I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H. I vaccini contro la varicella: dati disponibili e modalità di impiego

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1 I vaccini contro la varicella: dati disponibili e modalità di impiego Il vaccino a virus vivi ed attenuati (ceppo OKA) è stato messo a punto da Takahashi e coll. ed attualmente i vaccini disponibili commercialmente sono tutti derivati dal ceppo originario Oka. I vaccini monovalenti disponibili in Italia sono Varivax (MSD) e Varilrix (GSK); per entrambi sono previste due dosi nei bambini di età > 12 mesi di vita (intervallate di almeno 4-8 settimane) da somministrare per via sottocutanea [48-51]. Di recente sono stati introdotti sul mercato due vaccini quadrivalenti MPRV: Proquad (MSD) e Priorix Tetra (GSK). I vaccini combinati MPRV offrono l opportunità di facilitare l inclusione della vaccinazione contro la varicella nei programmi nazionali di immunizzazione nei Paesi in cui la vaccinazione non è attualmente implementata, oppure migliorare la compliance della vaccinazione nei paesi che attualmente vaccinano con il vaccino monovalente varicella e l MPR. È ragionevole aspettarsi che sostituire le due dosi di vaccino MPR con due dosi di MPRV secondo l attuale calendario vaccinale consentirà di mantenere le b. Risposta immune alla vaccinazione stesse elevate coperture vaccinali raggiunte per la Per entrambi i vaccini MPRV l indicazione vaccinazione MPR. Inoltre, il vaccino combinato prevede due dosi, a partire dai 12 mesi di vita offre per i vaccinati, genitori e medici la possibilità sino ai 12 anni di età, da ripetersi a distanza di di proteggere contro quattro malattie in un unica almeno 4 settimane. somministrazione, con notevoli vantaggi rispetto A seguito di una singola dose di ProQuad alla somministrazione separata di MPR + V [52]. i livelli di risposta del vaccino sono stati del I vaccini quadrivalenti combinano i componenti 97,7% per il morbillo, dal 96,3% al 98,8% per dei vaccini singoli MPR e Varicella la cui esperienza la parotite, del 98,8% per la rosolia e del è ben consolidata. Per entrambi i vaccini, durante 90,9% per la varicella (misurato considerando lo sviluppo del vaccino quadrivalente, il contenuto un titolo anticorpale post-vaccinazione 5 unità di ciascun antigene è stato messo a punto al fine gpelisa/ml). Questi risultati sono stati simili di Table ottenere 1. Focus groups la migliore and methods immunogenicità of data collection ed employed un in the ai three livelli studies di risposta immunitaria indotti dalla adeguato profilo di sicurezza [52]. a. Formulazioni La formulazione finale di Priorix Tetra differisce di poco rispetto a quella di Priorix e Varilrix. Il contenuto medio di ciascun antigene in Priorix tetra è il seguente: Morbillo: ceppo Schwarz non meno di CCID 50 Parotite: ceppo RIT 4385, derivato dal ceppo Jeryl Lynn non meno di CCID 50 Rosolia: ceppo Wistar RA 27/3 non meno di CCID 50 Varicella: ceppo OKA non meno di CCID 50 Rispetto ai vaccini separati, in Priorix Tetra è stato incrementato solo il quantitativo antigenico del virus della parotite ( vs ). La formulazione finale di Proquad differisce rispetto a quella di MMRVaxPro e Varivax nel contenuto dell antigene della parotite e varicella. Il contenuto medio di ciascun antigene in Proquad è il seguente: Morbillo: ceppo Enders Edmonstonnon meno di CCID 50 Parotite: ceppo Jeryl Lynn non meno di CCID 50 Rosolia: ceppo Wistar RA 27/3 non meno di CCID 50 Varicella: ceppo OKA/Merck non meno di CCID 50 Rispetto al vaccino varicella monovalente Varivax, nel Proquad sono stati incrementati sia il quantitativo antigenico del virus della parotite ( vs CCID 50 ) sia il quantitativo antigenico del virus della varicella ( vs CCID 50 ) somministrazione