LA MALATTIA E UNA RISPOSTA

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1 LA MALATTIA E UNA RISPOSTA LA TRADIZIONE OMEOPATICA IN UN PROFILO SCIENTIFICO MODERNO ORDINE DEI MEDICI ED ODONTOIATRI PROVINCIA DI TORINO 28 NOVEMBRE 2015

2 SCELTA DEL FARMACO, SECONDO CRITERI IMMUNOLOGICI E NEUROLOGICI DALL OMEOPATIA ALLE RISPOSTE ETEROLOGHE DR. ANGELO MICOZZI PRESIDENTE IMC

3 STRUTTURA DELL INTERVENTO Breve panoramica Criteri di scelta farmacologica Criteri di scelta farmacologica eterologa (alla luce delle recenti acquisizioni sulle risposte eterologhe) 3

4 conoscenza Effetti riproducibili Farmaco Categoria pura Effetti sul sano (volontario o no) 4

5 Sindrome tossicologica Le informazioni, che derivano dalla tossicologia, consentono di valutare l insieme delle azioni in vivo e, almeno in parte, anche in vitro Sindrome sperimentale nel volontario sano, abbiamo la possibilità di definire ancora meglio gli effetti tossicologici, in quanto la sperimentazione riesce a definire le modalità, con le quali gli effetti tossicologici si verificano 5

6 immunologico Nozione di specifico neurologico farmaco che agisce elettivamente su una specifica infezione. In questo caso, l insieme dei sintomi di una infezione corrisponde all insieme degli effetti tossicologici e sperimentali di un farmaco. Criteri di scelta farmacologica capacità dei farmaci di interferire sulle funzioni nervose, quali neurotrasmettitori e recettori, canali ionici e aquaporine. 6

7 INTERAZIONE IMMUNO-NEUROLOGICA risposta citotossica malattia cronica Sintomi infiammatori da coinvolgimento neurologico Esempio dell asma genesi immunitaria e sintomatologia neurologica (broncospasmo e secrezione bronchiale, dovuti a una stimolazione colinergica) 7

8 CRITERI NEUROLOGICI DI SCELTA FARMACOLOGICA Lo studio della tossicologia di una sostanza permette di valutarne la sua azione neurologica. Esempio di lycopodium, come inibitore di colinesterasi Azione colinergica, utilizzata omeopaticamente nell asma 8

9 CRITERI IMMUNOLOGICI DI SCELTA FARMACOLOGICA tradizione omeopatica di Hahnemann Un farmaco specifico è individuato dall insieme degli effetti tossicologici e sperimentali, i quali devono essere sovrapponibili a quelli di un quadro clinico infettivo Un farmaco, omeopatico all insieme dei disturbi, può essere considerato specifico, quando elimina una specifica risposta linfocitaria. 9

10 NITRICUM ACIDUM agisce come specifico nei confronti delle chlamydiae spp. Chlamydia pneumoniae è considerato uno dei fattori innescanti dell asma allergica. è un farmaco colinergico, come il lycopodium. Negativizzando i titoli anticorpali di chlamydia pneumoniae, mediante nitricum acidum, migliorano i sintomi neurologici asmatici, nei soggetti allergici. 10

11 SINDROME METABOLICA L insulino-resistenza è associata alla risposta immunitaria nei confronti di chlamydia pneumoniae e streptococcus pneumoniae (helicobacter, CMV, HAV, etc.) Tale osservazione introduce l aforisma, per il quale sintomi o patologie in comune, dovuti a patogeni diversi, esprimono risposte simili, nell ambito della immunità eterologa. L ipertensione arteriosa è una delle conseguenze della sindrome metabolica. L acido nitrico agisce come inibitore della risposta linfocitaria a chlamydia e streptococcus pneumoniae. 11

