I DISTURBI DELL UMORE I disturbi dell umore rappresentano la più comune patologia psichiatrica dell età adulta, e stanno assumendo negli ultimi anni

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1 I DISTURBI DELL UMORE I disturbi dell umore rappresentano la più comune patologia psichiatrica dell età adulta, e stanno assumendo negli ultimi anni le dimensioni di una vera e propria malattia sociale nei paesi industrializzati. Questo insieme di disturbi è caratterizzato dalla presenza di gravi sbalzi dell umore, che possono portare al suicidio circa il 19% degli affetti. Esistono due forme principali di disturbi dell umore, e precisamente il disturbo unipolare (depressione) e il disturbo bipolare (forma maniaco-depressiva). Disturbo unipolare: è caratterizzato da insorgenza lenta e subdola, e da una durata di settimane o mesi. In base al DSM IV, per una diagnosi di depressione è necessario avere almeno 5 di questi segni: 1. Umore depresso per la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno, in base a quanto riportato dal soggetto o come osservato da altri. 2. Marcata diminuzione di interesse o piacere per tutte, o quasi tutte, le attività per la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno. 3. Significativa perdita di peso, in assenza di una dieta, o significativo aumento di peso, oppure diminuzione o aumento dell'appetito quasi ogni giorno. 4. Insonnia o ipersonnia quasi ogni giorno. 5. Agitazione o rallentamento psicomotorio quasi ogni giorno. 6. Affaticabilità o mancanza di energia quasi ogni giorno. 7. Sentimenti di autosvalutazione oppure sentimenti eccessivi o inappropriati di colpa quasi ogni giorno. 8. Diminuzione della capacità di pensare o concentrarsi, o difficoltà a prendere decisioni, quasi ogni giorno. 9. Ricorrenti pensieri di morte, ricorrente ideazione suicida senza elaborazione di piani specifici, oppure un tentativo di suicidio o l'elaborazione di un piano specifico per commettere suicidio. Il disturbo depressivo è estremamente frequente nei paesi industrializzati. Negli Stati Uniti la sua incidenza della popolazione è addirittura del 17%, con una netta prevalenza del sesso femminile (rapporto maschi/femmine=1/2). Il disturbo unipolare ha dei costi sociali molto elevati. A causa della sua frequenza, del numero delle giornate di lavoro

2 perse e delle spese farmacologiche conseguenti, la depressione maggiore è prevista come la seconda malattia più onerosa e invalidante al mondo a partire dal Disturbo bipolare: è caratterizzato da una alternanza tra fasi depressive (simili a quelle precedentemente descritte per la depressione maggiore) e fasi maniacali. Queste ultime sono caratterizzate da: - euforia - autostima esagerata - riduzione del bisogno di sonno - loquacità - tendenza alla competizione - iperattività A differenza delle forme unipolari, quelle bipolari presentano in genere esordio e fine improvvisi, con una età media di esordio di 21 anni. In disturbo bipolare è molto più raro di quello unipolare. La sua incidenza nella popolazione è infatti di circa l 1%, senza prevalenza dell uno o dell altro sesso (rapporto maschi/femmine= 1/1). La presenza di una componente genetica dei disturbi dell umore è stata suggerita in primo luogo dalla osservazione di una aggregazione familiare di tali disturbi. Nel caso della depressione maggiore, se si prendono in considerazione i casi più gravi (quindi non le forme transitorie che possono spontaneamente risolversi nel tempo, ma quelle che richiedono una costante terapia farmacologica e comportano un grave rischio di suicidio), si osserva che queste forme hanno una incidenza del 3% nella popolazione generale, ma del 9% nei parenti di primo grado dei pazienti affetti, con una frequenza quindi tripla. Ancora più netta la aggregazione familiare del disturbo bipolare. Come detto, questa condizione è presente nell 1% della popolazione generale, ma tra i parenti di primo grado di un paziente affetto la sua frequenza raggiunge addirittura l 8%. Si potrebbe peraltro ipotizzare che vivere con un genitore depresso possa rappresentare di per sé un fattore di rischio ambientale (e non genetico) a diventare a propria volta