contemporanea di una singola dose del vaccino della varicella vivo (Oka/Merck) e del vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotti da MSD. Somministrando una seconda dose di vaccino approssimativamente 3 mesi dopo la prima dose, i livelli di risposta al vaccino sono stati del 99,4% per il morbillo, 99,9% per la parotite, 98,3% per la rosolia, e 99,4% per la varicella ( 5 unità gpelisa /ml). La media geometrica dei titoli anticorpali (GMTs) a seguito della seconda dose di ProQuad è approssimativamente aumentata di 2 volte per il morbillo, la parotite e la rosolia e di 41 volte per la varicella [51]. Diversi studi clinici hanno valutato la risposta c a p i t o l o 8 S 2 1

2 immunitaria indotta da Priorix Tetra. In tre studi clinici condotti in Europa (Austria, Finlandia, Germania, Grecia, Polonia), circa bambini tra gli 11 e i 23 mesi di età, non vaccinati precedentemente, hanno ricevuto due dosi di Priorix Tetra con un intervallo tra le due dosi di 6 settimane. I tassi di sieroconversione (SC) e le medie geometriche dei titoli/concentrazioni anticorpali (GMC/GMT) sono riassunti nella Tabella 13. I tassi di sieroconversione e le medie geometriche dei titoli/concentrazioni anticorpali erano simili a quelli osservati dopo la vaccinazione separata con il vaccino vivo contro la varicella (OKA) e con vaccino contro morbillo-parotiterosolia prodotti da GlaxoSmithKline. La media geometrica dei titoli anticorpali (GMTs) a seguito della seconda dose di Priorix Tetra è aumentata approssimativamente di circa 26 volte per la varicella. c. Co-somministrazione ll vaccino antivaricella monovalente o combinato con l MPR va somministrato sottocute: è possibile co-somministrare il vaccino antivaricella monovalente con l MPR mentre il vaccino MPRV può essere co-somministrato con i vaccini pediatrici [16,53]; in particolare, la co-somministrazione con il vaccino difteritetetano-pertosse-polio è autorizzata in RCP. Uno studio recente ha documentato che il vaccino quadrivalente Priorix Tetra può essere co-somministrato con un vaccino sperimentale anti-meningococcico coniugato quadrivalente [54]. Più in generale, l Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) statunitense stabilisce che la somministrazione concomitante di vaccini pediatrici sia vivi che inattivati con il vaccino MPRV ha generato tassi di sieroconversione sovrapponibili a quelli ottenuti con i vaccini MPR e V separati; pertanto i vaccini MPRV possono essere co-somministrati con i vaccini a singolo antigene raccomandati per le fascia di età di mesi e 4-6 anni [18]. In Italia, nei calendari regionali dove è stato inserito il vaccino MPRV è stata prevista anche la co-somministrazione con il vaccino coniugato antimeningococcico (ref calendari regionali). d. Risposta immune al vaccino somministrato secondo il calendario italiano L immunogenicità di Proquad è stata anche valutata in soggetti di 4-6 aa di età che avevano ricevuto la vaccinazione primaria con i vaccini MPR e V almeno 1 mese prima dell arruolamento nei trial clinici. Dopo la somministrazione di Proquad, i GMT per le quattro componenti antigeniche sono stati simili a quelli osservati dopo la co-somministrazione di una 2^ dose dei vaccini V e MPR. La persistenza anticorpale ad un anno dalla vaccinazione con singola dose di Proquad è stata riscontrata nel 98,9%, 96,7%, 99,6% e 97,5% dei soggetti rispettivamente per M, P, R e V. Anticorpi verso i diversi antigeni sono stati rilevati nella maggior parte dei soggetti immunizzati rispettivamente aa dopo la somministrazione del vaccino combinato MPR e fino a 10 aa dopo la vaccinazione con il vaccino monovalente V [51]. Per la valutazione della risposta immunitaria di Priorix Tetra quando somministrato secondo il calendario italiano sono