). In particolare, in questa suddivisione si trovano i neuroni ossitocinergici, che sono importanti per modulare la risposta allo stress in quanto regolano il rilascio di ossitocina - Neuroni autonomi, distribuiti in zone dorsali, ventrali e laterali: hanno proiezioni verso la colonna vertebrale e il tronco encefalico. Sono responsabili della regolazione del sistema simpatico-adrenale. [1] Il termine parvocellulare deriva dal latino Parvus, ovvero piccolo. Infatti questi neuroni sono di dimensioni minori rispetto ai neuroni magnocellulari, che sono di dimensioni superiori. [7] Pagina 15

17 [60] Figura 6: suddivisione del PVN nelle varie tipologie di neuroni. Le molecole di CRH e, di conseguenza, anche quelle di m-rna CRH, sono però presenti anche in altre regioni cerebrali (molte di cui fanno parte del sistema limbico) e in altre strutture relazionate con le risposte allo stress, come ad esempio nell amigdala, nel locus coeruleus, nel cortex cerebrale, nel cerebellum e nei neuroni della colonna vertebrale (Figura 7). In queste strutture il CRH ha il ruolo di neurotrasmettitore e media le risposte comportamentali allo stress [6]. Pagina 16

18 [37] Figura 7: strutture del cervello dove si trova una grande quantità di molecole di CRH, assieme al cortex cerebrale e ai neuroni della colonna vertebrale. I neuroni CRH vengono attivati grazie a segnali provenienti dal tronco encefalico e dal sistema limbico. Lo stress causa una rapida attivazione di processi neurali legati al PVN (abbreviazione del nucleo paraventricolare). Questo porta a un rapido rilascio di CRH nella circolazione ipofisaria. Il rilascio è seguito da una nuova sintesi del polipeptide per riempire i depositi ormai vuoti. La rapida attività trascrizionale è importante per creare nuovo m-rna del CRH per sostituire quello usato nella fabbricazione di nuovo CRH [6]. Nonostante il ruolo fondamentale giocato dal CRH in situazioni di stress, anche la limitazione della quantità di questo ormone è essenziale per mantenere la salute. Infatti una produzione eccessiva di CRH può portare a malattie non solo perché stimola eccessivamente l asse HPA, ma anche perché ha effetti diretti sul cervello, portando ad ansia e depressione. La trascrizione del CRH viene limitata da cambiamenti in circuiti neuronali stimolatori ed inibitori, da glucocorticoidi e da meccanismi di feedback (di tipo negativo) intracellulari. Gli antagonisti del CRH agiscono su specifici recettori, provocano il blocco del sito del recettore del CRH e fermando quindi il conseguente rilascio di ACTH e cortisolo [7]. Con un inibizione della quantità di CRH, avviene anche uno smorzamento delle risposte allo stress mediate dalle molecole di ACTH [6]. Pagina 17

19 Fino ad ora abbiamo visto cosa succede in una situazione di stress. È stato scoperto, però, che i livelli di CRH variano giornalmente, senza avere l influenza di fattori esterni. In condizioni di normalità, l attività dei neuroni CRH è bassa e segue dei ritmi circadiani (ovvero un ritmo caratterizzato da un periodo di circa 24 ore). L attività dell asse HPA, quindi, varia di giorno e di notte. L attività trascrizionale di CRH, inoltre, è in relazione con le variazioni giornaliere della quantità di ACTH e di corticosterone nel circolo sanguigno. Infatti l aumento, a causa del ritmo circadiano, dell attività dell asse HPA dipende probabilmente dal rilascio di CRH. I ritmi circadiani che influenzano i neuroni di CRH sono mantenuti in assenza di glucocorticoidi, ma un aumento sostanziale di quest ultimi porta ad un abolizione dei ritmi diurni [6]. I ritmi circadiani del cortisolo sono illustrati nell immagine del capitolo L ACTH Un altra molecola indispensabile per il corretto funzionamento dell asse HPA è l ACTH. Il CRH viene rilasciato nei vasi sanguigni dell infundibulum, percorrendo il breve tragitto verso l adenoipofisi dove stimola il rilascio di ACTH. L ACTH, successivamente, entra nella circolazione generale e viaggia verso la corticale surrenale dove stimola il rilascio di cortisolo. Altre azioni dell ACTH sono la mobilitazione dell energia immagazzinata e l inibizione del sistema immunitario [4] La regolazione dell asse HPA: alcuni strutture, circuiti e molecole implicate Alcune strutture implicate nella regolazione dello stress Molte strutture del nostro corpo sono implicate nella risposta allo stress, regolando l asse HPA. Alcune di esse sono (Figura 8) [6]: - Ippocampo: le sostanze rilasciate da questa struttura hanno un ruolo inibitore dell asse HPA e delle risposte autonome a stress psicologici. Input dall ippocampo raggiungono indirettamente il PVN tramite il subicolo ventrale se esso agisce sull asse HPA e tramite la corteccia prefrontale se esso influenza le attività autonome. Riduce la durata delle risposte dell asse HPA e non la loro potenza. - Amigdala: contiene un alta quantità di neuroni CRH. È fondamentale per le risposte comportamentali dovute a fattori di stress e per l integrazione di risposte autonome in caso di stress psicologico. Le zone basolaterali e mediali dell amigdala stimolano l asse HPA. Pagina 18