3 depressi. Per risolvere questo dubbio è possibile utilizzare il metodo della analisi dei gemelli biovulari e monovulari per verificare quanta parte di questa aggregazione familiare sia su base genetica e quanta di origine ambientale. Gli studi su gemelli danno risultati chiari. Per la depressione maggiore grave, i gemelli biovulari mostrano una concordanza dell 11% (quindi lievemente superiore a quella mostrata dai parenti di primo grado), mentre i gemelli monovulari mostrano una concordanza del 40%, quindi nettamente superiore. Ancora più evidenti i dati ottenuti studiando il disturbo bipolare: la concordanza tra i gemelli biovulari è del 40%, quella tra i gemelli monovulari addirittura del 72%. Inoltre, è stato osservato che i figli di gemelli monozigoti discordanti (ossia uno affetto da disturbo bipolare e uno no) hanno lo stesso rischio di sviluppare disturbi dell umore, dimostrando che anche il gemello sano trasmette la predisposizione. In altre parole, questo significa che entrambi i gemelli erano portatori di geni di suscettibilità a un disturbo dell umore, ma per qualche motivo (verosimilmente legato alla presenza di differenti condizioni ambientali) questa suscettibilità si era trasformata in malattia conclamata solo in uno dei due gemelli. E quindi evidente che esiste una forte componente genetica dei disturbi dell umore, anche se va rilevato che la maggiore frequenza del disturbo nei gemelli biovulari rispetto ai parenti di primo grado indica anche la presenza di una forte componente ambientale. E' del resto evidente che non sarebbe possibile tralasciare il contributo ambientale ai disturbi dell umore, in quanto è esperienza comune il fatto che determinati episodi della vita (stress, lutti, grandi cambiamenti) hanno una influenza determinante sull umore delle persone. L osservazione più importante, però, è quella che la componente genetica, pur presente in entrambe le forme dei disturbi dell umore, risulta nettamente più importante nelle forme bipolari che in quelle unipolari. E stato infatti calcolato che la ereditabilità delle forme bipolari è dell 80-90%, mentre quella delle forme unipolari è del 33-42%. Questo dato può essere spiegato abbastanza semplicemente. Se si considera che quanto maggiore sarà il contributo genetico ad una malattia tanto minore sarà il contributo ambientale, ne consegue che quest ultimo sarà più forte nelle forme unipolari che i quelle

4 bipolari. Questa osservazione segue una logica molto evidente: mentre è facilmente spiegabile che un evento negativo della vita (ad esempio un lutto) possa scatenare una fase depressiva, è molto più complicato ipotizzare che uno stesso evento possa comportare in un soggetto una alternanza di fasi depressive e maniacali. Pertanto, la componente ambientale gioca sicuramente un ruolo più importante nella depressione maggiore che nel disturbo bipolare. Un altro aspetto importante dello studio della base genetica dei disturbi dell umore è quello legato alla possibile presenza di entrambi i disturbi nello stesso gruppo familiare. E stato infatti dimostrato che mentre i parenti di soggetti con disturbi unipolari non corrono un rischio maggiore di ammalarsi di una forma bipolare, i parenti di soggetti bipolari hanno un rischio che arriva fino all 11% di ammalarsi di depressione maggiore. Analisi di linkage condotte in famiglie con diversi membri affetti da depressione maggiore o disturbo bipolare hanno dimostrato la presenza di numerose regioni cromosomiche associate alla malattia. E interessante notare che alcuni di questi loci sono comuni ai disturbi unipolari e bipolari, mentre altri sono specifici per l uno o l altro disturbo. I risultati delle analisi di linkage dimostrano pertanto che i disturbi dell umore sono patologie su base poligenica, e non monogenica. In altre parole, esistono diversi geni che contribuiscono ognuno in piccola parte a creare una suscettibilità genetica al disturbo dell umore, che verrà poi eventualmente scatenato dall intervento di fattori ambientali. Lo studio delle regioni cromosomiche individuate mediante analisi di linkage ha permesso di individuare una serie di geni candidati ad essere coinvolti nella eziopatogenesi dei disturbi dell umore. Il principale candidato, sulla base dei risultati ottenuti da numerosi studi, è il gene 5HTT (detto anche hsert). Questo gene produce una proteina trasportatrice della serotonina che ne permette la cattura a livello delle sinapsi cerebrali. L interesse per questo gene nasce soprattutto dal fatto che queste sinapsi cerebrali rappresentano il sito d azione di alcuni farmaci antidepressivi, tra cui il Prozac. Per capire bene le funzioni del gene 5HTT è necessario ricordare brevemente il funzionamento del sistema serotoninergico. La serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) è un neurotrasmettitore prodotto nei neuroni