disponibili due studi clinici. Nel primo, condotto in Finlandia dal Prof Vesikari e coll, è stato somministrato ad un gruppo di bambini di 15 mesi di età Priorix Tetra o in alternativa un vaccino MPR; negli stessi bambini, all età di 5-6 anni, è stato valutata la risposta anticorpale ai singoli antigeni prima e dopo la somministrazione della seconda dose (solo con Priorix Tetra) [54]. I risultati hanno Tabella 13. Tassi di sieroconversione con Priorix Tetra dopo la somministrazione rispettivamente di una dose e di 2 dosi di vaccino [50]. S 2 2 c a p i t o l o 8

3 dimostrato che >98% dei soggetti vaccinati con PriorixTetra a 5-6 aa di età erano positivi per tutti gli antigeni (Figure 15 e 16), e confermano una prolungata persistenza dell immunità. La somministrazione della 2^ dose di vaccino MPRV è stata ben tollerata; i sintomi locali sono risultati generalmente più frequenti nel gruppo di soggetti trattati con il nuovo vaccino combinato [55]. Il secondo studio ha confrontato la risposta immune a Priorix Tetra utilizzato come seconda dose in confronto alla somministrazione separata di MPR e varicella in bambini di 4-6 anni di età precedentemente vaccinati con una dose di MPR e di varicella [56]. In entrambi i gruppi la risposta immunitaria è stata confrontabile ed ha raggiunto il 100% per tutti gli antigeni nel gruppo dei bambini vaccinati con Priorix Tetra (Figura 17). Riguardo alla tollerabilità locale e sistemica l unica differenza statisticamente significativa era relativa al dolore locale, più frequente nel gruppo MPRV (33.3% vs 23.7% rispettivamente) [56]. La persistenza di anticorpi anti-mprv è stata valutata in un gruppo di soggetti trattati con 2 dosi di PriorixTetra e dopo un follow-up di 2 anni; i tassi di sieropositività sono risultati pari a 100%, 94,6%, 100% e 97,3%, rispettivamente per M, P, R e V (Figura 18) [50,52]. e. Profilo di sicurezza e tollerabilità I vaccini antivaricella monovalenti sono ampiamente utilizzati nel mondo: l esperienza ha dimostrato la sicurezza di questi vaccini i cui possibili effetti indesiderati locali e generali sono solitamente di lieve entità e comunque a risoluzione spontanea e senza sequele [16,25,57]. Il profilo di sicurezza del vaccino Proquad è stato valutato nel corso di alcuni trial clinici, somministrato non in concomitanza con altri vaccini, in oltre 4000 bambini d età compresa tra 12 e 23 mesi ed è risultato confrontabile con quello rilevato dopo la somministrazione di una singola dose di MPR e Varivax. Le uniche reazioni avverse sistemiche correlate al vaccino quadrivalente e segnalate con frequenza maggiore rispetto a quanto rilevato dopo co-somministrazione di MPR e Varivax sono state febbre elevata e comparsa di rash tipo morbillo. Comunque queste reazioni avverse sono risultate di breve durata e non hanno comportato sequele a lungo termine [50]. Figura 15. Tassi di sieroconversione nei due gruppi prima della somministrazione della seconda dose di PriorixTetra. Figura 16. Tassi di sieroconversione nei due gruppi 42 gg dopo la somministrazione della seconda dose di PriorixTetra. c a p i t o l o 8 S 2 3

4 Figura 17. Tassi di sieropositività dopo seconda cose con MPRV in soggetti vaccinati con MPRV o MPR+V. Figura 18. Tassi di sieropositività a 2 anni dopo vaccinazione con MPRV o MPR+V. Nei bambini che hanno ricevuto una seconda dose di Proquad, la frequenza di reazioni avverse è stata simile o inferiore a quella riscontrata dopo la prima somministrazione. Anche nei bambini che hanno ricevuto Proquad a 4-6 aa di età dopo l immunizzazione primaria con il vaccino V e con il vaccino MPR, la frequenza e la tipologia delle reazioni avverse è stata simile a quella rilevata in bambini che avevano ricevuto la co-somministrazione dei vaccini V e MPR [51]. f. Convulsioni febbrili e vaccinazione MPRV In merito alla sicurezza del vaccino Proquad, si è ampiamente dibattuto in ambito scientifico sull aumentato rischio di convulsioni febbrili rispetto ai vaccini di controllo MPR + V. Prima di esaminare i contenuti delle recentissime raccomandazioni dell ACIP a tale riguardo, può essere utile inquadrare brevemente la tematica. La Task Force della Lega Italiana contro l Epilessia ha recentemente emanato delle Raccomandazioni sulla gestione delle convulsioni febbrili [58]. Vengono definite convulsioni febbrili semplici quelle che hanno una durata inferiore ai 15 minuti, che non ricorrono nelle 24 ore, che insorgono durante un episodio febbrile non causato da una patologia acuta a carico del sistema nervoso ma che sia sintomo di una malattia pediatrica, in un bambino di età compresa tra 6 mesi e 5 anni, senza deficit neurologici progressivi. Vengono definite convulsioni febbrili complesse quelle che presentano una natura focale o generalizzata e prolungata, una durata superiore ai 15 minuti, che ricorrono più di una volta nelle 24 ore, associate ad una disfunzione o deficit neurologico; nel caso di durata superiore ai 30 minuti, o di episodi ripetuti, senza ripresa della conoscenza la condizione viene definita di stato epilettico febbrile. La Task Force sottolinea la relativa frequenza (2%-5%) con cui tali eventi si verificano nella popolazione pediatrica italiana e la prognosi S 2 4 c a p i t o l o 8

5 benigna nella grande maggioranza dei casi [58]. Le convulsioni, sia febbrili che non, possono insorgere in prossimità di una vaccinazione. Tale evenienza non dovrebbe stupire poiché la maggior parte delle vaccinazioni viene eseguita entro i 5 anni di vita dei bambini, parallelamente al picco di frequenza nella storia naturale della patologia [59]. I vaccini, soprattutto quelli costituiti da microrganismi vivi attenuati, possono causare l insorgenza di febbre, tuttavia non sono disponibili studi che comparino il rischio di insorgenza di convulsioni febbrili in bambini sottoposti a vaccinazione con quello misurabile in bambini che abbiano la febbre non causata dalla vaccinazione; pertanto, non si può affermare che la febbre da vaccinazione determini un rischio più elevato di convulsione febbrile rispetto ad una febbre di causa differente [59]. Analogamente, il primo episodio di convulsione febbrile associato a vaccinazione non ha una probabilità diversa (o maggiore) di sviluppare epilessia o conseguenze neurologiche rispetto ad una (prima) convulsione febbrile non associata a vaccinazione [59]. Uno studio che ha seguito più di bambini vaccinati con MPR ha documentato che non esiste un rischio maggiore nei bambini vaccinati di sviluppare epilessia se confrontato ai bambini non vaccinati che sviluppano una convulsione febbrile [60]. In base alle evidenze ad oggi disponibili, la maggior parte dei bambini che ha una convulsione febbrile semplice non richiede l ospedalizzazione o l utilizzo di farmaci a lungo termine ed ha una prognosi eccellente [61]. Nel febbraio 2008, sulla base dei dati preliminari di due studi post marketing che evidenziavano, in bambini di mesi, un aumento del rischio di convulsioni febbrili 5-12 giorni dopo la prima dose di vaccino Proquad rispetto alla somministrazione dei vaccini separati (MPR+V) (rispettivamente 9 casi/ vaccinati per l MPRV vs 4 casi/ vaccinati per l MPR+V), l ACIP ha emanato un aggiornamento della precedente raccomandazione alla vaccinazione con MMRV. Queste raccomandazioni aggiornate non esprimono alcuna preferenza nell uso del vaccino MPRV rispetto alla vaccinazione con i vaccini separati sia per la prima che per la seconda dose. Nel giugno del 2009, dopo l esame dei dati derivanti dagli studi di post-marketing e in base ad altri