Radioprotezione e tecnologie nella preparazione di Radiofarmaci marcati con 68Ga

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1 Radiofarmaci marcati con 68Ga: presente e futuro Bologna 14 Aprile 2016 Radioprotezione e tecnologie nella preparazione di Radiofarmaci marcati con 68Ga G. Cicoria Medical Physics Department, S. Orsola-Malpighi University Hospital, Bologna, Italy

2 Outline Legge del decadimento radioattivo Coppia Genitore -Figlio Cos è un generatore Principio di funzionamento generatore 68Ge/68Ga Autorizzazione all impiego Requisiti per l installazione Celle-Locali-Tecnologie Installazione generatore Fattore di calibrazione per camera a ionizzazione Determinazione 68Ge Gestione rifiuti radioattivi 2

3 Coppie genitore-figlio - Equazione di Bateman in diversi casi un radionuclide decade ad un nuclide che è anch esso radioattivo in questo caso il primo si dice genitore ed il secondo figlio questo fenomeno è evidente in natura nelle famiglie radioattive naturali alcune interessanti coppie genitore figlio artificiali possono essere usate come sistema per la produzione (generazione) di radionuclidi per impiego medico la dinamica temporale dell attività di genitore e figlio è descritta dalla equazione di Bateman: Af (t ) Ag (0) f f g e g t e f t A ( 0) e f t f 3

4 Equazione di Bateman per una coppia genitore - figlio l attività del figlio in formazione tiene conto del genitore che decade formandolo, meno il decadimento del figlio stesso in corso di formazione f g t f t f t A f ( t ) Ag ( 0 ) e e Af ( 0 ) e f g Ricordare che: ln(2) T1 2 eventuale attività del figlio presente all inizio 4

5 Equilibrio secolare T1 T1 2 Af (t ) Ag (0) 1 e f Decadimento di una coppia di radionuclidi genitore - figlio. Equilibrio secolare Attività 2 g f t Ga Ge Tem po (m inuti) 600 5

6 In pratica... Quando prendiamo in considerazione l'accumulo di un radionuclide figlio in una coppia che può andare in equilibrio secolare: In un periodo pari a 1 T1/2, si raggiunge il 50 % dell'equilibrio in 2 T1/2 si ha il 75 % dell'equilibrio No. of T1/2 Time (min) % Equilibrium In circa 4 T1/2 del radionuclide figlio, si raggiunge sostanzialmente l'equlibrio

7 Generatori di radionuclidi Un generatore è un dispositivo che permette di: Produrre una attività clinicamente rilevante del radionuclide figlio, sulla base di un "carico" iniziale del radionuclide genitore La separazione del figlio dal genitore, in una forma chimica adatta Il funzionamento ripetuto, mantenendo prestazioni ottimali (resa, la purezza, la sterilità ) per un adeguato periodo di uso

8 Caratteristiche generali La separazione fra il radionuclide genitore ed il figlio viene effettuata attraverso cromatografia su scambiatore inorganico. Il 68Ge è adsorbito in una colonnina di TiO2. La colonna è chiusa ermeticamente su entrambi i lati ed è posta all interno di un contenitore schermato. L eluizione della colonna viene effettuata per mezzo di una soluzione di HCl 0,1 M introdotta nella linea di ingresso. Le linee d ingresso dell eluente e di uscita dell eluato sono dei tubicini in polivinilecloridrico (PVC) con attacchi in terminazione maschiofemmina. 8

9 Utilizzo generatore Schema eluizione generatore Resa di eluizione (%) Ga Ge :00 01:00 02:00 03:00 04:00 05:00 06:00 07:00 08:00 09:00 10:00 11:00 12:00 13:00 14:00 15:00 16:00 17:00 18:00 19:00 20:00 21:00 22:00 23:00 00:00 01:00 Ora

10 Autorizzazione alla detenzione ed impego Attuazione Direttiva 96/29 Euratom. Art. 27, 28 e 29 D.Leg. 17/03/1995 n.230 La detenzione e l impiego di materie radioattive richiedono una autorizzazione Lo schema di autorizzazione è categorizzato in funzione della complessità: categoria di base (Categoria B), autorizzata a livello locale, per pratiche relativamente semplici e quantità totali di radioattività contenute categoria avanzato (Categoria A), per pratiche complesse e elevate quantità totali di radioattività. Tale categoria è autorizzata a livello centrale Il Nulla Osta di Categoria A richiede una complessa procedura di autorizzazione, nella quale sono coinvolti: 5 Ministeri (Attività Produttive, Sanità, Interno, Ambiente, Lavoro) 1 Agenzia (APAT) la Regione competente per territorio e vengono consultati diversi altri Enti (ISPESL, Comando Provinciale Vigili del Fuoco, ) 10