5 serotoninergici nel sistema nervoso centrale, ma anche nelle cellule enterocromaffini nell'apparato gastrointestinale. Bisogna precisare che non esiste un gene che produce la serotonina, in quanto questa viene sintetizzata a partire da un aminoacido, il triptofano, comunemente assunto con la alimentazione. Il triptofano viene convertito in 5- idrossitriptofano grazie all'azione dell enzima triptofano-idrossilasi, e quindi in 5-HT a opera di una decarbossilasi. Nel sistema nervoso centrale, la serotonina svolge un ruolo importante nella regolazione dell'umore, del sonno, della temperatura corporea, della sessualità e dell'appetito. Il gene 5HTT interviene nel cosiddetto reuptake della serotonina, ossia il processo per cui il neurotrasmettitore viene rimosso dallo spazio sinaptico. Il gene 5HTT presenta una variante nella regione del promotore, caratterizzata da una inserzione/delezione di 44 paia di basi (VNTR) nella regione promotore,che permette di distinguere due forme: una variante lunga (L, long) che porta ad un aumentata sintesi della proteina, ed una variante corta (S, short) che porta invece ad una ridotta sintesi della proteina. Ogni individuo pertanto potrà essere un omozigote per la variante lunga (L/L), un omozigote per la variante corta (S/S) o un eterozigote (L/S). E stato dimostrato che i portatori della variante corta sono più suscettibili a sviluppare depressione maggiore (ma anche ansia o altre nevrosi) quando sono esposti a particolari situazioni stressanti (stressors). La variante corta del gene del trasportatore della serotonina, pertanto, appare rappresentare un fattore di suscettibilità alla depressione non in senso assoluto, ma solo laddove l individuo venga ad essere esposto a situazioni ambientali particolarmente stressanti. Recentemente, è stato identificato un nuovo polimorfismo che consiste in un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP), ovvero in una sostituzione A>G localizzata in prossimità del polimorfismo 5-HTTLPR, in grado di modificare i livelli di espressione della variante L (in L A e L G ). La variante L G e l allele S appaiono molto simili in termini di attività trascrizionali, mentre solo la variante L A esprime un aumentata sintesi della proteina (Hu et al., 2005). Sarebbe tuttavia errato pensare di poter suddividere gli individui, da un punto di vista della funzionalità del loro sistema serotoninergico, soltanto nelle categorie di portatori dell allele s e portatori dell allele L G o L A.

6 La genetica del sistema serotoninergico è infatti estremamente più complessa. Esistono varianti anche in altri geni correlati al sistema serotoninergico, quali il gene della triptofano-idrossilasi (TPH), che come detto partecipa alla produzione della serotonina a partire dal triptofano, i geni che regolano l accumulo della serotonina nelle vescicole presinaptiche, e infine i geni dei recettori della serotonina sulle membrane postsinaptiche. Ognuna di queste varianti potrà portare ad una aumentata o ridotta efficienza della sintesi, dell accumulo, del trasporto e della captazione della serotonina. L insieme di tutte le varianti geniche, pertanto, produrrà il bilancio globale della attività del sistema serotoninergico dell individuo, che però a sua volta sarà anche condizionato dalla assunzione di triptofano con la dieta. Pertanto, per una completa conoscenza dell assetto genetico collegato al sistema serotoninergico, sarebbe necessario per ogni individuo analizzare tutti i geni le cui funzionalità sono in qualche modo legate a questo sistema. Si deve quindi tenere conto, ad esempio, che un individuo con la variante s del trasportatore della serotonina, che di per sé riduce la attività del sistema serotoninergico, potrebbe possedere varianti negli altri geni connessi al sistema serotoninergico capaci, da parte loro, di aumentare la produzione di serotonina e la efficienza della sua ricezione a livello della membrana postsinaptica. In questo caso, un individuo che, in base al solo genotipo di 5HTT, risulterebbe apparentemente ad alto rischio genetico per la depressione, in realtà avrebbe un assetto genetico globale che configura un quadro protettivo, piuttosto che di rischio. Fatte queste doverose precisazioni, resta il fatto che è ormai accertato che varianti del gene 5HTT che ne riducono la funzione sono sicuramente connesse ad un aumentato rischio di sviluppare la depressione maggiore, ma solo ed esclusivamente in risposta a determinati stressors ambientali. Sono stati condotti studi per la precisa definizione di questi stressors, e ne sono stati identificati alcuni molto interessanti, quali: - presenza di eventi traumatici multipli nel corso della vita - maltrattamenti o trascuratezza in età infantile - ridotta assunzione di triptofano

