APPENDICE METODOLOGICA

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1 Completezza Modalità di diagnosi Nonostante il rigoroso e scrupoloso lavoro di raccolta, il numero dei casi di neoplasia archiviati da un Registro Tumori è soggetto solitamente ad integrazioni nel corso del tempo. Da stime effettuate sull archivio storico del Registro Tumori di Modena, si può ipotizzare che una frazione della casistica (comunemente non superiore al 2%) verrà ad aggiungersi nel corso degli anni secondo un processo di recupero comune a tutti i Registri Tumori nazionali. Nel corso del tempo la completezza delle fonti informative, nuovi criteri di analisi, nonché la competenza e l esperienza del personale rilevatore del Registro, hanno permesso di ridurre notevolmente la possibilità di disomogeneità nella raccolta dati, nonostante ciò la casistica riportata nel presente non è da intendersi come conclusiva per l anno in esame. I dati presentati sono da intendersi quindi come una fotografia, la più accurata e puntuale possibile, dell incidenza e mortalità nell anno 2002 e della sopravvivenza aggiornata al primo semestre Nella presentazione dei dati contenuti in questo Volume, sono stati adottati i criteri suggeriti dall European Network of Cancer Registries (ENCR) riguardanti la suddivisione dei casi di tumore secondo la modalità di diagnosi. Quando uno stesso caso di tumore viene notificato tramite due modalità differenti, si considera quella a validità maggiore. La Tabella seguente elenca, in ordine crescente di validità, le modalità di diagnosi con le quali sono stati classificati i casi di neoplasia dal Registro Tumori della provincia di Modena per l anno Modalità di diagnosi codificate dal Registro Tumori di Modena Codice Modalità Descrizione e criteri 0 Certificato di Il certificato di morte rappresenta la sola informazione reperita dal Registro morte (DCO) Tumori 1 Clinica Diagnosi eseguita prima del decesso, ma senza l ausilio di nessuna delle seguenti (2-7) 2 Strumentale Include tutte le tecniche diagnostiche, quali radiografia, endoscopia, diagnostica per immagini, chirurgia esplorativa e autopsia, che non comportino l analisi di tessuto. 4 Marker tumorali specifici Include tutti i markers biochimici o immunologici specifici per la sede tumorale quali: - HCG (gonadotropina corionica umana) in diagnosi di coriocarcinoma (> iu) - PSA (antigene specifico prostatico) in diagnosi di carcinoma prostatico (>10 microgr./l) - AFP (alfafetoproteine) in diagnosi di epatocarcinoma (>200ng/ml) - HVA, VMA (Catecolamine urinarie) in diagnosi di neuroblastoma - Elevata immunoglobulina sierica in diagnosi di mieloma (IgG>35 g/l oppure IgA>20g/l) o di macroglobulinemia di Waldenström (IgM>10g/l) - Elevata immunoglobulina nelle urine in diagnosi di mieloma. 5 Citologica Esame cellulare su sede primitiva o secondaria, include: fluidi aspirati, tramite endoscopi o aghi, esame microscopico di striscio di sangue periferico, esame microscopico di mieloaspirato. 6 Istologica (di metastasi) Esame istologico di tessuto da una metastasi, incluse le autopsie su metastasi 7 Istologica Esame istologico di tessuto dal tumore primitivo, comunque ottenuto, incluse tutte le tecniche di asportazione, biopsie osteo-midollari e autopsie su tumore primitivo. Registro Tumori della provincia di Modena, Anno 2002

2 Come nel passato Volume, i dati sono stati stratificati anche per categorie istologiche. Per alcune sedi tumorali quest anno sono stati adottati particolari raggruppamenti basati sul rapporto tecnico IARC Histological Groups for comparative studies (Parkin et al., 1998). In particolare nei capitoli Esofago, Colon, Retto, Polmone, Collo dell utero, Corpo dell utero, Ovaio, Testicolo, Rene, Encefalo, Tiroide, Leucemia e Linfoma di Hodgkin vengono adottati i sottogruppi proposti nella sopraccitata pubblicazione. Sono state tuttavia introdotte alcune modifiche, per esempio, nel capitolo dei tumori dell encefalo, sì è preferito distinguere i glioblastomi dagli altri astrocitomi, creando due sottogruppi: Glioblastoma e Astrocitoma, NAS. Infine, nel capitolo Linfoma non Hodgkin, neoplasia non presente