11 Attività necessarie per l impiego clinico generatori di 68Ge/68Ga di caratteristiche adeguate per l impiego clinico sono correntemente reperibili con livelli di attività di 1110 MBq (30 mci) o 1850 MBq (50 mci) Attività eluita dopo 9 mesi (MBq) Attività sintetizzata dopo 9 mesi (MBq) Attività iniziale (mci) Attività iniziale (MBq) Attività eluita iniziale (MBq) Attività sintetizzata iniziale (MBq) è possibile l impiego con livelli di attività ricavati adeguati all utilizzo clinico lo schema di fornitura dei generatori può essere di 1-2 da 50 mci/anno o 2 da 30 mci/anno, in funzione del carico di lavoro e delle richieste 11

12 Requisiti per l autorizzazione - Allegato IX D.Leg. 230/95 modificato ed integrato Installazione di generatore 68Ge/68Ga in piccolo centro PET Radionuclide Bq Bq/g Attività max presente (mci) Attività max presente (Bq) Frazione detenuta al momento Fattore d'uso annuale Attività annuale (Bq) Frazione impiego annuale 68Ge 1.00E E E E Ga 1.00E E E E F 1.00E E E E Totale Totale Limite Cat. A Limite Cat. A

13 Requisiti per l autorizzazione l impiego di un generatore di 68Ge/68Ga di per sé richiede solo un Nulla Osta di Categoria B (autorizzazione rilasciata da amministrazione locale) ai fini dell autorizzazione, occorre sempre considerare e cumulare tutte le attività impiegate nello stesso luogo per una Medicina Nucleare importante, il generatore di 68Ge/68Ga potrebbe determinare il passaggio in Categoria A (autorizzazione Ministeriale, complessa e costosa!) 13

14 Requisiti per l installazione - tecnologie Cella di sintesi Moduli di sintesi Laboratorio di produzione Impianto HVAC Soffitti Pareti Pavimenti Porte Lab Controllo di Qualità lo spazio richiesto per l installazione del generatore è ridotto; può essere adattato anche in diversi tipi di celle esistenti 14

15 Tecnologie Moduli di sintesi per la sintesi del DOTA-TOC (o simili) possono essere usati moduli automatici reperibili commercialmente Complies with GMP, cgmp,glp and GAMP 5 Requirements. Possibility to use with 68Ga, 111I (diagnostic) 90Y, 177Lu (therapy) 15

16 Tecnologie - HVAC Heating, Ventilation and Air Conditioning Il sistema HVAC ha un ruolo centrale nella pianificazione di un reparto di medicina nucleare, data la necessità di controllare sia la possibilità di contaminazione radioattiva del personale e dell'ambiente, a causa dei prodotti (considerato come sorgenti radioattive non sigillate) utilizzati, sia la possibilità di contaminazione microbiologica dei prodotti (considerato come prodotti farmaceutici) dal personale e l'ambiente esterno. Per questi motivi, la progettazione del sistema HVAC è ancora più impegnativa rispetto alle schermature e dovrebbe essere affrontata nella fase iniziale di progetto del laboratorio.

17 Tecnologie - Norma UNI Ventilazione L aria deve essere condizionata Il flusso dell aria di ventilazione deve essere diretto dalle zone di minore contaminazione potenziale verso le zone di maggiore contaminazione potenziale, mantenendo queste ultime in depressione rispetto alle prime L aria scaricata all esterno deve essere filtrata L aria immessa all interno deve essere filtrata per ridurre il carico di polvere e limitare così la risospensione La presa esterna deve essere ubicata in modo da evitare la ricircolazione dell aria di scarico Il sistema di ventilazione non deve prevedere il ricirco