20 - Stria terminalis: il nucleo basale della stria terminalis è un centro integrativo per input limbici diretti al PVN; infatti molti degli input provenienti dalla corteccia frontale, dall amigdala e dall area preottica e diretti al PVN passano per i neuroni di questo nucleo. Zone diverse della stria terminalis hanno a dipendenza effetti inibitori ed effetti eccitatori. I neuroni eccitatori sono GABAergici, mentre i segnali inibitori intercorrono tramite un inibizione degli interneuroni GABAergici periventricolari. - Proiezioni da altre zone dell ipotalamo e di altre strutture verso il PVN: anche proiezioni dalle zona ventromediale, dorsolmediale e posteriore dell ipotalamo, da zone del talamo, dell amigdala e della zona incerta influenzano l attività dell asse HPA. - Nucleo rafe: in esso sono presenti i neuroni serotoninergici, che usano la serotonina come neurotrasmettitore. Hanno un effetto stimolatore. Gli effetti della serotonina possono essere indiretti, tramite l inibizione dei neuroni GABAergici, oppure diretti, tramite recettori 2C nei neuroni CRH. - Nucleo paraventricolare del talamo: funge da centro da cui passano input stimolatori e inibitori dell asse HPA. [6] Pagina 19

21 [37] Figura 8: strutture implicate nelle risposte allo stress nella zona cerebrale Il sistema limbico Numerose strutture che, come visto nel paragrafo precedente, modulano la risposta allo stress fanno parte del sistema limbico, ad esempio l amigdala, l ipotalamo e l ippocampo (Figura 9). Il sistema limbico è un insieme di strutture cerebrali con numerose funzioni fondamentali, tra cui la regolazione delle emozioni, del comportamento, della memoria a lungo termine e dell olfatto [7]. È importante dedicare un paragrafo al sistema limbico in quanto molte sue strutture giocano un ruolo fondamentale nelle risposte allo stress. L amigdala, l ipotalamo e l ippocampo, infatti, sono tutte strutture che fanno parte del sistema limbico. L ippocampo ha un ruolo inibitorio per l asse HPA. Quando viene stimolato, infatti, avviene una diminuzione nella secrezione di glucucorticoidi e se danneggiato si riscontra un aumento nei livelli di ACTH rilasciato nel corpo, prova che indica che questa struttura gioca un ruolo nell inibizione dell asse HPA. L amigdala, a differenza dell ippocampo, attiva l asse HPA [39]. Pagina 20

