Stefania Spila-Alegiani, Roberto Da Cas, Cristina Giambi, Roberto Raschetti, Stefania Salmaso

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1 262 Articoli originali Recenti Prog Med 2013; 104: Il registro del vaccino anti-hpv Stefania Spila-Alegiani, Roberto Da Cas, Cristina Giambi, Roberto Raschetti, Stefania Salmaso Riassunto. Introduzione. Lo studio è una sorveglianza attiva degli eventi avversi comuni nelle ragazze di età 9-26 anni che hanno ricevuto la vaccinazione anti-hpv (Gardasil e Cervarix ) in 9 Regioni italiane. Metodi. Gli eventi avversi insorti nei 15 giorni successivi alla vaccinazione sono stati raccolti attraverso un diario strutturato. Risultati. Nel periodo agosto 2008-settembre 2011, sono state incluse nella sorveglianza ragazze (9084 vaccinate con il Cervarix e 2982 con Gardasil ), per un totale di dosi somministrate. Il 53% delle ragazze ha concluso il ciclo vaccinale (74% con Gardasil e 47% con Cervarix ). Nel complesso, il 61% delle ragazze ha riportato almeno un evento dopo la prima dose. L alta proporzione di eventi riportati è principalmente dovuta al tipo di disegno dello studio, tenuto conto che alle ragazze veniva esplicitamente richiesto di riportare tutti i possibili eventi intercorrenti; la maggior parte degli eventi è risultata di lieve o moderata rilevanza clinica e in linea con quanto già descritto per i due vaccini. Discussione. Come per tutti i vaccini, anche per l HPV la sorveglianza attiva delle reazioni avverse costituisce un cardine della valutazione del programma vaccinale. Parole chiave. Sistemi di sorveglianza, vaccino anti-hpv. Human papillomavirus vaccine register. Summary. Introduction. We carried out an active surveillance of common adverse events occurring among women (9 to 26 years old) receiving human papillomavirus vaccine (Gardasil and Cervarix ) in 9 Italian Regions. Methods. Common adverse events occurring in the two weeks following each dose administration were collected using a structured diary. Results. From August 2008 to September 2011, 12,066 immunised women (9,084 receiving Cervarix and 2,982 Gardasil ) were included in the surveillance for a total of 29,494 administered doses. 53% of women concluded the vaccination cycle (74% with Gardasil and 47% with Cervarix ). 61% of women experienced an adverse event after the administration of the first dose. The high proportion of adverse events reported is mainly due to the design of the study, since women were requested to report all events occurring after the vaccination; however the majority of events were mild and transient. Discussion. As for all vaccines, and in particular for newly marketed ones, the surveillance of adverse events represents an essential step in the evaluation of a vaccination programme. Key words. Human papillomavirus vaccine, surveillance systems. Introduzione La recente disponibilità di vaccini per la prevenzione degli esiti delle infezioni da papilloma virus umano (Human Papilloma Virus-HPV) 16 e 18, associati a livello mondiale al 70% dei tumori della cervice, apre la strada ad una possibile prevenzione primaria di questo tumore, da affiancare alla prevenzione secondaria basata sulla precoce identificazione mediante Pap-test e trattamento delle lesioni precancerose. L Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha definito come target prioritario 1 della vaccinazione le ragazze tra i 9 e i 13 anni. In Italia sono attualmente disponibili due diversi prodotti, entrambi autorizzati dalla European Medicines Agency (EMA): Gardasil (Sanofi Pasteur MSD, vaccino quadrivalente contro HPV 6, 11, 16 e 18) e Cervarix (GSK Biologicals, vaccino bivalente contro HPV 16 e 18). Tutte le Regioni italiane hanno avviato l offerta della vaccinazione contro l infezione da HPV 16 e 18 entro la fine del 2008, con un ampia finestra temporale che va da luglio 2007 a novembre Nell accordo stilato tra il Ministero della Salute e le Regioni/Province Autonome (PA) 2, la vaccinazio- ne viene offerta attivamente e gratuitamente alle dodicenni tramite i servizi vaccinali del