L EPIGENETICA. A cura di Amelia MEOLA A.A
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1 L EPIGENETICA A cura di Amelia MEOLA A.A L Epigenetica, dal greco al di sopra della genetica, è la scienza che studia le mutazioni ereditarie nel fenotipo o nell espressione dei geni causata da meccanismi diversi dalle mutazioni delle corrispondenti sequenze di DNA. Mentre la costituzione genetica di un organismo è il genotipo, le caratteristiche visibili di un organismo, determinate dal genotipo in associazione con l ambiente, sono definite fenotipo. Il merito per aver coniato, nel 1942, questo termine, viene attribuito al biologo e paleontologo inglese Waddington ( ) che ha appunto definito l epigenetica come la branca della biologia che studia le interazioni casuali fra i geni e il loro prodotto e pone in essere il fenotipo. Già alla metà del XIX secolo si trovano tracce dell epigenetica in letteratura, sebbene le sue origini concettuali risalgono ad Aristotele ( a.c.), il quale credeva nell epigenesi, ossia nello sviluppo di forme organiche individuali a partire dal non formato. Questa visione controversa è stata la prima argomentazione ad opporsi al concetto che l essere umano si sviluppi da minuscoli corpi completamente formati. Le basi molecolari dell epigenetica sono complesse. Si tratta di modifiche sull attivazione di certi geni, ma non sulla loro struttura di base del DNA. Come afferma lo studioso Bryan Turner, il DNA non è altro che un nastro su cui sono registrate le informazioni, inutile senza un apparecchio che consenta di leggerlo. L epigenetica è il lettore di nastri. Anche la definizione data dallo scienziato Denise Barlow, cioè che l epigenetica consiste in tutte quelle cose occulte e meravigliose che la genetica non è in grado di spiegare, ci fa capire l importanza di questa nuova scienza che permette interpretazioni 1
2 diverse di un modello fisso come il codice genetico e può dare luogo a diverse letture a seconda delle condizioni variabili con cui il modello viene interrogato. Anche il famoso biologo statunitense Bruce Lipton, dopo i suoi studi, trae la conclusione che possiamo cambiare questa lettura del DNA in base al modo in cui vediamo la vita e che le convinzioni inconsce esercitano un qualche controllo sulla genetica. Per avvalorare tutto ciò, lo studioso ama citare gli effetti placebo e nocebo che portano, rispettivamente, a guarigione o malattia, senza ulteriori interventi. Queste argomentazioni sono assolutamente interessanti e sicuramente si può affermare che lo stato di salute di una persona viene influenzato da molteplici fattori come la predisposizione mentale e le proprie convinzioni. Anche l alimentazione, cioè ciò che mangiamo, è ormai certo, influenza la manifestazione del nostro genoma, andando ad accendere o spegnere i geni, determinando una variabilità di risposte possibili. L epigenetica infatti, ci descrive le modifiche che regolano in modo diretto lo stato funzionale dei geni, permettendone un espressione differente da individuo a individuo. Ad esempio, gli istoni sono proteine su cui si ripiega il DNA, responsabili della formazione della cromatina; la loro acetilazione migliora la loro capacità trascrizionale mentre la metilazione di alcune specifiche regioni del DNA la riduce. Un esempio di quanto possa influire il modo di alimentarsi sulla manifestazione genetica è quello che ci danno le api. Allo stato larvale, l ape regina possiede lo stesso corredo genetico e fenotipico delle api operaie; l unica differenza con queste ultime è che le larve destinate a procreare vengono nutrite esclusivamente con pappa reale e questo è l evento che fa accendere il gene della fertilità. Un altro esempio nel mondo animale è quello del colore del mantello dei topi Agouti. 2