22 [40] Figura 9: il sistema limbico Molecole periferiche che regolano l asse HPA Le risposte allo stress sono inoltre regolate da segnali ormonali periferici che includono peptidi, steroidi e glucocorticoidi. Alcuni fattori periferici non riescono a passare le barriere del sangue del cervello, ma agiscono tramite dei circuiti neurali che partono da organi esterni al cervello. Alcuni esempi di molecole periferiche che regolano l azione dell asse HPA sono [6]: - Angiotestina II: polipeptide che viene prodotto in situazioni di stress. Un elevata quantità di angiotestina II nel sangue stimola l azione dell HPA tramite circuiti neurali diretti al PVN. Può stimolare il rilascio di CRH tramite recettori collocati sui neuroni CRH. Regola inoltre l omeostasi cardiovascolare durante alterazioni del volume sanguigno e dell acqua. - Prolattina periferica: ha un effetto inibitorio sull azione dell HPA. - Citochine: sono potenti stimolatrici dell HPA. Agiscono direttamente sull ipofisi e stimolano il rilascio di CRH e la sua trascrizione. - [6] Pagina 21

23 I glucocorticoidi Fondamentali per la regolazione dell attività dell HPA sono inoltre i glucocorticoidi. La rimozione di glucocorticoidi endogeni rende le risposte mediate dall ACTH più violente, mentre la somministrazione cronica di glucocorticoidi ha l effetto opposto. Questi cambiamenti nell asse HPA sono paralleli a cambiamenti nei livelli di m-rna CRH, indicazione che il neurone CRH è uno dei bersagli del meccanismo di feedback dei glucocorticoidi. Questi ultimi modulano la reattività di neuroni parvocellulari in risposta allo stress e l attivazione della trascrizione delle molecole di m-rna CRH. La somministrazione di glucocorticoidi riduce la secrezione di ACTH e i livelli di m-rna CRH nell ipotalamo, affievolendo quindi le risposte allo stress. I glucocorticoidi inibiscono l azione dei neuroni CRH in siti molteplici, agendo in particolare sull attività di circuiti neuronali stimolatori per il PVN. I recettori per i glucocorticoidi, giocano inoltre un ruolo nell inibizione di stress psicologici ma non di quelli sistemici (ovvero che intaccano tutto l organismo). Essi si trovano nella corteccia prefrontale, nell amigdala e nell ippocampo, ma anche nel PVN e sui neuroni CRH. Una sottoespressione dei recettori per i glucocorticoidi nell ippocampo porta ad un feedback negativo insufficiente. Ci sono numerosi studi, infatti, che provano come lo stress, specialmente se sperimentato in gioventù, abbia delle conseguenze a lungo termine sull attività e sul comportamento dell asse HPA e dunque sulle risposte a stressori nel corso della nostra vita. Queste variazioni sono dovute non solo dalla sotto espressione dei recettori per i glucocorticoidi nell ippocampo, ma anche da una variazione del neurone per il CRH stesso [6]. I glucocorticoidi inibiscono la trascrizione di CRH nei neuroni CRH del PVN, ma non si conoscono i precisi meccanismi degli effetti inibitori. Essi riescono a regolare l espressione di geni CRH tramite interazione proteina-proteina o legandosi direttamente con elementi di risposta. La presenza di glucocorticoidi, però, non è indispensabile per limitare la trascrizione: la trascrizione può essere soppressa anche senza la loro influenza, ad esempio da una serie di molecole [6] La regolazione dell asse HPA da parte di neuropeptidi e neurotrasmettitori Anche alcuni neuropeptidi sono implicati nella regolazione dell espressione dei neuroni CRH. Alcuni esempi sono [6]: - CRH: ha un effetto autoinibitorio (quindi di feedback negativo). La dimostrazione di questo è che sotto stress i recettori per il CRH aumentano notevolmente di numero. Pagina 22