Servizio Sanitario Nazionale in tutte le Regioni. Otto Regioni hanno esteso l offerta attiva e gratuita ad altre fasce di età. In particolare, 7 Regioni (Valle d Aosta, Piemonte, Friuli Venezia Giulia, Toscana, Liguria, Marche e Puglia) offrono il vaccino ad una seconda coorte di nascita compresa tra il 15 e il 18 anno di vita e la Regione Basilicata a quattro coorti di nascita (12enni, 15enni, 18enni e 25enni). Per le fasce d età non incluse nel target dell offerta attiva, quasi tutte le Regioni, inoltre, prevedono modalità di compartecipazione (e quindi un pagamento ridotto rispetto al prezzo al pubblico del vaccino). Come definito dall Intesa fra Ministero della Salute e Regioni, l obiettivo del programma di vaccinazione è il raggiungimento di una copertura con tre dosi di vaccino pari al 95% della popolazione entro 5 anni dall avvio del programma di immunizzazione. Questo livello di vaccinazione è quindi previsto per le ragazze nate nel 2001, che sono state invitate attivamente alla vaccinazione nel 2012, e la cui copertura vaccinale sarà valutata al 31 dicembre Dall inizio della campagna i dati di copertura vaccinale vengono raccolti semestralmente dal Reparto di Epidemiologia di Malattie Infettive del Centro Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute, Istituto Superiore di Sanità, Roma. Pervenuto il 2 maggio 2013.

2 S. Spila-Alegiani et al.: Il registro del vaccino anti-hpv 263 Nazionale di Epidemiologia Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) con la collaborazione del Gruppo Sanità Pubblica del Coordinamento Interregionale della Prevenzione, al fine di monitorare l andamento della campagna e identificare tempestivamente eventuali aree di bassa copertura. L ultima rilevazione dei dati di copertura vaccinale per HPV è aggiornata al 31/12/2012 e riguarda tutte le Regioni e Province Autonome. A livello nazionale l adesione alla vaccinazione (proporzione di vaccinate con almeno una dose) della coorte delle ragazze nate nel 1997 è risultata pari al 74%, con il 69% che ha ricevuto 3 dosi. L adesione alla vaccinazione della coorte 1998 è stata pari al 73% e la copertura per 3 dosi pari al 68% ( epicentro.iss.it/problemi/hpv/pdf/aggiornamento HPV_ pdf). Il monitoraggio attivo della vaccinazione anti- HPV da parte delle Regioni, in collaborazione con l Istituto Superiore di Sanità, è previsto tra i temi dell Accordo della Conferenza Stato Regioni del 18 ottobre 2007, sui progetti di farmacovigilanza condotti dalle Regioni con il finanziamento dell AIFA 3. L obiettivo principale di questo studio è la sorveglianza attiva della popolazione di ragazze di età 9-26 anni che hanno ricevuto la vaccinazione anti- HPV, per la valutazione degli eventi avversi eventualmente insorti dopo la vaccinazione. Metodi Lo studio è stato coordinato dal CNESPS dell ISS ed è terminato a dicembre Hanno partecipato alla sorveglianza 34 ASL di 9 Regioni italiane dotate di anagrafi vaccinali informatizzate, nelle quali è stato possibile registrare i dati di vaccinazione e di follow-up secondo un formato standard. I vaccini in studio sono stati il Gardasil (vaccino quadrivalente che richiede tre dosi a mesi) e il Cervarix (vaccino bivalente che richiede tre dosi a mesi). I dati raccolti da ogni Regione, ASL, distretto o centro vaccinale che ha partecipato alla sorveglianza sono stati registrati in un database centralizzato attraverso una piattaforma web dedicata, protetta sotto il profilo della riservatezza nell accesso. Il gruppo di coordinamento ha svolto un monitoraggio costante dell andamento dello studio attraverso tale piattaforma, inviando, in caso di dati incompleti o incongruenti, delle query ai centri partecipanti. La piattaforma è stata attivata nell aprile del Dopo tale data tutti i centri partecipanti hanno potuto inserire i dati di vaccinazione anti- HPV, sia retrospettivamente (dati raccolti precedentemente su schede cartacee) sia in maniera prospettica. Sono state incluse nello studio tutte le ragazze, di età compresa tra 9 e 26 anni, che si sono presentate presso una delle 34 ASL