3 Le loro caratteristiche somatiche e metaboliche possono variare in relazione all alimentazione materna durante la gravidanza. A livello umano, l epigenetica si è avvalsa spesso dello studio di gemelli omozigoti con corredo genetico uguale, che presentavano aspetti fenotipici differenti. Un effetto molto importante di modulazione epigenetica è lo sviluppo di difetti del tubo neurale (spina bifida, anencefalia) per insufficiente assorbimento di acido folico (contenuto in quantità nelle verdure a foglia) in fase di sviluppo fetale. Diverse sostanze alimentari possono portare a cambiamenti epigenetici anche nella vita adulta. Ad esempio i broccoli e le crucifere in generale, contengono isotiocianati che possono aumentare l acetilazione degli istoni; la genisteina, un isoflavone della soia, si ritiene possa diminuire la metilazione del DNA; un polifenolo contenuto nel tè verde, l epigallocatechina-3 gallato, invece, inibisce la metilazione del DNA; la curcumina ha sia effetto di inibizione sulla metilazione del DNA, sia di modulazione dell acetilazione degli istoni, e così via. Sia queste sperimentazioni ma anche la saggezza popolare ed alcuni studi specifici riportano come molte persone che fanno uso di certi cibi, sembrano protette da determinati processi patologici. 3
4 Anche le peculiarità cognitive umane sono da ricondurre alla specificità dei meccanismi di regolazione dell espressione genica nei neuroni. Lo conferma uno studio che ha analizzato e confrontato frammenti di cromatina prelevata da cellule nervose della corteccia frontale di esseri umani e di altri Primati. Nei neuroni umani sono centinaia le regioni genomiche la cui espressione è regolata in modo così peculiare da distinguere la nostra specie dagli altri Primati nell ambito delle capacità cognitive. E il risultato di uno studio pubblicato su PLOS Biology, in cui è stato confermato che alcuni tratti distintivi del cervello umano siano da ricondurre soprattutto a meccanismi epigenetici, ovvero a quei meccanismi che regolano l espressione del DNA, più che ai geni. Il DNA si trova nel suo stato lineare solo durante la replicazione. In tutte le altre fasi della vita cellulare questa molecola si trova ripiegata e associata a gruppi di proteine, tra cui hanno una funzione particolare i cosiddetti istoni, a formare una struttura denominata cromatina. Gli scienziati hanno isolato piccoli frammenti di cromatina prelevata da neuroni della corteccia frontale del cervello umano e del cervello di scimpanzé e macachi, questa regione cerebrale infatti è responsabile delle capacità cognitive complesse. In particolare, alcuni studiosi dell Università del Massachusetts, hanno analizzato i frammenti per verificare l eventuale presenza di gruppi metile legati agli istoni, dato che la metilazione è il meccanismo usato per accendere e spegnere i geni. Le analisi hanno permesso di identificare centinaia di regioni in tutto il genoma in cui si osservano evidenti differenze nella struttura della cromatina tra gli esseri umani (sia adulti che bambini) e gli altri primati studiati. Più nello specifico, lo studio ha permesso di mappare la distribuzione sull intero genoma di uno specifico istone denominato istone H3 trimetilato alla lisina4 (H3K4me3), considerato un significativo marcatore epigenetico perché implicato nella regolazione degli specifici siti, denominati TSS, in cui deve iniziare la trascrizione del codice genetico. In questo modo sono state individuate 472 sequenze geniche con un tipo di metilazione specifico per l essere umano; tra queste vi erano anche 33 loci, ovvero sequenze nucleotidiche nel DNA che compongono determinati geni, anche su geni implicati in disturbi neuropsichiatrici, in cui si osservava una metilazione che non trovava riscontro nella cromatina non neuronale. Un particolare tipo di regolazione epigenetica, la metilazione del DNA, in cellule del sistema nervoso centrale emerge durante l infanzia e l adolescenza ed è 4
5 conservato nell età adulta. Lo ha dimostrato una ricerca che fa luce sui meccanismi neurobiologici alla base della plasticità cerebrale in funzione dell esperienza. Si tratta di un risultato importante non solo per comprendere meglio in che modo matura il cervello dall infanzia fino al termine dell adolescenza e perché si sviluppano patologie psichiatriche, come la schizofrenia o i disturbi della funzione cerebrale come l autismo. L esperienza dalla nascita all adolescenza, è in grado di plasmare in modo sostanziale conoscenze e comportamento dell individuo. Ma qual è il substrato neurobiologico di questo cambiamento? Una nuova ricerca presso un istituto californiano, ha dimostrato che la risposta