nella pubblicazione IARC, è stata introdotta una suddivisione secondo tipiche terminologie dell oncoematologia clinica. I confronti internazionali sono basati sui tassi standardizzati di incidenza stimati per il 2002 in GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide (Ferlay et al. 2004) confrontati con i tassi standardizzati di incidenza osservati a Modena nel medesimo anno. Entrambi i tassi, per ragioni di confrontabilità, sono corretti alla popolazione mondiale standard (v. appendice demografica). Nel capitolo Melanoma cutaneo, la Figura 7 ( Trend del tasso di incidenza per morfologia tumorale. Anni ) evidenzia un netto calo dei melanomi maligni non altrimenti specificati, che non riflette però un effettivo cambiamento nell epidemiologia di questo tumore, bensì l introduzione di una pratica di codifica più accurata. Nei capitoli Testa e collo e Ovaio, le stime GLOBOCAN 2002 tengono conto anche di tumori esclusi dal tasso calcolato per Modena, ovvero rispettivamente: i tumori del labbro e i tumori degli annessi uterini. In entrambi i casi, in ragione soprattutto della bassa incidenza delle sedi escluse, non riteniamo possano esservi distorsioni tali da compromettere il significato delle figure ottenute. Per alcune sedi i tassi di sopravvivenza per gli anni sono risultati diversi, pur se in modo limitato, da quelli pubblicati nello scorso Volume. Ciò è dipeso in parte da integrazioni nella casistica passata e, in parte, dall utilizzo di nuove e più accurate tavole di mortalità. Sottogruppi istologici Confronti internazionali Note e precisazioni 133

3 134 Tasso grezzo e tasso specifico per età Tasso standardizzato diretto Registro Tumori della provincia di Modena, Anno 2002 Una generica misura per la sintesi di casi di malattia o decessi in una popolazione è detta tasso grezzo ed è definita come rapporto tra il totale di casi occorsi e l ammontare della popolazione in esame. Dividendo la popolazione in I fasce di età (0-4, 5-9,, 80-84, 85+ ) ed indicando con ni (con i variabile tra 1 e I, in questo studio I = ) il numero di eventi (casi incidenti o decessi) avvenuti nell i-esima fascia, il numero totale di eventi N sarà dalla somma N = ni Analogamente, indicando con pi l ammontare della popolazione esaminata nell i-esima fascia di età, la popolazione totale P è ottenibile come somma delle numerosità nelle singole fasce ovvero: P = pi Si può scrivere il tasso grezzo, Tgrezzo, come: ni pi N Tgrezzo = = P Il tasso specifico per età, ovvero il rapporto tra eventi e popolazione entro una stessa fascia di età, Ti, è ottenibile come: Ti = ni pi È noto che incidenza e mortalità godono di una stretta associazione con l età, perciò i tassi specifici per fascia, spesso differiscono considerevolmente tra loro. In questo senso, la sintesi del tasso grezzo è condizionata dall eterogeneità dei tassi specifici, in particolare dai valori loro estremi. Per depurare i dati dalla diversa distribuzione per sesso ed età è necessario standardizzare. Il metodo di standardizzazione diretta determina il numero di casi che si verificherebbero in una popolazione ideale se i tassi fossero quelli della popolazione in studio. In questo modo si ottengono misure di mortalità o incidenza che si osserverebbero nella popolazione effettiva se presentasse la stessa struttura per età della popolazione scelta come riferimento (denominata anche standard). In genere tale scelta ricade su una popolazione di grandi dimensioni (regionali, nazionali, ) oppure su standard universalmente riconosciuti (popolazioni standard OMS). In tal modo è possibile confrontare la mortalità di aree diverse al netto dell effetto età, purché i tassi corrispondenti siano standardizzati sulla stessa popolazione. Nel presente lavoro sono state impiegate, come standard, le popolazioni modenese e la popolazione italiana ai rispettivi censimenti del 1991 e del 1981 e le popolazioni standard europea e mondiale. Per questo tipo di standardizzazione devono necessariamente essere note le quantità Ti, ni, pi e p i ovvero l ammontare della popolazione standard nella i-esima fascia di età. Il tasso standardizzato diretto T.S.D.

