Capitolo Primo. 1. Fisiopatologia della tiroide. 1.1 Richiami di anatomia

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1 Introduzione Lo studio affrontato nell elaborato si pone come obiettivo di affrontare una patologia quale la tiroidite cronica linfocitaria di Hashimoto, che riveste particolare importanza, per l elevata frequenza con cui si manifesta nella popolazione occidentale. Nel primo capitolo è esposta la fisiopatologia e alcuni cenni di anatomia della tiroide, a seguire l epidemiologia, i fattori predisponenti e i tipi di presentazione clinica della tiroidite. La tiroidite di Hashimoto è la forma più frequente delle tireopatie e rappresenta nella popolazione generale circa il 10% di tutte le malattie autoimmuni. La patogenesi è organo-specifica, caratterizzata da una cronica infiltrazione linfocitaria e frequente evoluzione verso l ipotiroidismo. I pazienti affetti da tiroidite di Hashimoto presentano una sintomatologia variabile correlata all andamento clinico della malattia, età di esordio, e anche relazione con altre patologie o eventi fisiologici quali la gravidanza. Quest ultimo aspetto deve essere attentamente valutato poiché una condizione di ipofunzione tiroidea durante la gravidanza, espone il feto ad un ridotto accrescimento e ad un ritardato sviluppo del sistema nervoso. Inoltre nel periodo di gestazione determinante è il monitoraggio della paziente per le necessarie variazioni della terapia. 1

2 1. Fisiopatologia della tiroide Capitolo Primo 1.1 Richiami di anatomia La tiroide è una ghiandola endocrina con struttura follicolare, produce gli ormoni tetraiodotironina (T 4 ) e triiodotironina (T 3 ) che agiscono sul metabolismo cellulare e sui processi di accrescimento e differenziazione. E costituita da due lobi capsulati, uno a destra e uno a sinistra della trachea, collegati da un sottile istmo che incrocia la trachea anteriormente appena sotto la cartilagine cricoide. Il lobo destro è spesso leggermente più grande di quello sinistro ed il peso medio della tiroide di un adulto è compreso fra 15 e 20 grammi; nei bambini è minore ed è in rapporto al peso corporeo. Il volume normalmente è tra ml ed è lievemente maggiore negli uomini rispetto le donne, aumenta leggermente con l età e con il peso corporeo e si riduce con l aumentare dell apporto di iodio. La vascolarizzazione è costituita: aa. tiroidee superiore (ramo della art. carotide esterna) e inferiore (ramo dell art. succlavia). La circolazione venosa è costituita principalmente da due vene tiroidee superiori e inferiori. I nervi laringei ricorrenti decorrono lungo la trachea medialmente, dietro i lobi tiroidei circondati da un abbondante rete di terminazione nervose adrenergiche avendo come funzione principale la regolazione del flusso sanguigno. 2

3 Normalmente un paio di ghiandole paratiroidi è situato dietro il polo superiore e quello inferiore di ogni lobo della tiroide. 1.2 Il Follicolo tiroideo L unità anatomo-funzionale della Tiroide è rappresentata dal follicolo. Ognuno di essi è costituito da un singolo strato di cellule epiteliali, i tireociti ( o cellule follicolari) che delimitano una cavità centrale (lume follicolare) che contiene la colloide. Strutture strettamente adese l una all altra di ,5 mm di diametro. L'epitelio follicolare ha una forma variabile secondo lo stato funzionale della ghiandola, potendo variare da pavimentoso a prismatico. Le cellule follicolari producono la tireoglobulina, una glicoproteina iodata che rappresenta il precursore degli ormoni tiroidei, e la riversano nel lume dei follicoli, a costituire la colloide, una sostanza gelatinosa giallastra. Le cellule follicolari captano specificamente lo iodio dal sangue, sintetizzano la tireoglobulina che rappresenta la proteina specifica della tiroide, la iodano a livello della loro membrana apicale formando gli ormoni tiroidei e la depositano nel lume follicolare. 3