24 Inoltre lo stress induce il legame tra i recettori CRHR1 m-rna e CRH, annullando dunque l effetto molecola, che si autoinibisce. - Vasopressina e ossitocina: inibiscono la secrezione e l espressione di CRH. - PACAP (sigla per pituary adenylate cyclase-activating peptide): stimola il neurone CRH durante lo stress. - Oressina: stimola arousal e attività dell asse HPA, stimolando il rilascio di CRH. - Grelina: stimola la secrezione di ACTH. Inoltre stimola direttamente il neurone CRH. - Nesfatina-1: la sua espressione aumenta durante lo stress. Potenzia l attivazione dell asse HPA. [6] Input afferenti al PVN portano al rilascio di un gran numero di neurotrasmettitori e neuropeptidi (ad esempio GABA, serotonina, angiotestina II, PACAP e CRH stesso). Questi fattori interagiscono con i recettori sul neurone CRH, portando a trasduzione del segnale. Alcuni esempi di neurotrasmettitori che agiscono nei circuiti dello stress sono: - Norepinefrina: è uno dei due principali neurotrasmettitori. Stimola i neuroni CRH tramite i recettori adrenergici alfa 1. - Acido glutamminico: è uno dei due principali neurotrasmettitori. L acido glutamminico è il neurotrasmettitore eccitatore più presente nel sistema nervoso centrale e media il rilascio veloce di CRH nella circolazione dell ipofisi. - Serotonina: stimola il neurone CRH direttamente tramite recettori del tipo 2C, presenti sui neuroni CRH. - AMP ciclico: segnalazioni tramite questa molecola sono fondamentali per l attivazione della trascrizione. Inoltre l AMP ciclico nel PVN provoca un innalzamento dei livelli di ACTH; questo indica che l AMP ciclico induce il rilascio di CRH. La produzione di AMP ciclico viene stimolata dal CRH e dal PACAP, che agiscono su recettori che si trovano sul neurone CRH. [6] Pagina 23

25 3.4. Gli effetti fisiologici legati allo stress Le risposte allo stress sono fondamentali per portare all omeostasi, e sono dunque una risorsa molto preziosa. Queste risposte, però, possono portare al sorgere di problemi di salute, causati in primo luogo dalla situazione stressante stessa. La maggior parte delle persone sanno che lo stress, infatti, se presente a lungo termine, può portare a gravi problemi di salute. Esso è stato infatti collegato alle sei cause principali di morte, ovvero malattie cardiache, incidenti, cancro, malattie al fegato, malattie polmonari e suicidio [26]. Oltre a problemi fisiologici, lo stress può portare anche a malattie mentali come ansia e depressione. Dopo aver trattato il funzionamento e la regolazione dei processi che il nostro organismo mette in atto per contrastare lo stress, in questo capitolo tratterò di alcune conseguenze che lo stress può avere sul nostro corpo, in particolare sulla pressione sanguigna, sul sistema immunitario e sui prodotti ormonali La pressione sanguigna Situazioni di stress possono causare un innalzamento temporaneo della pressione sanguigna. Durante una risposta allo stress, infatti, un insieme di ormoni porta ad un aumento del battito cardiaco ed a un restringimento dei vasi sanguigni. Non c è nessuna prova, però, che lo stress stesso sia la causa di un innalzamento duraturo della pressione sanguigna; è invece possibile che siano altre abitudini connesse con esso (consumo di bevande alcoliche, mancanza di sonno, nutrizione malsana) a causare un innalzamento dei livelli normali. Nonostante questo, la somma di numerosi innalzamenti temporanei della pressione sanguigna a causa di uno stress a breve termine può portare allo sviluppo di problemi duraturi di pressione troppo elevata [10]. Uno stress cronico porta invece a cambiamenti nei parametri basali di pressione sanguigna, dovuti a differenze nella natura dello stressore, nella sua durata e nei meccanismi messi in atto per mantenere la pressione sanguigna all interno dei parametri corretti [13]. Anche il cortisolo è essenziale per il mantenimento di parametri di pressione sanguigna normali e in eccesso produce ipertensione. Non è però ancora chiaro come il cortisolo possa portare all ipertensione [16]. Anche uno stress puramente psicologico può portare a problemi di salute, come, ad esempio, un aumento del rischio di ipertensione [11]. Pagina 24

