Analgesici non narcotici

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1 Analgesici non narcotici. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici Patologie sistemiche Artrite reumatoide ebbre reumatica Reumatismo molle Spondlite anchilosante steoartrite Patologie della pelle Psoriasi Eczema Eritemadermatosi Lupus eritematoso. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 1

2 Analgesici non narcotici Infiammazione: reazione topica nei confronti di stimoli di natura biologica, chimica e fisica. I mediatori dell infiammazione sono: l istamina, la bradichinina, gli eicosanoidi ed i leucotrieni. Gli analgesici per le loro effetti sono denominati Analgesico-antipiretici, Antiflogistici, Antireumatici, Antalgici, Antinevralgici, Antiinfluenzali Chimicamente si dividono in: a) armaci antiinfiammatori non steroidei (AS) b) armaci antiinfiammatori steroidei Le due classi di farmaci intervengono sul metabolismo dell acido arachidonico a livelli diversi (CX-1, 2 per i AS e LX per gli steroidei) e con effetti diversi (l azione che nel caso degli steroidei può essere immunosoppressiva a seconda del dosaggio).. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici P C C R' R osfolipasi A 2 P C R' + R-C Ac. Arachidonico asfatidilcolina 8 5 C Antiinfiammatori steroidei 5-Lipossigenasi (via dei leucotrieni) 5 C Ac. Arachidonico (20:2:6) 9 Ciclossigenasi (via dei prostanoidi) Antiinfiammatori non steroidei C PETE PGG 2 Perossidasi C C 14 PG 2 Leucotrieni Prostaglandine - Prostacicline - Tromboxani. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 2

3 Analgesici non narcotici Antiinfiammatori non steroidei C C C3 C3 PGD2 PGE2 PGD2-sintasi PG2 PGE2-sintasi C C PG2α C3 TX-sintasi C3 PGI2 (prostaciclina) TXA2 C C3 Idrolasi TXB2 C C3. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Isoforme delle ciclossigenasi (CX) lower e Vane per primi ipotizzarono l esistenza di due isozimi con attività perossidasica / cicloossigenasica. (ature, 1972, 240, ) La conferma sperimentale arrivò da Xie. (PAS, 1991, 88, ) La CX-1, definita come la forma costitutiva, è espressa nel tratto gastrointestinale dove produce prostaglandine ad azione citoprotettiva (regolazione della secrezione e del tempo di svuotamento gastrico). La CX-2, definita come inducibile, ha localizzazione nella zona di infiammazione. È indotta da citochine infiammatorie (IL-1 e IL-2) e da fattori di crescita (T-α e altri). Viene invece inibita da citochine antiinfiammatorie (IL-4, IL-10, IL-13 e glucocorticoidi).. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 3

4 el sito attivo la CX-1 porta due ILE in posizione 434 e 523, mentre la CX-2 presenta due VAL. La differenza corrisponde ad appena un metile che però è in grado di ridurre sensibilmente (circa 25%) lo spazio utile all interno del sito attivo della CX-1 (316 Å 3 ) rispetto a quello della CX-2 (394 Å 3 ). Altra differenza riguarda la IS 513 che è una ARG nella CX-2 Analgesici non narcotici: AS Studi di mutagenesi sitodiretta invertendo gli amminoacidi delle posizioni 434 e 523 delle due CX hanno rivelato che è possibile trasformare funzionalmente l una isoforma nell altra. In particolare la posizione 523 risulta determinante per la funzione differenziale. Bertolini et al. Pharmacol.Res. 2001, 44, rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 4

5 Analgesici non narcotici: AS Cox1 Cox2 Rappresentazione cartoon dei modelli PDB 38X (CX-1) e 6CX (CX-2). rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Allineamento 3D tra le due isoforme della CX. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 5

6 Analgesici non narcotici: AS Rappresentazione surface e slab surface del modelli PDB 38X. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Ruolo della Ile523 nella definizione del sito di legame della CX Ile Val. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 6

7 Analgesici non narcotici: AS. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Meccanismo d azione: ad eccezione dell acido acetilsalicilico, che acetila la Ser530, tutti i AS sono inibitori reversibili delle CX. assificazione Analgesici ed antipiretici con azione antiflogistica marcata - Derivati dell acido salicilico - Derivati dell acido antranilico - Derivati dell acido arilacetico -Derivati dell acido arilpropionico - Derivati del pirazolidin-3,5-dione - Derivati dell oxicam Analgesici ed antipiretici con scarsa azione antiflogistica -Derivati dell anilina e Derivati pirazolonici Analgesici ad azione preferenziale/selettiva CX-2. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 7

8 Analgesici non narcotici: AS Derivati dell acido salicilico C C C 2 C Ac. Salicilico Ac. Acetilsalicilico Salicilammide Salicilato di metile C Benorilato Ac. Salicilsalicilico Diflunisal. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Derivati dell acido salicilico Semisintesi dell acido salicilico C 2 idrolisi C 2 oss. C salicina (C ) alcool salicilico acido salicilico Sintesi dell acido acetilsalicilico. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 8

9 Analgesici non narcotici: AS Derivati dell acido salicilico Sintesi del Diflunisal 2 1) Diazotazione 2 2) Sandmeyer 2 Kolbe C DILUISALE. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Derivati dell acido antranilico C R R 3 R 1 R 2 C 2 R R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 Derivato C - - Ac. Mefenamico C C Ac. lufenamico C - - Ac. Meclofenamico C - - Ac. Befenamico C Ac. iflumico - - onixina Glafenina C 3 loctafenina C R 5 R 4 Ac. Efenamico. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 9