dati, l ACIP ha adottato nuove raccomandazioni riguardo all uso del vaccino MPRV per la prima e la seconda dose ed ha identificato che una storia personale o familiare (ovvero, di un fratello / sorella o genitore) di convulsione febbrile rappresenti una precauzione all uso del vaccino MPRV. Per la prima dose di morbillo, parotite, rosolia e varicella all età di mesi, possono essere utilizzati il vaccino MMR e varicella o MPRV. I medici che prendono in considerazione la somministrazione del vaccino MPRV dovrebbero discutere i rischi ed i benefici di entrambe le opzioni della vaccinazione con i genitori o con i parenti. A meno che il genitore o il parente esprima una preferenza per il vaccino MPRV, il CDC raccomanda che per la prima dose di vaccino venga utilizzato il vaccino MMR + V. Per la seconda dose di morbillo, parotite, rosolia e varicella a qualsiasi età (15 mesi-12 anni) e per la prima dose di età> o = 48 mesi, l uso del vaccino MPRV generalmente è preferito rispetto a quello delle iniezioni separate di MMR e varicella. [62]. Il profilo di sicurezza di Priorix Tetra è risultato favorevole negli studi clinici; le reazioni avverse rilevate sono state di intensità lieve/moderata e si sono risolte spontaneamente senza sequele. L incidenza delle reazioni di tipo locale entro 4 giorni dall immunizzazione è stata lievemente maggiore dopo la somministrazione del vaccino combinato rispetto al controllo; il rossore è stato la reazione locale più frequente in entrambi i gruppi di soggetti vaccinati. La febbre di lieve grado è stata registrata con frequenza maggiore esclusivamente dopo la 1^ dose del vaccino combinato [52,53,55,56,63-66]. E da segnalare che nello studio di Knuf et al [67] l incidenza della febbre di grado 3 (definito come 39.5 C rettale o 39.0 C ascellare) riscontrata dopo la prima dose di Priorix Tetra, non era statisticamente differente tra i gruppi (11,6% dopo MPRV contro il 10,6% dopo MMR + V; P 0,87). Le differenze osservate si riflettono in un picco nella febbre tra il 4 e il 10 giorno dopo la prima dose di vaccino: questo picco è presente in entrambi i gruppi ma è più pronunciato nel gruppo MPRV (febbre di grado basso) (Figura 19). Czajka et al, ha condotto una analisi aggregata di 8 studi clinici randomizzati e controllati ottenendo una popolazione di studio pari a 3000 soggetti vaccinati [53]. In tale studio, la frequenza di convulsioni febbrili rilevata dopo la prima dose di Priorix Tetra era pari a 2 su 2206 soggetti vaccinati ovvero 9/1000, sovrapponibile a quella riscontrata dall esperienza americana con Proquad [53]. Anche se dagli studi clinici non sembra emergere una differenza nella frequenza della convulsione febbrile tra i due vaccini MPRV, è importante sottolineare che le differenze nella composizione dei due vaccini c a p i t o l o 8 S 2 5

6 Figura 19. Andamento nella febbre nei soggetti vaccinati con MPRV ed MPR + V. e nella metodica di attenuazione dell antigene della varicella rendono i due vaccini MPRV differenti. Inoltre, gli eventi avversi gravi, a maggior ragione se sono rari come la convulsione febbrile, si valutano meglio su grandi numeri e in base all esperienza di utilizzo del vaccino sul territorio. Nella Regione Veneto è attivo dal 1993 un programma regionale di sorveglianza degli eventi avversi da vaccinazione (Canale Verde). I dati del 2009 del Canale Verde, relativi a oltre dosi somministrate di Priorix tetra, evidenziano un tasso di convulsioni febbrili pari a 2,3/10000 (meno di MPR + V negli USA) [68]. Certamente il monitoraggio degli eventi avversi attraverso la rete di farmacovigilanza presente nelle regioni italiane che hanno introdotto la varicella nel loro calendario potrà fornire nel tempo un quadro maggiormente dettagliato. S 2 6 c a p i t o l o 8