4 può essere scritto come: ni Ti p i p i ni Ri pi T.S.D. = = = p i p i p i intendendo Ri come rapporto delle numerosità degli i-esimi gruppi nelle popolazioni considerate ovvero: Ri = p i Il T.S.D. può quindi essere letto come una media pesata dei tassi specifici per età, che utilizza come peso la popolazione standard per classe d età. In genere il tasso così ottenuto viene moltiplicato per (più raramente per un altra opportuna costante) e, di conseguenza, la misura calcolata viene espressa come numero di eventi per residenti per anno. pi L analisi di sopravvivenza può essere definita come un insieme di metodi statistici sviluppati per analizzare fenomeni che si caratterizzano per la durata di tempo trascorso dall inizio dell osservazione (t0) di un generico elemento fino al verificarsi di un evento all istante t1. Nell ambito degli studi di sopravvivenza dei Registri Tumori l istante t0 è identificato come il momento della diagnosi e l istante t1 con il decesso. Sopravvivenza La sopravvivenza osservata è una misura della probabilità di essere vivi ad una certa distanza di tempo dalla diagnosi. Nella stima si considerano tutti i decessi avvenuti in una popolazione affetta da tumore nel periodo di osservazione, indipendentemente dalla loro causa. Solitamente, questo tipo di metodologia genera sottostime in quanto considerando la sopravvivenza di pazienti affetti da tumore a media-lunga sopravvivenza, questi sono esposti al rischio di morire per questa malattia, ma anche per cause esterne non rilevate. La stessa considerazione può essere fatta se si considera un campione con età alla diagnosi relativamente alta: la stima della sopravvivenza risulterebbe sottostimata per effetto della forte relazione occorrente tra decesso e età avanzata. Sopravvivenza osservata 135 La sopravvivenza causa-specifica considera come eventi validi per il calcolo i decessi dovuti alla causa di interesse (in questa sede, la causa tumorale), mentre i pazienti deceduti per altre cause vengono considerati come osservazioni troncate eliminandone l effetto. Il limite maggiore di questo tipo di stime risiede nell affidabilità delle informazioni relative, quando disponibili, alle cause di decesso. Per questo motivo, in genere la sopravvivenza causa-specifica viene calcolata negli studi clinici su un campione di popolazione contenuto. Se lo studio clinico comprendesse una soglia massima di età per l ingresso e l informazione sulla causa di morte non fosse discriminante, allora anche l utilizzo della sopravvivenza osservata potrebbe essere considerevolmente efficace. Sopravvivenza causaspecifica

5 Sopravvivenza relativa Tra i molteplici metodi per la determinazione della sopravvivenza relativa di una popolazione in cui il gruppo di individui colpiti da tumore è ampio, si è scelto di applicare quello proposto d Hakulinen. In questo caso l informazione sulla causa di morte risulta superflua poiché vengono opportunamente sfruttate le informazioni fornite dai tassi di mortalità specifici per età. La sopravvivenza relativa viene espressa come rapporto fra sopravvivenza osservata e sopravvivenza attesa calcolata come se il gruppo in studio avesse sperimentato la stessa forza di mortalità per tutte le cause della popolazione generale. Il metodo di Hakulinen consente la determinazione del tasso comulativo che può essere letto come la porzione di malati ancora in vita dopo un fissato periodo di tempo dalla diagnosi ipotizzando che la sola causa di morte possibile sia la malattia diagnosticata. 