10 Analgesici non narcotici: AS Derivati dell acido antranilico Sintesi dell Ac. Mefenamico C + 2 Cu C acido mefenamico Sintesi della Glafenina + 2 C C 2 C C 2 Cu - CC 2 C C 2. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Derivati dell acido arilacetico 3 C C 2 CR 3 C C 2 C C 2 5 C 2 5 C 2 C R= - Indometacina R= -C 2 C Acemetacina R= - ssametacina Cinametacina Etodolac C 2 C C 2 C 2 C 2 ( ) 2 C 2 C 2 Bendazac benzadac Benzidamina benzidamina. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 10

11 Analgesici non narcotici: AS Derivati dell acido arilacetico: prodotti di semplificazione molecolare 3C C 2C Indometacina 3C C 2C 3C C 2C C 2C C2C C3 C3 Tolmetin Zomepirac opirac C 2C C 2C C 2C S C 2C C Diclofenac Alclofenac enclofenac entiazac Ketorolac Ibufenac. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Sintesi dell Indometacina Derivati dell acido arilacetico 3C / 3C 3C 3C 2 isher 3C 3C C 2C 2-3 3C C 2 C tbut Zn2 3C C 2CtBut C 3C C 2CtBut 3C C 2 C a Indometacina. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 11

12 Analgesici non narcotici: AS Sintesi del Sulindac Derivati dell acido arilacetico. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Attivazione metabolica del Sulindac Derivati dell acido arilacetico C 2 C riduzione C 2 C ossidazione S SULIDAC (inattivo) S attivo C 2 C C 2 C 2 C S inattivo (metabolita minore) S inattivo. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 12

13 Analgesici non narcotici: AS Sintesi del Diclofenac (sodico) Derivati dell acido arilacetico. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Sintesi dell Aclofenac Analgesici non narcotici: AS Derivati dell acido arilacetico. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 13

14 Analgesici non narcotici: AS Sintesi dell Ibufenac Derivati dell acido arilacetico. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Sintesi del Tolmetin Derivati dell acido arilacetico. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 14

15 Analgesici non narcotici: AS Derivati dell acido arilpropionico Ibuprofene Chetoprofene enprofene Suprofene Cicloprofene Carprofene lurbiprofene aprossene Benozaprofene. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Sintesi dell Ibuprofene Derivati dell acido arilpropionico a) b). rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 15

16 Analgesici non narcotici: AS Derivati dell acido arilpropionico Sintesi del Chetoprofene. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Derivati dell acido arilpropionico Sintesi del aprossene 3 C C S CC 8, 3 Al 3 3 C Willgerodt- Kindler riedel-crafts 3 C 2 C C S / 2 Idrolisi C 2 C C 2 C C 2 C 3 C S 2 3 C 3 C C 2 C I CC - CC 3 C a 3 C 3 C. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 16

17 Analgesici non narcotici: AS Derivati dell acido arilpropionico Sintesi del Suprofene. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Derivati pirazolonici enazone (Antipirina) Aminopirina Aminofenazone (Piramidone) ifenazone R R= -C( ) 2 Propifenazone R= -C 2 C 2 C 2 Mofebutazone R= -C 2 S 3 a Sulfamipirina Aminopropilone R= -( )C 2 S 3 a Dipirione(ovalgina). rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 17

18 Analgesici non narcotici: AS Derivati pirazolonici Sintesi dell Antipirina, dell Aminopirina e dell Aminofenazone Antipirina Aminofenazone Aminopirina. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Derivati pirazolidin 3, 5 dionici enilbutazone ssifenbutazone Metabolita attivo del enilbutazone Sulfinipirazone Acidi per tautomeria cheto-enolica eprazone Azapropazone. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 18

19 Analgesici non narcotici: AS Derivati pirazolidin 3, 5 dionici Sintesi del enilbutazone. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Derivati dell Anilina (e del p-ammino fenolo) Acetanilide Paracetamolo Metabolita meno tossico dell Acetanilide enacetina. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 19

20 Analgesici non narcotici: AS Derivati dell Anilina (e del p-ammino fenolo) Sintesi della enacetina e del Paracetamolo enacetina Paracetamolo. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Derivati xicam Tenoxicam Cinnoxicam Droxicam. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 20

21 Analgesici non narcotici: AS Derivati xicam Sintesi del Piroxicam, dell Isoxicam e del Sudoxicam. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Analgesici ad azione preferenziale/selettiva CX-2 S Solfonammidi C 2 imesulide losulide Etoricoxib Lumiracoxib Coxib Derivati diarilici vicinali 2 S a + S Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Parecoxib sodico. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 21

22 Sintesi del Celecoxib Analgesici non narcotici: AS Analgesici ad azione preferenziale/selettiva CX-2. rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II Analgesici non narcotici: AS Analgesici ad azione preferenziale/selettiva CX-2 derivati da AS noti Indometacina L L RS Zomepirac RS rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 22

23 Analgesici non narcotici: AS Analgesici ad azione preferenziale/selettiva CX-2 derivati da AS noti Ac. acetilsalicilico APS [o-(acetossifenil)eptin-2-il]solfuro Analgesici ad azione preferenziale, selettiva CX-2 + 5LX S rtuso Chimica armaceutica e Tossicologica II 23

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