18 Tecnologie - Note sulla ventilazione in Radiofarmacia ICRP 57 par General principles (251) A fumehood, operating under negative pressure, is necessary for certain procedures in the production of radiopharmaceuticals. If sterile procedures are employed, a fully exhausted vertical laminar flow system under positive pressure is recommended. par Design of specific areas - Radiopharmacy (258) The planning of this area with respect to radiation protection of the worker is most complex. It is in this area that the greatest amount and variety of radionuclides are present. Each administered aliquot is handled in this area. Adequate storage space, appropriately shielded, is necessary for the radionuclides and radionuclide generators in use. Working surfaces should be non-porous and easily cleanable. An aseptic preparation area should be available with laminar airflow, and positive or negative airflow should be controllable. A fumehood may be required. Proper ventilation is essential. IAEA Safety Report Series 40 Par Facilities For reasons of asepsis, some radiopharmacies may require a positive rather than a negative pressure. In this case, the pressure gradient can be obtained by placing other workstations requiring negative pressure next to the radiopharmacy workstation. Eudralex annex 3 3. In order to contain the radioactive particles, it may be necessary for the air pressure to be lower where products are exposed than in surrounding areas. However, it is still necessary to protect the product from environmental contamination.

19 Soffitti Soffitti devono essere posati in primo luogo per l isolamento acustico. Alcune aree, come le sale di somministrazione e le sale per trattamenti, dovrebbero avere una finitura in plastica lavabile. Laboratori Radiofarmacia dovrebbero avere un tetto di grado farmaceutico, in laminato plastico o alluminio, saldato e disinfettabile.

20 Paretie pavimenti Nelle zone con rischio specifico di contaminazione, come sale di diagnostica e di somministrazione, le pareti devono essere facilmente pulibili e decontaminabili; ciò può essere con vernici epossidiche decontaminabili; piastrelle possono essere utilizzati per coprire angoli. Nei laboratori radiofarmacia, secondo la classificazione, magari pareti ricoperte con pareti di grado farmaceutico o almeno verniciato con vernici epossidiche decontaminabili. Angoli devono essere arrotondati; materiali specifici per l'industria farmaceutica sono disponibili e rappresentano la soluzione ideale.

21 Pareti Parete di grado farmaceutico, esternamente rivestita su entrambi i lati con un foglio di laminato melamminico, spessore di 4 mm. Internamente, uno strato isolante di polistirene tra un telaio di alluminio laminato. Spessore totale 45 mm. La giunzione tra i pannelli è fatto da un profilo in alluminio, con guarnizioni.

22 Porte Le porte che consentono l accesso in radiofarmacia sono tenute ad essere sicure; a seconda della classificazione del laboratorio, l'accesso può avvenire attraverso due porte interbloccate, tra un filtro/vestiario. Altre camere, come lo stoccaggio dei rifiuti radioattivi, possono richiedere porte sicure. Tutte le altre camere non hanno bisogno di un regime speciale, a parte la facilità di pulizia e decontaminazione; in particolare, per quanto riguarda camere scanner, sistemi per controllare l'accesso asservito allo stato dell'apparecchiatura (ad esempio microinterruttori volti interbloccare accesso durante l'emissione di radiazione) non sono richiesti.

23 Tecnologie Lab. Controllo di qualità 23

24 Fattore di calibrazione per camera a ionizzazione Non tutti i calibratori di attività sono forniti con un fattore di calibrazione specifico per la misura dell attività di 68Ga. Gli spettri energetici di emissione del 18F e del 68Ga non presentano sostanziali differenze, essendo anche lo spettro gamma del 68Ga dominato dai fotoni da 511 kev; quindi per il calcolo in prima approssimazione di un opportuno fattore di calibrazione, si è preso in considerazione il differente branching ratio, ovvero le differenti frequenze di decadimento β+ per i due radionuclidi. L intensità di emissione dei fotoni dal 511 kev per il 18F è pari a 1.934, mentre per il 68Ga è % 68Ga Fc( Ga) Fc( F ) % F

25 Valutazione attività di 68Ge presente nell eluato Il 68Ge non presenta emissioni gamma. La misura della sua attività viene effettuata indirettamente tramite analisi di spettrometria gamma dopo un intervallo di tempo superiore alle 48 ore dall eluizione. Infatti dopo tale intervallo di tempo il 68Ga originariamente eluito è decaduto a livelli trascurabili. L attività del 68Ge viene ricavata dalla misura del 68Ga all equilibrio frutto del decadimento del genitore 68Ge eluito come impurezza radionuclidica. Decadimento Ge/Ga Decadimento 68Ge/68Ga 1,2E+09 1,0E+03 Ge eluito 1,0E+09 Ga eluito Attività (Bq) 8,0E+02 8,0E+08 Ga da Ge Eluito 6,0E+02 6,0E+08 4,0E+02 4,0E+08 2,0E+02 2,0E+08 0,0E Tempo (ore) 25