va cercata nell epigenoma, cioè nell insieme dei meccanismi di regolazione dell espressione dei geni. Lo studio, il primo che ha considerato questi meccanismi sull intero genoma di topi e di esseri umani dalla prima infanzia fino all età adulta, dimostra che un particolare tipo di metilazione, uno dei processi chimici cruciali per la regolazione genica, riguarda in modo specifico i neuroni e viene progressivamente incrementato fino al termine dell adolescenza, quando la maturazione del sistema nervoso è compiuta. I risultati di questi studi hanno una grande importanza per chiarire meglio alcuni aspetti della capacità di cambiamento del sistema nervoso centrale che va sotto il nome di plasticità neurale. Questa capacità è alla base non solo dell apprendimento ma anche di patologie psichiatriche come la schizofrenia, il disturbo bipolare o la depressione. Negli ultimi decenni, lo studio della genetica ha mostrato quanto siano importanti per la vita di un organismo non solo i geni, ma anche i meccanismi che regolano l espressione dei geni, attivandoli o silenziandoli. Uno dei risultati importanti in questo campo è che la metilazione del DNA avviene tipicamente nei cosiddetti siti CpG, in cui una citosina si trova adiacente alla guanina (basi azotate, che insieme all adenina e alla timina, costituiscono i mattoni elementari di cui sono costituite le molecole di DNA). 5
6 Inoltre è stato osservato che questo tipo di metilazione è estremamente diffusa nel genoma degli esseri umani adulti e riguarda addirittura l % dei siti CpG. Per questa, che sembrerebbe una regola, c è tuttavia un eccezione. Gli stessi ricercatori dell Istituto californiano, infatti, hanno scoperto in passato che le cose stanno molto diversamente nelle cellule staminali embrionali umane e nelle staminali pluripotenti indotte, in cui la metilazione del DNA si osserva solo nei siti in cui la G non segue la C. Sulle prime si era ipotizzato che questa metilazione non-cg dovesse scomparire una volta che le cellule staminali si fossero differenziate in linee cellulari specifiche. Quest ultimo studio ha dimostrato che questo non è vero per quanto riguarda il cervello, in cui la metilazione non-cg appare anche nelle cellule differenziate, e va via via accumulandosi durante l infanzia e l adolescenza, per rimanere conservate anche nelle età successive. Questo mostra che il processo di maturazione delle circuitazioni cerebrali e in particolare la formazione di nuove sinapsi, che procede molto rapidamente, è accompagnato da un parallelo processo di riconfigurazione su larga scala dell epigenoma. In particolare, questi processi riguardano la corteccia frontale, che ha un ruolo cruciale nei processi cognitivi, nei processi decisionali e nell azione. Tenuto conto che i meccanismi epigenetici sono influenzati dall interazione con l ambiente, prende corpo l ipotesi che proprio i processi di metilazione siano il tramite grazie al quale l esperienza rimane fissata in modo permanente nel funzionamento del sistema nervoso, anche nei casi patologici. Questa scienza, con i suoi apporti, sta offrendo nuove prospettive e importanti contributi sullo studio del cancro. L incontrollata proliferazione cellulare che caratterizza il cancro può essere scatenata non solo da mutazioni nei geni ma anche da processi che bloccano la trascrizione di geni, che hanno una funzione protettiva. La scoperta apre le porte a nuove prospettive terapeutiche per i tumori che hanno origine da un simile processo epigenetico, dato che esso è potenzialmente reversibile. All origine di alcune forme di cancro possono esserci cambiamenti epigenetici, ovvero nel modo in cui viene letta la sequenza del DNA senza che essa sia stata alterata da mutazioni a carico di geni. Il cancro è considerato una malattia essenzialmente genetica, in cui mutazioni alterano il funzionamento di geni portando la cellula a proliferare in 6