12 SCELTE INTEGRATE L aspetto effettore neurologico è profondamente condizionato da quello immunologico, in quanto i linfociti effettori agiscono sui neuroni, producendo numerose sostanze neuro-attive. D altra parte, i linfociti attivati compongono un mosaico molto vasto di risposte memoria, che non sono indipendenti l una dall altra. 12

13 SCELTA ETEROLOGA possibilità di condizionamento di una risposta memoria verso una recente, o viceversa. reattività crociata tra diversi agenti infettivi stimolazione eterologa immunità eterologa risposta eterologa 13

14 LA MALATTIA È UNA RISPOSTA Nella più comune impostazione immunologica, peraltro condivisibile dall omeopatia, la risposta persistente a un agente patogeno innesca, nei soggetti predisposti, un processo evolutivo, che porta all espressione di una malattia cronica. Ossia, ci ammaliamo, quando rispondiamo. In modo particolare, il contributo più importante, nella genesi della malattia cronica, è dato dalla memoria linfocitaria a un agente infettivo. 14

15 MEMORIA NON COGNITIVA La memoria citotossica è responsabile della patologia ed è il risultato di una risposta persistente. La memoria suppressor è deputata alla vera immunitas, ossia non determina malattia. La memoria suppressor impedisce una re-infezione. Il farmaco omeopatico permette di eliminare la risposta citotossica specifica e mantenere quella suppressor. 15

16 SISTEMA LINFOCITARIO E SISTEMA NERVOSO plasticità neurale plasticità linfocitaria I superantigeni (batterici e chimici) permettono una espansione dei cloni linfocitari attivati e rappresentano la stimolazione aspecifica. Il numero dei linfociti aumenta e diminuisce, sulla base di una stimolazione aspecifica. 16

17 RICADUTA DELLA ESPANSIONE POLICLONALE Aggravamento o riacutizzazione di malattie croniche, per espansione clonale dei linfociti auto-reattivi. Per la loro espansione, i recettori dei neurotrasmettitori sono espressi nei siti di infiltrazione linfocitaria. Sintomatologia neurologica conseguente, per la espressione di neurotrasmettitori e relativi recettori, oltre che citochine, ormoni, fattori di crescita, etc. In questo modo si nota come la risposta del sistema linfocitario rappresenta il momento iniziale degli effetti neurologici. 17

18 ASMA DA ACARI E RUOLO DEL SULPHUR I rhinovirus rappresentano i più importanti fattori di riacutizzazione dell asma allergica alla polvere, per la reattività crociata con gli allergeni di dermatophagoides. La risposta citotossica ai virus determina una deviazione Th1 a Th2 dei linfociti cross-reattivi, con degranulazione dei mastociti, per attivazione dei RAST. In questo caso il sulphur deve essere considerato il farmaco specifico per i rinovirus, ma anche il farmaco specifico per l allergia da acaro, con tutte le conseguenza neurologiche sulla stimolazione colinergica sui recettori muscarinici M3. 18

19 SCELTA DEL FARMACO SECONDO LA RISPOSTA ETEROLOGA 19

20 LA MEMORIA ADATTATIVA È DUTTILE La più importante conseguenza della immunità adattativa è la memoria delle risposte linfocitarie. Tale memoria può alterare le risposte a nuove infezioni e anche il decorso delle malattie correlate. 20

21 LINFOCITI CITOTOSSICI E MALATTIE Da tempo, ormai, è stata descritta la forte associazione tra l immunità citotossica dei linfociti T, attivati in risposta ad agenti infettivi e le malattie autoimmuni e/o immunomediate 21

22 DIVERSI INNESCHI, UNICA PATOLOGIA Pur riconoscendo all innesco infettivo, un ruolo fondamentale nella genesi della risposta T, tuttavia, le dinamiche immunitarie tra le diverse risposte non sono state ancora del tutto chiarite. Ad esempio, è noto che l artrite reumatoide può essere innescata da numerosi agenti patogeni, i quali inducono risposte, che coinvolgono il determinante di suscettibilità, denominato HLA/DR4, espresso sulle membrane sinoviali delle articolazioni. 22