partecipanti alla sorveglianza per la somministrazione della vaccinazione anti-hpv. Al momento della vaccinazione veniva illustrato lo studio e veniva richiesta la partecipazione; sono state quindi incluse nella sorveglianza tutte le ragazze che hanno acconsentito a partecipare allo studio. Al momento della somministrazione di ogni dose del vaccino, veniva consegnato ad ogni ragazza un diario vaccinale dove riportare tutti gli eventi o sintomi insorti nei 15 giorni successivi la vaccinazione. Il diario vaccinale relativo alla 1 a e 2 a dose doveva essere riconsegnato nella seduta vaccinale successiva (in occasione della 2 a e 3 a dose), mentre dopo la 3 a dose un operatore del centro vaccinale contattava telefonicamente la ragazza vaccinata per raccogliere gli eventuali eventi o sintomi insorti dopo la vaccinazione. Nel caso di interruzione del ciclo vaccinale, gli operatori dei centri vaccinali cercavano di contattare telefonicamente le ragazze per sollecitare il completamento del ciclo vaccinale e cercare di raccogliere le informazioni del diario del vaccinato. Tutti gli eventi avversi rilevati durante lo studio hanno seguito la normale procedura di segnalazione delle reazioni avverse a vaccini attraverso la Rete Nazionale di Farmacovigilanza. Risultati I dati presentati in questo articolo si riferiscono ad un totale di ragazze vaccinate tra agosto 2008 e il 30 settembre 2011 per un totale di dosi di vaccino somministrate. L andamento mensile dei dati di vaccinazione relativi alla prima dose mostra una grande variabilità che dipende sia dall inizio della campagna vaccinale che dal periodo di avvio della rilevazione; l 87% delle ragazze in studio è stato vaccinato nel periodo aprile 2010-giugno 2011 (figura 1). L età alla vaccinazione riflette le diverse strategie per l offerta attiva del vaccino delle Regioni e/o ASL. La maggior parte delle ragazze incluse nella sorveglianza (78%) ha un età compresa tra i 10 e i 12 anni. L unica regione con un età media più alta è la Puglia dove l offerta gratuita attiva è prevista sia per la coorte di 12-enni che per quella delle 18-enni. Al momento della prima vaccinazione, la maggior parte delle ragazze si trovava in buone condizioni di salute (99%). Il problema più frequente riportato nella scheda di anamnesi pre-vaccinale era di tipo allergico (3,5%); l 1% delle ragazze era affetto da malattie croniche e l 1,4% aveva fatto uso di farmaci nei tre mesi precedenti la vaccinazione. Sono state vaccinate 2982 ragazze con Gardasil, l 87% delle quali ha ricevuto 2 dosi, mentre il 74% ha concluso il ciclo vaccinale; delle 9084 ragazze vaccinate con Cervarix, il 92% ha ricevuto la seconda dose di vaccino e il 47% ha concluso il ciclo vaccinale (tabella 1). L utilizzo dei due vaccini dipende dal tipo di offerta per Regione e mostra una grande variabilità sia geografica sia temporale. Le Regioni Lazio, Molise e la Provincia Autonoma di Bolzano hanno utilizzato il Gardasil ; le Regioni Sardegna, Emilia-Romagna, Toscana e Umbria il Cervarix ; la Regione Puglia ha utilizzato entrambi i vaccini; la Regione Lombardia fino a giugno 2010 ha utilizzato il Gardasil per poi passare al Cervarix ( iss.it/focus/hpv/pdf/hpv-2009.pdf). Sia la bassa percentuale dei cicli vaccinali completati sia la sua variabilità tra i vaccini è influenzata dal periodo di registrazione dei dati. Infatti, se si considerano solo le ragazze che hanno ricevuto la prima dose di vaccino anti-hpv prima del dicembre 2010, la percentuale di cicli completati sale al 77% (89% per il Gardasil e 71% per il Cervarix ). Gli eventi avversi insorti nei 15 giorni successivi la vaccinazione sono stati rilevati attraverso la consegna del diario vaccinale su (61%) ragazze, vaccinate con la seconda dose, hanno riferito almeno un evento dopo la somministrazione della prima dose di vaccino anti-hpv. Questa proporzione decresce lievemente all aumentare dell età di vaccinazione (dal 62% per le ragazze con età anni al 57% per quelle con più di 17 anni) e varia anche per area geografica (64% al Nord e 58% al Centro-Sud).