7 modo incontrollato. Negli ultimi decenni, però, numerosi indizi hanno portato a sospettare che nella genesi di un tumore possano essere coinvolti fattori epigenetici. Quando un gruppo metilico, una specie chimica composta da un atomo di carbonio e tre di idrogeno, si aggancia a un gene, il gene in questione non può più essere trascritto. Nella nuova ricerca, una studiosa Lanlan Shen, con i suoi collaboratori, ha studiato un gene che normalmente codifica per una proteina, nota con la sigla p16, che ha la funzione di bloccare il ciclo cellulare e impedire all occorrenza la mitosi, ossia il normale processo di duplicazione delle cellule. Per questo motivo, il gene di p16 è considerato un gene oncosoppressore, cioè che protegge dallo sviluppo dei tumori. Questa studiosa ha creato una linea di topi geneticamente modificati in modo che un piccolo frammento del DNA limitrofo a quel gene si comportasse come una sorta di calamita per i gruppi metilici, che in questo modo si attaccano al promotore del gene (la parte che ne permette l attivazione), bloccandone la possibilità di trascrizione. Gli scienziati hanno scoperto che in questa popolazione di topi adulti, il periodo della vita in cui il gene che codifica per p16 entra in azione, l incidenza di tumori spontanei era superiore a quella presente nella popolazione di controllo di topi normali, nei quali invece il gene oncosoppressore continuava ad agire regolarmente. Sapevamo che al cancro sono associati dei cambiamenti epigenetici, ma non sapevamo se fossero la causa o la conseguenza della malattia. Lo sviluppo di questo nuovo approccio di ingegneria epigenetica ha permesso di verificare che anche cambiamenti a carico solo della metilazione del DNA possono indurre il cancro, conclude Shen. Questo risultato ha profonde implicazioni per gli studi futuri, perché i cambiamenti epigenetici sono potenzialmente reversibili. Gli studi della Shen offrono una speranza di nuove terapie epigenetiche sia per i tumori in cui si potrà scoprire un analoga componente epigenetica a carico degli svariati geni che possono essere coinvolti, sia per altre patologie, come le malattie dello sviluppo neurologico, l obesità e il diabete. La ricerca epigenetica è importante anche per la tecnologia delle staminali. Dato che le cellule staminali sono in grado di produrre qualunque tipo di cellula, si ritiene che il loro DNA sia maggiormente aperto alle istruzioni e alla manipolazione. Decifrando queste istruzioni, ovvero come le modifiche epigenetiche vengono implementate e mantenute e in che modo l ambiente cellulare influisce su di esse, è possibile secondo questi studi, migliorare le tecniche di coltura per riuscire a convertire le staminali in tipi di cellule specifiche. L epigenetica è una nuova ed affascinante disciplina che affianca e in un certo senso completa la genetica, infatti essa studia i fattori che determinano i cambiamenti ereditabili ma reversibili nell espressione dei geni, senza modificare la sequenza dei nucleotidi. Questa scienza studia appunto l interazione tra il nostro patrimonio genetico e l ambiente circostante. 7
8 Ciò che rende ciascuno di noi un certo tipo di individuo, non è solo quello che è scritto nel messaggio genetico, ma è il risultato di tutta una serie di fattori: quello che mangiamo, lo stress cui siamo sottoposti, il luogo dove viviamo, il nostro stile di vita, i farmaci che assumiamo, etc Questa scienza moderna sicuramente nei prossimi decenni sarà di grande aiuto a tutti gli operatori del benessere cioè biologi nutrizionisti, erboristi, naturopati, farmacisti e in primis i medici stessi che operano nel settore. Gli studi nel campo dell epigenetica sono molto importanti per restituire potere all individuo, contrariamente al determinismo genetico che non lasciava alla singola persona alcuna speranza di poter incidere sull espressione dei propri geni. Oggi si sa che le nostre scelte di vita, comprese quelle alimentari, possono influire in modo determinante sulla nostra salute. Si può cambiare la lettura del DNA in base al modo in cui vediamo e viviamo la vita. Se cambiamo il nostro modo di vivere, avremo potere sulla nostra genetica e non saremo più vittime dell ereditarietà perché avremo cambiato la lettura del DNA. Ciò ci rende padroni del nostro futuro e non vittime del nostro passato. Bibliografia e Sitografia: : Scienza natura di Ivo Bianchi Il diario del benessere di Fabrizio Duranti Meglio crudo -Benessere a trecentosessanta gradihttp://
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