26 I prodotti ormonali In situazioni di stress, è possibile osservare una variazione della presenza e della concentrazione di differenti ormoni. Le risposte allo stress sono spesso associate, infatti, ad una maggiore secrezione di numerosi di essi. Alcuni esempi di ormoni la cui concentrazione aumenta in risposta allo stress sono i glucocorticoidi, l ormone della crescita e la prolattina. Essi hanno l effetto di incrementare la mobilitazione di energia e adattare l individuo alle sue nuove circostanze. Un esempio di categoria di ormoni il cui rilascio è stimolato durante le risposte allo stress sono le catecolammine. Questa categoria comprende, ad esempio, l adrenalina, la noradrenalina e la dopamina. Questi ormoni portano ad un aumento del flusso sanguigno nei muscoli scheletrici, alla ritenzione di sodio ed ad una riduzione di motilità intestinale, elementi che contribuiscono al raggiungimento di una risposta allo stress adeguata. Un secondo esempio di ormone la cui concentrazione aumenta in risposta allo stress è la vasopressina. Essa stimola la secrezione di ACTH da parte dell ipofisi, potenziando l effetto del CRH. Altri esempi di ormoni la cui concentrazione varia in rapporto all arrivo di uno stressore sono le gonadotropine, gli ormoni tiroidei, l ormone della crescita, la prolattina e l insulina [15]. Questi cambiamenti nei livelli ormonali sono fondamentali per il corretto funzionamento delle risposte allo stress. Gli ormoni elencati differiscono per i vari effetti che hanno sulla regolazione di molti processi e su strutture corporee. Tutti però, se lo stress non viene eliminato, portano a possibili patologie e problemi di salute, oppure ad un deterioramento delle condizioni di malattia preesistenti [15]. Ad esempio, il rilascio di catecolammine per un periodo prolungato porta a problemi di salute legati a insonnia, nervosismo e diminuzione dell efficacia del sistema immunitario (che porta ad un infiammazione cronica di alcuni organi) [56]. Livelli eccessivi di vasopressina, invece, possono portare a malattie come iponatremia (malattia in cui in cui la concentrazione del sodio nel plasma sanguigno è più bassa del normale [7]). L innalzamento dei livelli di prolattina può portare alla condizione chiamata iperprolattinemia, che porta a cambiamenti nel ciclo mestruale nelle donne e infertilità negli uomini [7] Il sistema immunitario L interazione tra il sistema nervoso centrale, il sistema endocrino e il sistema immunitario può essere alterata da vari stressori. Uno studio ha dimostrato che stressori con azione minore alle due ore (associati allo stress acuto) potrebbero potenziare alcuni aspetti del sistema immunitario, a differenza da stressori cronici, che sono deleteri per il suo funzionamento. Essi infatti possono aumentare la suscettibilità ad agenti infettivi, influenzare la gravità di un infiammazione, diminuire la risposta immunitaria ai vaccini (diminuendo Pagina 25

27 dunque la loro efficacia) e aumentare la produzione di citochine (molecole pro infiammatorie del sistema immunitario che fungono da segnali di comunicazione fra le cellule del sistema immunitario e diversi organi e tessuti [7]). In una situazione di stress cronico, infatti, l asse HPA (che gioca un ruolo importante nella regolazione del sistema immuntario; assieme al sistema nervoso simpatico, infatti, è la via immunoregolatrice principale che influenza la risposta a un influenza virale) viene attivato dagli stressori, provocando il rilascio di ormoni surrenali e ipofisari, ad esempio adrenalina e noradrenalina, ACTH, cortisolo, ormone della crescita e prolattina. Questi ormoni possono influenzare quantitativamente e qualitativamente la risposta immunitaria, in quanto quasi tutte le cellule immunitarie hanno recettori per uno o più degli ormoni associati con l asse HPA. Ad esempio, i linfociti T e B, i neutrofili, i monociti e i macrofagi hanno recettori per glucocorticoidi. Gli ormoni dello stress possono agire direttamente sui recettori presenti sulle molecole del sistema immunitario, rendendole inefficaci, oppure indirettamente agendo, ad esempio, sulla produzione di citochine, molecole che modulano il funzionamento dell immunità e la regolazione delle infiammazioni e dell ematopoiesi [18]. L asse HPA è, assieme al sistema nervoso simpatico, la via immunoregolatrice principale che influenza la risposta a un influenza virale [18]. Sotto situazioni di stress cronico, inoltre, è stata riscontrata una deficienza nella risposta a vaccini contro l influenza e contro infezioni a livello di linfociti. È stato inoltre dimostrato che lo stress può alterare la suscettibilità a infezioni del sistema respiratorio. Lo stress intacca anche il contributo del sistema immunitario nella riparazione di ferite, in quanto diminuisce la produzione di citochine, fondamentali nella protezione contro infiammazioni e nel chiamare fagociti [18]. Stress cronico, inoltre, potrebbe accelerare il rischio di sviluppare patologie associate all invecchiamento prematuro della risposta immunitaria [18]. Sotto il capitolo degli effetti fisiologici legati allo stress, è importante parlare anche delle conseguenze di una molecola fondamentale per la risposta allo stress: il cortisolo. Verranno date alcune informazioni preliminari sulla molecola che serviranno anche per la seconda parte del lavoro (relativa all eustress) Il cortisolo: effetti sul corpo e alcune informazioni generali sulla molecola Con l attivazione dell asse HPA in risposta a una situazione di stress avviene il rilascio di cortisolo, un ormone fondamentale per la modulazione della risposta allo stress. Il cortisolo è un ormone steroideo prodotto dalla corteccia surrenale. È l ormone principale responsabile Pagina 26