3 264 Recenti Progressi in Medicina, 104 (6), giugno 2013 Figura 1. Andamento mensile dei dati di vaccinazione anti-hpv inclusi nella sorveglianza. Tabella 1. Numero di ragazze vaccinate e copertura vaccinale per dose, per Regione e tipo di vaccino. Gardasil Periodo di vaccinazione I dose N. ragazze vaccinate % vaccinate con due dosi % vaccinate con tre dosi P.A. Bolzano 9/08-6/ ,5 97,9 Lombardia 9/09-2/ ,3 88,8 Lazio 7/09-8/ ,3 61,4 Molise 1/11-8/ ,2 1,1 Puglia 7/10-6/ ,2 57,8 Totale ,4 73,5 Cervarix Lombardia 9/09-7/ ,7 59,8 Emilia-Romagna 3/11-6/ ,8 - Toscana 9/10-6/ ,1 34,7 Umbria 4/11-9/ ,1 - Puglia 1/10-9/ ,5 52,9 Sardegna 2/10-7/ ,9 33,9 Totale ,4 46,6

4 S. Spila-Alegiani et al.: Il registro del vaccino anti-hpv 265 La maggior parte degli eventi riportati è stato di lieve o moderata rilevanza clinica. La tipologia degli eventi dopo la somministrazione della prima dose è simile per i due vaccini, con una maggiore prevalenza di sintomi locali (dolore, rossore, prurito e gonfiore in sede di iniezione), mal di testa, dolori muscolari, sintomi gastrointestinali e dolori articolari (figura 2). 96 ragazze hanno riportato eventi gravi che hanno richiesto il ricorso al medico (90 ragazze, principalmente per sindrome influenzale, eritema cutaneo e dolore), al pronto soccorso (due episodi di svenimento e due di febbre associata a faringodinia o sinusite) o l ospedalizzazione (1 ricovero per estrazione dentaria e 1 per eritema cutaneo). Il ciclo vaccinale è stato interrotto da 44 ragazze, 20 dopo la somministrazione di Gardasil e 24 dopo quella di Cervarix. La maggior parte delle interruzioni è stata motivata dal Rifiuto a continuare il ciclo vaccinale, mentre 15 ragazze (6 dopo Gardasil, 9 dopo Cervarix ) hanno interrotto per la comparsa di una reazione avversa al vaccino. Gli eventi riportati in queste reazioni avverse sono stati: disturbi gastrointestinali, vomito e nausea (5), dolori muscolari (1), mal di testa e cefalea (3), reazioni cutanee, orticaria e prurito (6), febbre alta (1), edema della glottide (1) e tonsillare (1), episodi lipotimici (1). Conclusioni La sorveglianza della vaccinazione anti-hpv non deve essere intesa come un registro di tipo regolatorio, ma come uno strumento per meglio valutare la sicurezza dei vaccini anti-hpv nella fase post-marketing. Lo studio fa parte del programma nazionale di farmacovigilanza; l adesione delle Regioni su base volontaria, i modi e i tempi diversi con cui sono state pianificate le campagne vaccinali in ogni ASL spiegano l ampia variabilità dell andamento della sorveglianza. L alta proporzione di eventi riportati è principalmente dovuta al tipo di disegno dello studio (monitoraggio attivo), e la maggior parte degli eventi è risultata di lieve o moderata rilevanza clinica, in linea con quanto già descritto per i due vaccini 4,5. Come per tutti i vaccini, ed in particolare per quelli di nuova introduzione, la sorveglianza degli eventi avversi rappresenta un passo fondamentale per contribuire alla sicurezza e migliorare l adesione alla vaccinazione. La sorveglianza ha riguardato più di ragazze alle quali è stato somministrato il vaccino anti-hpv, un dato paragonabile alla numerosità dei trial registrativi dei due vaccini 4,5. Dolori articolari Sintomi GI Dolori muscolari Mal di testa Sintomi locali Altri Ep. lipotimici Malessere generalizzato URTI Reazione cutanea Dolore mestruale Figura 2. Distribuzione percentuale degli eventi riportati nel diario vaccinale dopo la I dose di vaccino anti-hpv per tipo di vaccino. Questo progetto ha presentato alcune criticità determinate principalmente da un notevole ritardo nell avvio della sorveglianza, per problemi di tipo amministrativo