23 MIMETISMO TRA AGENTI INFETTIVI in che modo le risposte ad agenti diversi, quali EBV, parvovirus, borrelia, streptococchi vari, helicobacter, coli e proteus, mycobacterium tuberculosis, possano generare risposte autoimmuni identiche? reattività crociata tra i diversi patogeni. 23

24 MIMETISMO TRA RISPOSTE per quale motivo la memoria T, solo a un certo momento della vita, genera una malattia cronica? l immunità eterologa permette di valutare come i linfociti T sono regolati e come evolvono durante infezioni successive. 24

25 MEMORIA CD8+ (CITOTOXIC E SUPPRESSOR) i linfociti T memoria sono condizionati e modulati da infezioni virali pregresse e anche successive. il concetto di immunità eterologa esprime l influenza che la risposta T a un particolare virus possa avere nei confronti di un altra risposta. 25

26 LINFOCITI T-REG I linfociti Treg (regolatori), o Tsuppressor, sono in grado di sopprimere l attivazione dei linfociti T citotossici La deplezione dei linfociti citotossici, che si ottiene con anti-cd25 prima dell infezione indotta, aumenta le risposte anti-virali suppressor, senza favorire processi immunopatologici, come nel caso di HSV-1 iniettato nelle zampe degli animali da esperimento. 26

27 LINFOCITI MEMORIA CD44+ fase precoce di una infezione virale acuta drammatica riduzione dei linfociti, è associata a un alto grado di apoptosi di cellule T memoria, con fenotipo CD44+. declino della fase acuta i linfociti memoria, che non mostrano reattività crociata con il nuovo patogeno, si riducono. 27

28 DINAMICHE LINFOCITARIE una recente infezione virale induce la formazione di nuove cellule T memoria, specifiche per un secondo virus non correlato, ma dotato di reattività crociata. la mancanza di apoptosi di cellule T memoria, nelle fasi acute di una infezione diversa, determina un forte aumento dei linfociti T crossreattivi 28

29 ETÀ E REATTIVITÀ CROCIATA riducendo la frequenza delle memorie T, all inizio di una risposta immunitaria, si può attivare una migliore selezione di linfociti specifici per il nuovo patogeno, con un maggiore beneficio nel controllo della infezione acuta. ciò risulta più evidente nei topi giovani, mentre in quelli anziani si assiste a una maggiore reattività crociata. 29

30 RISPOSTE PUBBLICHE E PRIVATE Un altro importante fenomeno è rappresentato dalla diversità aminoacidica dei TCR, con i quali due topi geneticamente identici rispondono agli stessi epitopi. In un repertorio T, infatti, tutto quello che è in comune tra individui è definito specificità pubblica. Ciò che invece differisce, tra individui, è definito specificità privata. 30

31 TCR DIVERSI Ad esempio, due gemelli monozigoti hanno, in conseguenza di ricombinazioni casuali, un mosaico di TCR diversi, i quali rispondono in modo diverso a epitopi cross-reattivi In tal modo si spiega, con un altro esempio, il motivo per il quale la concordanza per molte malattie autoimmuni, quali diabete e sclerosi multipla, nei gemelli omozigoti, non supera il 50%. 31

32 La sintomatologia, durante una infezione acuta, è indotta da un alto numero di linfociti T, che distruggono le cellule infettate, mediante perforine, citochine e FasL. CITOTOSSICITÀ La perforina è una proteina dei granuli di linfociti T e NK. La degranulazione genera un poro sulla cellula bersaglio e quindi la lisi. Fas ligand è una proteina trans-membrana induce apoptosi. L alto numero di linfociti produce neurotrasmettitori e recettori, che stimolano sintomi neurologici acuti (dolore). 32