7 - disoccupazione o basso livello socio economico. E stato dimostrato anche in modelli animali che una ridotta funzione di 5HTT si associa ad una maggiore vulnerabilità allo stress. Ad esempio, scimmie con ridotta attività di 5HTT appaiono più vulnerabili a stressors quali il distacco precoce dalla madre; nei topi è stato possibile verificare che l esposizione all odore del gatto provoca una maggiore risposta in termini di comportamento ansioso negli animali che presentano ridotta attività di 5HTT. La ricerca in questo campo è molto attiva, ed ha portato anche alla identificazione, seppur parziale, delle basi neuroanatomiche della suscettibilità genetica alla depressione provocata dalla presenza dell allele S del gene 5HTT. E stato infatti dimostrato che gli individui che possiedono tale variante (sia in eterozigosi S/L che in omozigosi S/S) presentano una aumentata reattività della amigdala alla esposizione a stimoli emozionali (ad esempio la vista di volti con espressione ostile e minacciosa). La eccessiva risposta della amigdala agli stressors sarebbe quindi la base funzionale per l instaurarsi di un disturbo dell umore, qualora la esposizione agli stressors sia ripetuta e prolungata nel corso della vita. Il sistema serotoninergico non è peraltro l unico ad essere interessato dalla presenza di varianti genetiche di suscettibilità ai disturbi dell umore. Un altro gene di interesse in questo contesto è il BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor). Questo gene è un membro della famiglia delle neurotrofine, e gioca un ruolo importante nel promuovere e modificare la crescita neuronale, così come nella plasticità neuronale. Espresso nell ippocampo e nella corteccia frontale, BDNF svolge un ruolo importante nei processi di apprendimento e memoria. E stato dimostrato che situazioni di stress possono ridurre l espressione di questa neurotrofina nell ippocampo di ratto, e che ridotti livelli di BDNF possono contribuire alla perdita delle spine dendritiche e all aumentata vulnerabilità neuronale. Nel disturbo bipolare è stata riscontrata una ridotta espressione di BDNF, ed è stato riportato che varianti di questo gene sono associate ad una forma specifica di disturbo dell umore, ossia al disturbo bipolare a cicli frequenti (4 o più episodi per anno) piuttosto che ai disturbi dell umore in generale. Anche in questo

8 caso, è interessante notare come alcuni farmaci utilizzati nella terapia dei disturbi dell umore provochino un aumento di produzione del BDNF. Va sottolineato come ancora una volta ci troviamo di fronte ad un gene che esercita il suo ruolo di fattore di suscettibilità ai disturbi dell umore solo quando l individuo sia esposto a particolari elementi di stress. Potremmo quindi concludere che, per quanto riguarda il sistema serotoninergico, l assetto genetico di un individuo appare in qualche modo creare una personalità più suscettibile a reagire in modo esagerato agli stress esterni, a conferma del fatto che nei disturbi dell umore la genetica assume un ruolo predisponente, l ambiente un ruolo scatenante. Questo concetto non è altro che l aggiornamento di una osservazione che lo stesso Krepelin riportava nel 1913, ossia che esistono dei temperamenti che sono più o meno predisponenti al disturbo depressivo. Il temperamento non andava considerato, per Krepelin, come una patologia, ma come una predisposizione naturale alla malattia. Sappiamo adesso che quello che Krepelin definiva come temperamento è più esattamente definibile come la tendenza, geneticamente determinata, a produrre risposte anomale agli stressors, che possono alla lunga dar luogo alla comparsa di un disturbo depressivo. I disturbi dell umore, comportano in modo più o meno marcato, lo squilibrio funzionale di altri neurotrasmettitori, in particolare della dopamina (DA). Tale neurotrasmettitore è presente nella cellula ma non viene trasferita correttamente da un neurone all'altro. Questo comporta un rallentamento nella comunicazione tra neuroni che si manifesta, a livello clinico, nella sintomatologia depressiva o maniaco-depressiva. II sistema dopaminergico gioca un ruolo importante nella regolazione del comportamento, dell emozione, della motivazione, della ricompensa, dell apprendimento,della memoria, dell ansia, della vigilanza e del sonno. Una carenza di questo neurotrasmettitore comporta una diminuzione dell'attività psicomotoria e dell'energia, mancanza di stima, perdita di interessi, diminuzione della capacità lavorativa, incapacità di agire. Su questo principio si basa la cura della depressione, che consiste nel bloccare il recettore D2 e fare liberare quanta più dopamina possibile, per risollevare farmacologicamente il tono