26 Il concetto di Minima Attività Rivelabile (MAR o MDA, Minimum Detectable Activity) Concetto statistico usato per i rivelatori di radiazioni che tiene conto delle fonti di incertezza nel processo di misura Considera le diverse possibili fonti di disturbo del segnale: Rumore di fondo Interferenza di altri eventuali radionuclidi E' spesso espresso come un multiplo della deviazione standard del fondo, più un coefficiente di correzione per tenere conto dell'interferenza (p.es. 3σ o 4.66 σ) Essendo un criterio statistico, è accompagnato da un livello di confidenza Spesso 68 % o 95 % La scelta di un livello di confidenza del 90 % porta la MDA sostanzialmente a coincidere con il concetto di LOQ (Limit of Quantitation) usato in chimica analitica ed a cui fanno riferimento gli annessi della Farmacopea In pratica la MDA (o il LOQ) dovrebbero essere ben inferiori rispetto al livello di un analita (impurezza) che si deve misurare, p.es. di un fattore circa 10.

27 Minima Attività Rivelabile dei calibratori di attività ello di confidenza 90% 99mTc 18F 11C 131I 64Cu 68Ga MP-DC CRC-15 PET CRC15βETA VDC Zagni F., Cesarini F., Lucconi G., Cicoria G., Pancaldi D., Infantino A., Vichi S., Marengo M.: Experimental determination of minimum detectable activity for radionuclide activity meters. Physica Medica, 2014, Vol. 30, Suppl. 1, Pag. e29 e30 Zagni F., Cicoria G., Pancaldi D., Lucconi G., Vichi S., Lodi F., Marengo M. : Usability of radionuclide activity meters in assaying 68Ge breakthrough in 68Ga generators. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2013) 40 (Suppl 2):S425

28 Stima impurezze 68Ge con calibratore Intero eluato Radiofarmaco Attività EOS Volume Totale Concentrazione 1,00E+03 MBq 8 ml 1,25E+02 MBq/ml Attività EOS Volume Totale Concentrazione 1,00E+03 MBq 8 ml 1,25E+02 MBq/ml Aliquota per QC Attività nel campione 8 ml 1,00E+03 MBq Aliquota per QC Attività nel campione 0,5 ml 6,25E+01 MBq Purezza radiochimica 99,999 % Purezza radiochimica 99,999 % Attività impurezze 0,01 MBq 10 kbq Attività impurezze 0, MBq 0,625 kbq Conclusione: misura non fattibile con il calibratore di attività 28

29 Detector a scintillazione o stato solido 29

30 Controlli di qualita Purezza radionuclidica Conteggi Energia [kev]

31 Gestione rifiuti radioattivi 31

32 Conclusioni La produzione di 68Ga in siti non provvisti di ciclotrone mediante un sistema di generazione è fattibile con un modesto investimento. La gestione degli aspetti di autorizzazione e la radioprotezione operativa devono essere correttamente impostati al fine di evitare costi ingiustificati e rispondere pienamente ai requisiti Accurata scelta materiali e delle apparecchiature. E necessario disporre di un generatore in grado di fornire quantità clinicamente utili di soluzione di 68Ga in modo semplice, affidabile e ripetibile. La formazione specifica di tutte le figure professionali coinvolte è un aspetto fondamentale per gestire in efficacia e sicurezza la produzione di radiofarmaci marcati con 68Ga 32

33 NM Physicists M. Marengo, C. Pettinato Radiopharmacists / Radiochemists F. Lodi, C. Malizia, S. Costa, L. Mora Physics Technologists D. Pancaldi, S. Civollani, G. Cicoria Radiopharmacy Technologists F. Bignami, R. Bignami, A. Martignon, E. Babbore, I. De Nicola, N. Spataro PhD Physics & Engineering students F. Zagni, S, Vichi, A. Corazza MSc Physics & Engineering students A.Evandri, F. Cesarini, F. Di Martino, S. Baldazzi, V. Trojani NM Doctors S. Fanti, P. Castellucci, P. Zagni, G. Gavaruzzi P. Guidalotti, M. Levorato, G. Montini, C. Nanni, V. Allegri