piuttosto che organizzativo. L adesione delle Regioni e dei centri vaccinali non è stata quella inizialmente prevista (9 Regioni invece delle 16 che inizialmente avevano aderito), ma soprattutto alcune Regioni e ASL hanno partecipato alla sorveglianza con pochi centri vaccinali o solo per un periodo di tempo limitato (ultimi mesi del registro), includendo quindi un numero di cicli vaccinali molto basso. La non elevata numerosità dei cicli vaccinali monitorati e di conseguenza la ridotta potenza dello studio potrebbe aver portato ad una parziale valutazione degli eventi avversi, in particolare per il monitoraggio degli eventi meno comuni. Avrebbero inoltre richiesto una maggiore attenzione alcuni aspetti della sorveglianza quali: il monitoraggio della copertura della sorveglianza (non è noto se i centri vaccinali abbiano inserito nella piattaforma tutte le ragazze vaccinate nel loro centro); il monitoraggio della qualità delle informazioni inserite in piattaforma, da effettuare sia a livello locale (regione o centri vaccinali) sia centrale (gruppo di coordinamento); il follow-up delle ragazze che non hanno concluso il ciclo vaccinale. Per esempio, se alcuni eventi avversi gravi, ma rari, si sono verificati all interno del gruppo di ragazze perse al follow-up, questa sorveglianza potrebbe fornire un quadro distorto, o comunque eccessivamente ottimistico. Naturalmente il monitoraggio attivo della vaccinazione anti-hpv ha portato anche a molteplici vantaggi, soprattutto sul piano organizzativo: la creazione di una rete alla quale possono afferire

5 266 Recenti Progressi in Medicina, 104 (6), giugno 2013 Regioni e centri vaccinali; il miglioramento dell offerta vaccinale che ha portato ad una crescente consapevolezza e fiducia delle ragazze vaccinate nei confronti degli operatori dei servizi vaccinali; la disponibilità di informazioni utili per la comunicazione inerente alla vaccinazione anti-hpv sia agli operatori sanitari sia al pubblico; l impatto della conoscenza degli eventi successivi alla vaccinazione anti-hpv sull adesione al completamento del ciclo vaccinale 6. Un altro importante risultato di questa sorveglianza è stato la possibilità di valutare le caratteristiche delle ragazze vaccinate e di confrontare i dati ottenuti con quelli provenienti dai trial registrativi. Bibliografia 1. Broutet N, Lazdane G. Preparing for the introduction of HPV vaccines. Policy and programme guidance for countries, 1st ed. Geneva, World Health Organization, 2006 (WHO/RHR/06.11). 2. Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le Regioni e le Province autonome di Trento e Bolzano. Repertorio Atti n. 264/CSR del 20/12/ Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le Regioni e le Province autonome di Trento e Bolzano. Repertorio Atti n. 219/CSR del 18/10/ Slade BA, Leidel L, Vellozzi C, et al. Postlicensure safety surveillance for quadrivalent human papillomavirus recombinant vaccine. JAMA 2009; 302: van Klooster TM, Kemmeren JM, van der Maas NA, de Melker HE. Reported adverse events in girls aged years after vaccination with the human papillomavirus (HPV)-16/18 vaccine in the Netherlands. Vaccine 2011; 29: Dorleans F, Giambi C, Demattè L, et al.; VENICE 2 Project Gatekeepers Group. The current state of introduction of human papillomavirus vaccination into national immunisation schedules in Europe: first results of the VENICE survey. Euro Surveill. 2010;15(47):pii= Available online: eurosurveillance.org/viewarticle.aspx?articleid= Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Stefania Spila-Alegiani Istituto Superiore di Sanità Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute Viale Regina Elena, Roma stefania.spila@iss.it