136 Modello età-periodo-coorte Il metodo età periodo e coorte bayesiano è stato applicato ai dati del Registro Tumori della provincia di Modena per la determinazione di proiezioni di incidenza tumorale nell anno 2005 per la provincia di Modena studiando le sedi con frequenza di malattia maggiore per sesso ed età. L approccio generalmente più diffuso per la comprensione e la stima dei trend di incidenza tumorale si basa sulla considerazione di tre variabili temporali: età alla diagnosi, anno di nascita (coorte) e anno di diagnosi (periodo). È noto che la relazione tra insorgenza della malattia ed età è molto stretta, di conseguenza i tassi di incidenza grezzi tendono ad aumentare nel tempo per effetto dell invecchiamento della popolazione. La considerazione della coorte di nascita è importante per depurare i dati da questo tipo di distorsione e nella valutazione dell esposizione a fattori di rischio diversi nel tempo. Sono stati considerati i dati del Registro Tumori della provincia di Modena dal 1988 al 2002, suddivisi in classi di età quinquennali (da 0-4 fino a 85 anni, per tutte le sedi). Il metodo bayesiano consente di effettuare stime nel caso in cui età e periodo siano espresse secondo aggregazioni temporali diverse. Per poter sfruttare al meglio le potenzialità del modello e del pool di dati a nostra disposizione, si è scelto di condurre l analisi sui casi incidenti annuali. Poiché gli effetti età-periodo-coorte, come descritto in precedenza, ricoprono simultaneamente un ruolo centrale nelle stime di incidenza tumorale, si è scelto di sviluppare il modello: Registro Tumori della provincia di Modena, Anno 2002 log (µ ijk ) = log(annipersona) + αetà i + βperiodo j + γcoorte k dove log (µ ijk ) è un espressione appropriata del tasso atteso per il gruppo di età i e coorte j nell anno k mentre αetà i, βperiodo j, γcoorte k rappresentano i parametri relativi al gruppo considerato. Il problema di non identificabilità del modello rende impossibile stimare i parametri di conseguenza, la matrice dei dati non è a rango completo e un insieme dei parametri unici per l età, il periodo e gli effetti del gruppo non esiste. Besag ed altri (1995) hanno applicato una regressione logistica bayesiana ai tassi di mortalità del cancro della prostata negli Stati Uniti, con l età, il

6 periodo e la coorte come variabili esplicative. Usando una metodologia simile si è scelto di specificare un modello autoregressivo aprioristico per lisciare l età, il periodo e gli effetti del gruppo riducendo il modello a: tassoi= exp (αetà i + βperiodo j + γcoorte k ) È stato specificato un modello a priori gaussiano autoregressivo nella direzione forward per lisciare gli effetti su ogni scala temporale e poter estrapolare quelli relativi al periodo e alla coorte. Nel modello autoregressivo i primi due parametri di effetto età, periodo e coorte sono dati come priori non informativi mentre i restanti sono determinati come estrapolazioni lineari dei due immediatamente precedenti con l aggiunta di un errore casuale determinato da una distribuzione normale di media 0. Per ogni scala cronologica il grado di spianatura è stato dedotto da una distribuzione di probabilità Gamma (0.001,0.001) che garantisce un livello alto di generalità (in quanto corrisponde ad una distribuzione uniforme in scala logaritmica. Per aggirare il problema di non identificabilità del modello, si sono imposti dei vincoli nell algoritmo Monte Carlo Markov Chain (MCMC), per ottenere stabilità numerica. Si è imposto un trend lineare dell effetto età intorno allo 0 e ci si è assicurati che la somma dei dati osservati per periodo e per coorte, separatamente, fosse nulla sottraendo le rispettive medie. I metodi MCMC, applicati usando il software BUGS (Gilks ed altri, 1994), sono stati usati per valutare le distribuzioni a posteriori unite consentendo l analisi dell autocorrelazione per ogni catena di variabili. In questo modo si è valutata la significatività dei risultati ottenuti. I tassi nel periodo sono stati calcolati con replicazioni, dopo iterazioni per la generazione di parametri stabili, e la stima dei casi incidenti al 2005 è stata effettuata applicando alla popolazione prevista i tassi stimati. 137