4 Cellula follicolare tiroidea Colloide 2K + ATP 3Na + asi Na + Na + NIS + I - I - TSH TSHR AMPc AMP + Dealogenasi MIT, DIT T3 + T4 I - Tg Tg + I - TPO Tg-T4/T3 Pendrina I - I - I - Tg T4 T3 T3, T4 Baso-laterale Apice Le cellule follicolari riassorbono quindi la tireoglobulina dal lume, sia mediante invaginazione della superficie cellulare, sia previa stimolazione da parte del TSH; la tireoglobulina, quindi, riassorbita è incorporata nelle vescicole endocitotiche, al bisogno le stesse cellule follicolari riprendono dalla colloide la tireoglobulina, la deiodinano e la immettono in circolo sotto forma di ormoni tiroidei attivi. Le cellule follicolari contengono gli enzimi lisosomiali che idrolizzano la tireoglobulina, liberando così sia gli ormoni tiroidei sia i precursori sintetizzati nella molecola. Al polo apicale delle cellule follicolari è spesso possibile evidenziare, anche al microscopio ottico, la presenza di vacuoli di riassorbimento o di secrezione, indice d intensa attività secernente della ghiandola. Spesso, nel lume dei follicoli è anche possibile riscontrare cristalli d ossalato di calcio, di aspetto irregolare e forma variabile. Questi vanno distinti dai corpi psammomatosi, depositi di calcio di forma sferica interposti nel connettivo interfollicolare, dai contorni regolari e dall'aspetto laminare, 4

5 che sono spesso indice di una patologia displastica o neoplastica a carico del parenchima tiroideo. Cellule follicolari Colloide Cellule parafollicolari I follicoli hanno un diametro medio di 200 micra. Essi non sono sempre completamente isolati l'uno dall'altro, ma a volte comunicano tra loro in più punti, attraverso dei pori. Le cellule follicolari sono circondate da una membrana basale che le isola dal tessuto connettivo lasso circostante. Tra le cellule follicolari e la membrana basale si possono trovare almeno altri due citotipi; il primo è rappresentato dalle cellule parafollicolari o cellule (C); queste cellule hanno una forma rotondeggiante, un nucleo centrale e un citoplasma chiaro ed appartengono al sistema neuroendocrino diffuso (APUD) e producono un ormone, la calcitonina, la quale esplica il suo effetto ipocalcemizzante e quindi antagonista rispetto al paratormone, ed ipofosforemizzante inibendo sia il riassorbimento osseo per inibizione degli osteoclasti e degli osteociti, e sia il riassorbimento di calcio, fosfati e sodio a livello del tubulo renale. Il secondo è rappresentato da cellule germinali indifferenziate, non ben caratterizzate in codesto organo, che periodicamente si differenziano e sostituiscono gli elementi maturi persi. 5

6 1.3 Asse Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide Il Thyrotropin-Releasing Hormone (TRH), tripeptide sintetizzato nei nuclei sopraottico e paraventricolare dell ipotalamo, stimola la sintesi e liberazione del TSH. In condizioni normali, l ormone di rilascio della tireotropina (TRH) si lega a specifici recettori di membrana sia delle cellule tireotrope che di quelle secernenti la prolattina. Il TRH stimola la secrezione dell ormone tireostimolante (TSH) che promuove la sintesi e la secrezione degli ormoni tiroidei (OT). Questi a loro volta regolano il rilascio di TRH e, soprattutto, del TSH attraverso un meccanismo di feed-back negativo svolto essenzialmente dalla triiodotironina (T 3 ) derivata a livello ipofisario dalla tiroxina (T 4 ) che si esplica attraverso il blocco dell espressione dei geni codificanti per le subunità (a e b) del TSH. Una riduzione o un aumento dei livelli circolanti di OT(ormoni tiroidei), legati a patologie intrinseche alla ghiandola stessa, provocano attraverso il suddetto meccanismo un aumento o una riduzione ipotalamica del TRH ed ipofisaria del TSH. Il TRH giunge all ipofisi attraverso la circolazione portale e stimola le cellule tireotrope a secernere il TSH. La risposta dell ipofisi è bimodale liberando inizialmente il TSH già sintetizzato e presente nell ipofisi e quindi inducendone la sintesi. 6