33 AVIDITÀ DEL TCR Uno dei più importanti fattori nell azione anti-virale dei linfociti T è rappresentato dalla avidità del TCR nei confronti dell antigene, ossia dal tempo di interazione. Tale avidità è molto alta nella immunità omologa e più bassa in quella eterologa. 33

34 ALTA E BASSA AVIDITÀ In caso di alta avidità, l efficienza immunitaria conduce alla eliminazione dell agente infettivo e permette una protezione anticorpale, in caso di reinfezione. La bassa avidità, invece, obbliga il linfocita T a un forte reclutamento e alla maggiore possibilità di una reattività crociata con le cellule memoria di pregresse infezioni. 34

35 CRITERIO DI SIMILITUDINE MOLECOLARE L immunità eterologa rappresenta un valido esempio applicativo del criterio di similitudine, nell ambito dell immunologia. Il TCR risulta eterologo, in quanto, pur rispondendo in maniera specifica e altamente selettiva, è attivato da sequenze omologhe (epitopi condivisi), presenti negli antigeni di agenti infettivi diversi. I linfociti memoria (marcati CD44+) sono le cellule T coinvolte nella immunità eterologa. 35

36 Un esempio interessante è dato dalla interazione delle risposte murine, tra VV e LCMV. ESEMPIO DEL VAIOLO Dopo l inoculazione intra-peritoneale di vaccinia virus, nei topi immuni per LCMV, si sviluppa una necrosi grassa viscerale, anche denominata panniculite, del tutto analoga all eritema nodoso dell uomo e alla sindrome di Weber-Christian. 36

37 BRONCHIOLITE OBLITERANTE In un altro modello sperimentale, i topi immunizzati per LCMV mostrano una patologia a livello respiratorio, solo se infettati con VV. I polmoni evidenziano una infiltrazione di linfociti T specifici anti-lcmv, che determina ostruzione dei bronchioli, con fibrina e cellule infiammatorie (molto simile alla bronchiolite obliterante umana). 37

38 EBV E INFLUENZA Un altra interessante reattività crociata di TCR è stata dimostrata tra IAV (influenza A virus) e EBV, su epitopi ristretti alle molecole HLA-A2. In questo caso, una parte sostanziale della risposta acuta dei linfociti T anti-ebv, può essere mediata da TCR specifici per IAV, nella induzione della mononucleosi. 38

39 INFLUENZA E HCV In altri studi, l epatite fulminante è stata correlata con risposte T crociate tra IAV, HCV. Le prime testimonianze di una reattività crociata tra IAV e HCV risalgono ai primi anni 90, quando si osservarono numerosi falsi positivi per HCV, in conseguenza della vaccinazione anti-influenzale. 39

40 HPV16 E CORONAVIRUS Un altro esempio estremamente interessante è dato dalla reattività crociata tra HPV 16 e coronavirus. Esiste, infatti, un epitopo in comune, ristretto nell ambito dell HLA-A2, che determina una risposta TCR analogo su ambedue gli agenti patogeni. 40

41 HSV-1, EBV E VZV La proteina VP16 di HSV-1 mostra delle importanti omologie con una proteina tegumentaria di EBV, codificata da un gene denominato BPLF1 e con i prodotti di espressione di VZV (varicella zoster virus) ORF22. Queste omologie sono di grande interesse, in quanto gli anticorpi anti-bplf1 sono stati trovati nei pazienti con mononucleosi acuta e cronica, oltre al carcinoma nasofaringeo e in pazienti con virus varicella zoster. 41

42 STREPTOCOCCUS A/COXSAKIE VIRUS Molti dati clinici, epidemiologici e sperimentali suggeriscono che la endocardite reumatica e la miocardite autoimmune sono entità cliniche simili, non solo nella loro patogenesi, ma anche per la possibilità di avere spesso una combinazione infettivologica di streptococco A e coxsackie virus. Infatti, mentre la proteina M del batterio mostra un mimetismo molecolare con la miosina, alcune proteine virali hanno omologie con l actina. Considerando che miosina e actina sono antigenicamente complementari, è stato dimostrato che gli anticorpi anti-strepto M legano anche antigeni di coxsackie. 42