7 APPENDICE DEMOGRAFICA La popolazione della provincia di Modena La fonte consultata per i dati di popolazione in ambito provinciale è il Sevizio Statistico del Settore Programmazione e Pianificazione Territoriale della Provincia di Modena. In Tabella 1 è mostrata la popolazione suddivisa per classi di età e sesso. Tabella 1 Popolazione modenese al 31/12/2002 Classi di età Maschi Femmine Totale Totale Fonte dati: Servizio Statistico, Settore Programmazione e Pianificazione Territoriale - Provincia di Modena 138 Tale popolazione è pressoché sovrapponibile con quella quantificata dall ISTAT per lo stesso periodo (popolazione totale di abitanti), esiste tuttavia una lieve sovrastima nella popolazione maschile, che comunque non pregiudica la correttezza dei tassi presentati in questo Volume. Alcune analisi territoriali fanno riferimento alla suddivisione della provincia in distretti e in macro-aree, la composizione di questi raggruppamenti è illustrata nelle Tabelle 2 e 3. Tabella 2 Aree geografiche ed economiche della provincia di Modena Aree Bassa pianura Area Metropolitana Collina e montagna Comuni Camposanto, Cavezzo, Concordia, Finale Emilia, Medolla, Mirandola, Novi, San Felice sul Panaro, San Possidonio, San Prospero. Bastiglia, Bomporto, Campogalliano, Carpi, Castelfranco Emilia, Castelnuovo Rangone, Castelvetro, Fiorano Modenese, Formigine, Maranello, Modena, Nonantola, Ravarino, San Cesario sul Panaro, Sassuolo, Savignano sul Panaro, Soliera, Spilamberto, Vignola. Fanano, Fiumalbo, Frassinoro, Guiglia, Lama Mocogno, Marano sul Panaro, Montecreto, Montefiorino, Montese, Palagano, Pavullo nel Frignano, Pievepelago, Polinago, Prignano sulla Secchia, Riolunato, Serramazzoni, Sestola, Zocca. Fonte dati: Servizio Statistico, Settore Programmazione e Pianificazione Territoriale - Provincia di Modena Registro Tumori della provincia di Modena, Anno 2002

8 APPENDICE DEMOGRAFICA Distretti Comuni Carpi Carpi, Campogalliano, Novi di Modena, Soliera. Mirandola Mirandola, Camposanto, Cavezzo, Concordia sulla Secchia, Finale Emilia, Medolla, San Felice sul Panaro, San Possidonio, San Prospero. Modena Modena Sassuolo Sassuolo, Fiorano Modenese, Formigine, Frassinoro, Maranello, Montefiorino, Palagano, Prignano sulla Secchia. Pavullo Pavullo nel Frignano, Fanano, Fiumalbo, Lama Mocogno, Montecreto, Pievepelago, Polinago, Riolunato, Serramazzoni, Sestola. Vignola Vignola, Castelnuovo Rangone, Castelvetro, Guiglia, Marano sul Panaro, Montese, Savignano sul Panaro, Spilamberto, Zocca. Castelfranco Emilia Castelfranco Emilia, Bastiglia, Bomporto, Nonantola, Ravarino, San Cesario sul Panaro. Fonte dati: Servizio Statistico, Settore Programmazione e Pianificazione Territoriale - Provincia di Modena Tabella 3 I distretti della provincia di Modena La comparazione con i Registri Tumori nazionali viene effettuata mediante la standardizzazione alla popolazione italiana del censimento 1981 (in accordo con Il Cancro in Italia, vol. terzo). A livello internazionale è in uso riferirsi alle popolazioni standard europea e mondiale (Doll et al., 1966). Per l analisi delle variazioni spazio-temporali in ambito provinciale si è utilizzata la standardizzazione alla popolazione della provincia di Modena al censimento del Le popolazioni utilizzate per il calcolo dei tassi standardizzati sono mostrate in dettaglio nella tabella seguente. Le popolazioni standard Popolazione italiana (censimento 1981) Popolazione modenese (censimento 1991) Classi di età Maschi Femmine Maschi Femmine Popolazione europea standard Popolazione mondiale standard , ,5 Totale Tabella 4 Popolazioni utilizzate per il calcolo dei tassi standardizzati 139