9 dell umore. Un iperfunzionalità del sistema dopaminergico invece, può portare a comportamenti maniacali. Un altro gene coinvolto nei disturbi dell umore è il GABA. Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio presente nel sistema nervoso centrale (S.N.C.),svolge una funzione determinante nel controllo dello stress, il quale, a sua volta, è il principale fattore di vulnerabilità allo sviluppo dei disturbi dell'umore. Numerose classi di farmaci d importanza terapeutica (per es. benzodiazepine) rappresentano i più efficaci e potenti modulatori endogeni della funzione dei recettori GABA A. I recettori GABA A sono coinvolti nel controllo dell eccitabilità neuronale (Olsen and Avoli, 1997; Fritschy et al., 1999), nella modulazione dell ansia (Nutt et al., 1990), delle sensazioni emotive (feeling), dei ritmi circadiani (Turek and Van Reeth, 1988), della cognizione, vigilanza, memoria, e apprendimento (Izquierdo and Medina, 1991), tutti fattori coinvolti nei disturbi dell umore. Un recente lavoro di B. Luscher e collaboratori (2011) pubblicato sulla nota rivista Molecular Psychiatry, concentrandosi sulla parte biochimica del disturbo depressivo maggiore, ha analizzato l'ipotesi del deficit GABAergico, dimostrando un ruolo centrale e causale del deficit GABAergico nell'eziologia di disturbi dell umore. La prova più forte che il deficit GABAergico possa contribuire allo sviluppo dei disturbi depressivi è basata sui riscontrati ridotti livelli di GABA nel plasma, nel liquido cerebrospinale o nel tessuto corticale dei pazienti depressi. Gli endofenotipi della depressione Come descritto nei capitoli iniziali, l interesse della ricerca genetica sul comportamento negli ultimi anni si è incentrata soprattutto sulla analisi dei cosiddetti endofenotipi, ossia di quei fenotipi interni direttamente provocati dalle varianti geniche (genotipo) e contribuenti allo sviluppo della patologia (fenotipo). Gli endofenotipi, per essere tali, devono possedere le seguenti caratteristiche: - associarsi alla malattia in un numero rilevante di casi; - essere indipendenti dallo stato della malattia (ossia essere presenti anche durante le fasi di benessere);

10 - essere ereditabili in modo mendeliano; - essere trasmessi insieme alla malattia all interno di un nucleo familiare; - essere presenti nei parenti sani di pazienti affetti con una prevalenza maggiore di quella registrata nella popolazione generale Gli endofenotipi ci forniscono una indicazione sul contributo di ogni singola variante genica alla suscettibilità alla malattia, e ci indicano la anomalia neuroanatomica o biochimica su cui tale suscettiblità si basa. Uno di questi endofenotipi relativi alla depressione è già stato illustrato parlando della aumentata risposta dell amigdala agli stress ambientali presente in soggetti con la variante S del gene 5HTT. Per identificare gli endofenotipi della depressione, è necessario scomporre il disturbo depressivo nei singoli sintomi che compongono il quadro clinico della malattia. Come precedentemente detto, perché si possa porre diagnosi di depressione maggiore un soggetto deve presentare presenti una serie di segni clinici, che potremo per comodità raggruppare come segue: Umore depresso (inclusi i pensieri di morte e di suicidio e i sentimenti di autosvalutazione) Anedonia Alterazioni dell apprendimento e della memoria (difficoltà di concentrazione) Segni neurovegetativi (perdita o acquisto di peso, insonnia o ipersonnia, affaticabilità) Ritmo circadiano dei sintomi Alterata capacità reattiva Ognuno di questi segni può essere legato a varianti di specifici geni, che portano ognuno il proprio contributo alla creazione di una suscettibilità genetica alla depressione, e può essere caratterizzato da specifici quadri neuroanatomici e funzionali. Umore depresso: il comportamento depresso è il sintomo principale della depressione maggiore, pur non essendo l unico. E caratterizzato da una distorsione da parte del paziente della percezione e della memoria di parole tristi o spiacevoli, di particolari espressioni facciali, di specifici ricordi. Riguardo alla ereditabilità dell umore depresso, è stato notato come alcuni tratti, come i pensieri ricorrenti di morte e di suicidio, si trasmettano all interno dei nuclei familiari cui