28 della risposta allo stress. La funzione predominante del cortisolo nel nostro organismo è di ristabilire l omeostasi dopo l esposizione allo stress. Questa molecola agisce praticamente su tutto il nostro corpo e impatta inoltre vari meccanismi omeostatici. Il suo rilascio, infatti, ha effetti anche sulla memoria e sulla risposta immunitaria. Stimola inoltre la glucogenesi e regola i livelli di glucosio presenti nel circolo sanguigno. Uno dei sui effetti benefici principali sul corpo intercorre in periodi di digiuno, in quanto il cortisolo assicura un rifornimento regolare di glucosio tramite la glucogenesi. Questo glucocorticoide, inoltre, regola gli ioni, in particolare sodio e potassio. Esso infatti previene la perdita di sodio da parte della cellula e accelera la secrezione di potassio. Questo aiuta nella regolazione di ph, riportandolo all equilibrio dopo un evento destabilizzante. Il cortisolo ha però anche degli effetti sulla risposta immunitaria, in quanto blocca la proliferazione dei linfociti T, facendo sì che alcuni linfociti T non riescano più a riconoscere i segnali delle interleuchine, molecole che attivano queste cellule del sistema immunitario. Inibisce inoltre la risposta infiammatoria, in quanto arresta la secrezione di istamina. Questo può mettere a rischio individui molto vulnerabili a infezioni che si trovano in situazioni di stress. Il cortisolo gioca inoltre un ruolo fondamentale nella memoria. L ippocampo, infatti, contiene tanti recettori per il cortisolo. Un eccesso di questo glucocorticoide causa atrofia (diminuzione dei tessuti e delle cellule) di questa zona del cervello. Riguardante lo stress, il cortisolo partecipa in un circuito di inibizione, bloccando il rilascio di CRH, arrestando quindi il funzionamento dell asse HPA [32]. Livelli troppo elevati di cortisolo, causati da una attivazione eccessiva dell asse HPA, possono portare a problemi di salute o a comportamenti malsani. Alcuni di questi sono: - Iperglicemia - Tendenza ad accumulare grassi - Resistenza all insulina - Correlazione negativa al colesterolo HDL - Immunità diminuita [16] Pagina 27