7 La sintesi di TSH è inibita da elevati livelli e stimolata da bassi livelli di (T 3 ) e (T 4 ); numerose sostanze e farmaci possono inibire la secrezione del TSH. La tiroide umana produce due ormoni metabolicamente attivi: la (T 4 ), tiroxina o tetraiodotironina, e la (T 3 ), triiiodotironina. La sintesi di questi ormoni necessita della presenza dello Iodio, della Tireoglobulina e dell enzima Tireoperossidasi. Componente essenziale per la sintesi degli ormoni tiroidei é lo iodio, Il fabbisogno minimo di iodio per una normale funzione tiroidea è valutato intorno a µg al giorno. La prima fase che la tiroide deve compiere, quindi, è la captazione dello iodio. Esso è presente sia nell'acqua sia negli alimenti. Lo iodio assunto con l'alimentazione viene assorbito sotto forma di ioduro, captato dalla tiroide, e depositato nella colloide del lume follicolare. la tiroide dispone di efficaci meccanismi atti a conservarlo e concentrarlo. Lo iodio è captato dalle cellule tiroidee grazie ad un processo di trasporto attivo che lo estrae dal circolo e lo concentra più di 100 volte. La captazione é regolata sia dal TSH che da meccanismi di controllo locali in grado di modulare il processo di organificazione e di trasporto attivo dello ione all interno della cellula. Un eccesso di iodio é infatti in grado di determinare un inibizione nel processo di organificazione (effetto Wolff Chaikoff), e quindi dell ormonogenesi. Questo effetto nelle tiroidi normali è transitorio. Lo iodio introdotto con la dieta è ridotto ad ioduro (I-) nel tratto gastroenterico e quindi rapidamente assorbito. Lo I- plasmatico viene attivamente captato oltre che dalla tiroide, anche dal rene, dalle ghiandole salivari, da strutture ghiandolari dell intestino e dello stomaco, dalla ghiandola mammaria e dai plessi corioidei. Tale ione é inoltre in 7

8 grado di attraversare la barriera placentare rendendosi così disponibile per la sintesi fetale degli OT (ormoni tiroidei). - ossidazione dello iodio iodio ione (I - ) perossidasi iodio molecolare (I 2 ) Organificazione dello I l aminoacidotirosina incorpora lo I MONOIODOTIROSINA (MIT) DIIODOTIROSINA (DIT) fa parte della catena polipeptidica della tireoglobulina - accoppiamento della tirosina mediante l enzima CONIUGASI MIT + DIT = T 3 DIT + DIT = T 4 organificazione dello I (incorporato nei radicali tirosinici forma iodotirosina inattiva) La clearance plasmatica é influenzata principalmente dalla captazione tiroidea (10-20 ml/min) e dalla clearance renale (30 ml/min) e solo una piccola percentuale di ioduro è eliminata con le feci e con il sudore. La sintesi degli ormoni tiroidei avviene nella tireoglobulina (Tg). 8

9 La funzione tiroidea è regolata pertanto tramite feedback multipli rappresentati da: L asse TRH-TSH-Ormoni tiroidei, L apporto di Iodio, Le desiodasi sia ipofisarie sia periferiche che modificano gli effetti della T 4 e T 3 ; L autoregolazione della sintesi degli ormoni tiroidei da parte della tiroide, Lo stimolo o l inibizione della funzione tiroidea indotti dagli autoanticorpi. 1.4 Malattie tiroidee: dalla fisiologia alla patologia Le patologie tiroidee rivestono particolare rilevanza per l elevata frequenza con cui si manifestano nella popolazione generale, soprattutto nelle donne. Le più frequenti tireopatie hanno un eziologia autoimmune. Mentre l ipotiroidismo congenito, che nel nostro Paese ha un incidenza di 1 caso su nati vivi, rappresenta la più frequente endocrinopatia dell infanzia. La normale omeostasi tiroidea può essere influenzata anche da fattori ambientali, quali l esposizione a mancanza iodica ambientale o ad agenti chimici rilasciati nell ambiente attraverso l impiego di pesticidi o come risultato dell attività industriale, i cosiddetti distruttori endocrini. Pertanto, sono vari i meccanismi patogenetici, alla base delle tireopatie. Tra le patologie endocrino-metaboliche le tireopatie e in particolare le tireopatie benigne, hanno una notevole rilevanza anche per il fatto che non vi è cellula, tessuto o sistema che si sottragga all influenza degli 9