11 vi sono casi di depressione maggiore. Questo endofenotipo legato alle anomale risposte della amigdala agli stressors ambientali, che si associa spesso anche a ridotte dimensioni della amigdala stessa. Come precedentemente detto, l umore depresso è legato principalmente a: variante S o L G del gene 5HTT; al gene NMDAR che codifica per un recettore del glutammato; al gene della triptofano-idrossilasi (TPH); Dopamina (DA). L anedonia, ossia l'incapacità di un paziente a provare piacere, anche in circostanze e attività normalmente piacevoli come dormire, nutrirsi, le esperienze sessuali e il contatto sociale, sembra invece legata prevalentemente a disfunzioni del sistema catecolaminergico, legato prevalentemente ai geni COMT e MAO-A. Le alterazioni dell apprendimento e della memoria risultano in parte essere legate alle disfunzioni della amigdala, e quindi ai geni ad essa connessi (5HTT e NMDAR), ma in parte sono riconducibili a un ridotto volume dell ippocampo. In questo caso il principale gene coinvolto è il BDNF, precedentemente descritto. Tra i segni neurovegetativi, le anomalie del ritmo sonno veglia ed in particolare le anomalie della fase REM sono legate a diversi geni tra cui il recettore A2 della serotonina (5HT2A). Il Ritmo circadiano regola nell arco delle 24 ore l umore, l appetito, il sonno, la temperatura corporea e la produzione degli ormoni. La melatonina ed in particolare i recettori MT1 e MT2 della melatonina, sembrano essere correlati alle alterazioni di questo ritmo biologico. Recentemente i ricercatori sono arrivati allo sviluppo di una nuova classe di farmaci efficaci sulla depressione, che inducono anche una resincronizzazione di questi ritmi grazie alla stimolazione dei suddetti recettori. La resilienza o capacità reattiva, è stata concettualizzata come un processo dinamico che consiste nella capacità di adattamento positivo all'interno di contesti di grave minaccia, grave avversità, o traumi. Fino agli ultimi dieci anni, lo studio empirico della resilienza non ha mai esaminato i correlati neurobiologici o genetici ma si è prevalentemente incentrato sui correlati comportamentali e psicosociali.

12 I progressi tecnologici nel campo della genetica molecolare e delle tecniche di neuroimaging, hanno reso possibile ricerche sulle vie di funzionamento della resilienza a più livelli, anche dal punto di vista genetico. Un recente studio si è concentrato sui determinanti della resilienza nei bambini maltrattati in relazione alla sintomatologia depressiva, attraverso una valutazione della personalità, dei circuiti neurali e neuroendocrini, genetici e molecolari. Gli autori hanno constatato che i portatori di varianti polimorfiche come ( l'elevata attività MAOA ) sono protetti dal disadattamento ed hanno sintomi depressivi più lievi rispetto ai portatori di MAOA a bassa attività; l'abuso sessuale e il genotipo 5-HTT s / s furono predittori di maggiore depressione, ansia e sintomi somatici. Questa interazione GxE fu ulteriormente moderata dal livello di attività MAOA. In particolare, gli adolescenti vittime di abusi sessuali con una o due copie dell'allele 5-HTT s/s ma con la versione ad alta attività del gene MAOA, avevano livelli significativamente ridotti dei sintomi. Appare chiaro che i disturbi dell umore hanno un origine multifattoriale genetici, biochimici, ormonali, psicologici e sociali-. Tale evidenza rappresenta una svolta fondamentale nel campo della ricerca. Grazie ai progressi nel campo della genomica, dell'epigenetica, dell imaging cerebrale, e delle tecniche di dosaggio ormonale e immunologico possiamo fornire un contributo importante alla propulsione di una maggiore e migliore conoscenza dei processi che portano ai disturbi dell umore. Tale maggiore comprensione ha un grande potenziale per lo sviluppo e l'attuazione di nuovi, forse anche individualizzati, interventi per i soggetti ad alto rischio.