29 4. Lo stress positivo: eustress 4.1. Introduzione: definizione di eustress Nel capitolo precedente sono stati esaminati gli aspetti negativi che lo stress ha sulla nostra salute. Negli ultimi anni, però, una nuova concezione di stress ha cominciato a diffondersi nella comunità scientifica, contrapponendosi alla sua definizione tradizionale, che assume il nome di distress: quella di eustress. Il primo ad usare quest ultimo termine è stato il medico Hans Selye ed esso significa letteralmente stress positivo. Lo stress, infatti, non è solo nocivo, ma può anche portare vantaggi al nostro organismo se presente in moderazione: le varie risposte allo stress, ad esempio, sono dei meccanismi messi in moto dal nostro corpo per rispondere a una minaccia e ci aiutano quindi ad affrontare una situazione al meglio. Alcuni esempi di stress positivo sono la nascita di un figlio, il matrimonio e l acquisto di una nuova casa [47]. Queste situazioni hanno in comune che sono solitamente percepite come un avvenimento positivo; sono però associate a stress nella loro preparazione o nel loro raggiungimento. La nascita di un figlio, ad esempio, è probabilmente uno degli avvenimenti più felici nella vita di un individuo. Esso, però, è associato allo stress dell attesa e dei preparativi per suo arrivo, alla paura dell ignoto e alla responsabilità addossata ai genitori. Uno stress acuto nelle prime fasi è quasi sempre eustress, portando quindi benefici, in quanto vengono messi in moto meccanismi biologici con lo scopo di aiutare l animale o la persona ad affrontare una situazione (ovvero le risposte allo stress). Sia in casi di eustress che in casi di distress, questi meccanismi sono uguali, ciò che li differenzia è che il primo non arreca danni al nostro corpo, mentre il secondo, se non viene eliminato, può portare alla nascita di problemi di salute. Una situazione di eustress, però, diventa negativa se perdura per parecchie settimane, trasformandosi in distress: ci si può ammalare gravemente e possono nascere i problemi visti nel capitolo precedente. Ognuno ha una tolleranza, un limite diverso oltre al quale una situazione di eustress si trasforma in distress [3]. Riassumendo, dunque, lo stress accompagna qualsiasi situazione positiva o negativa che richiede un adattamento comportamentale; qualsiasi cambiamento, positivo o negativo, è stressante e la risposta fisiologica è uguale in entrambi i casi (eustress o distress) (Figura 10) [47]. Pagina 28

30 [38] Figura 10: l immagine mostra come la differenza tra una situazione di eustress e una situazione di distress è la fase finale: nel primo caso, i parametri ritornano alla normalità e non c è pericolo, nel secondo caso, invece, i livelli di stress rimango elevati, dunque possono nascere problemi di salute Benefici di eustress sul nostro organismo Negli ultimi anni sono stati svolti esperimenti in numero sempre crescente per determinare gli aspetti benefici che lo stress può avere sulla nostra salute. Ad esempio, è stato scoperto che nei ratti stress acuti di forza significante causano una proliferazione delle cellule staminali nel cervello, portando alla produzione di nuove cellule nervose che, una volta mature, acutizzano le loro facoltà mentali. A causa di stress cronico, considerato come distress, invece, gli elevati livelli di glucocorticoidi presenti nel nostro organismo sopprimono la produzione di nuovi neuroni nell ippocampo, portando a un deterioramento della memoria [22]. In particolare, è stato scoperto che uno stress acuto incrementa la proliferazione di Pagina 29

31 cellule nell ippocampo, una regione del cervello importante per la memoria (Figura 11). Non sono ancora chiari, però, i meccanismi secondo cui accade questo fenomeno [19]. [24] Figura 11: troppo poco stress può portare a depressione e noia, mentre troppo stress può causare ansietà e problemi di salute. La quantità giusta di stress acuto (ovvero eustress) migliora le prestazioni cognitive e la salute. Altri studi mostrano invece come alcuni tipi di stress possano potenziare il sistema immunitario (vedi capitolo 3.4.), diminuendo la probabilità di contrarre una malattia in un periodo di stress. Sono però necessari ulteriori studi per determinare i meccanismi di questo fenomeno [20] Percezione dello stress e livelli salivari di cortisolo Nell arco degli scorsi decenni, si sono tenute numerose conferenze con lo scopo di informare il pubblico su possibili soluzioni per ridurre o evitare una quantità eccessiva di stress. Recentemente, però, un nuovo corpo di studio si sta concentrando su una nuova soluzione per combattere i problemi di salute derivanti dallo stress: la percezione dello stress, in inglese chiamata stress mindset [30]. Questo concetto può essere riassunto dicendo che esso si tratta della nostra percezione riguardo allo stress, che può essere visto come qualcosa di positivo con effetti benefici su produttività, salute, benessere, crescita e apprendimento oppure come qualcosa di negativo, con conseguenze debilitanti su questi parametri [26]. Sono stati svolti alcuni studi, infatti, che dimostrato come una concezione negativa dello stress, ovvero come qualcosa che ci nuoce, porta a più problemi di salute Pagina 30