43 HAV E CMV In corso di epatite acuta da HAV sono stati evidenziati, in alcuni pazienti, anticorpi IgM per cytomegalovirus. In questi casi, tale positività, che deriva da una reattività crociata tra i due virus, comporta una maggiore gravità della necrosi epatica. 43

44 HHV-6 E CMV Il virus HHV-6, responsabile della cosiddetta 6 malattia, è strettamente correlato al CMV umano, nell assetto genomico. È stato dimostrato, infatti, che le ORF (open reading frame, ossia sequenze codificanti per Rna trascrittivo) dei due virus sono molti simili nella sequenza nucleotidica 44

45 HIV E TUBERCOLOSI Una opportuna considerazione riguarda l incidenza della tubercolosi, definita nell ambito delle infezioni opportunistiche, nei pazienti con AIDS. In questi casi, la tubercolosi è la causa più frequente di morte, tanto che molti autori hanno posto in discussione il ruolo causale dell HIV nella genesi della immunodeficienza, a favore del mycobacterium. 45

46 HIV E TUBERCOLOSI L aspetto interessante della questione, al di là delle ipotesi etiologiche, rimane la co-esistenza tra HIV e mycobacterium, che da un punto di vista strettamente immunologico coincide con la possibilità di una reattività crociat. In effetti, i campioni di siero di soggetti con infezioni da mycobacterium (tuberculosis e leprae) reagiscono con alcune proteine strutturali di HIV, quali gp41, p55 e p18. 46

47 BCG E INFLUENZA Un altro esempio molto affascinante di immunità eterologa è rappresentato dal BCG. È stato osservato che il vaccino di Calmette-Guérin, somministrato prima della vaccinazione antiinfluenzale, determina una maggiore e persistente risposta a quest ultima, come riportato a proposito della pandemia del 2009, da H1N1. 47

48 RUOLO DEI RECETTORI Le cellule dendritiche sono particolarmente duttili nel presentare antigeni e veicolare agenti infettivi. Tale particolarità risiede nella capacità di legare virus, batteri e protozoi medianti recettori espressi sulla membrana. Tra questi dobbiamo citare una molecola denominata DC- SIGN (dendritic cell specific ICAM3 grabbing non-integrin), la quale è in grado di legare diversi agenti, quali CMV, HCV, HIV-1/2, Ebola, Dengue, mycobacterium, helicobacter, leishmania e candida albicans. 48

49 BAMBINI E ADULTI NELLA IMMUNITÀ ETEROLOGA Un fenomeno piuttosto incomprensibile è rappresentato dalla maggiore gravità di alcune infezioni virali, quali EBV, VZV, morbillo, parotite, negli adulti, piuttosto che nei bambini. L immunità eterologa è in grado di spiegare tale fenomeno, attraverso la più probabile reattività crociata dei TCR memoria negli adulti. 49

50 L ESEMPIO DELLA MONONUCLEOSI Veniamo all esempio di EBV e della mononucleosi in fase acuta. Una delle caratteristiche principali, in questo caso, è l espressione di linfociti atipici, ossia CD8+ citotossici, che rispondono alle cellule B ed epiteliali infettate e contenenti granuli, indipendentemente dalla carica virale. 50

51 EBV E INFLUENZA Molti pazienti in fase acuta e conclamata di mononucleosi mostrano un aumento di risposte T- IAV specifiche, con restrizione HLA-A2. Tale restrizione HLA è tipica delle reazioni crociate T tra IAV ed EBV. Ossia una discreta parte di linfociti T anti-ebv in fase acuta è mediata da linfociti reattivi per IAV e ciò si esprime con una maggiore gravità della sintomatologia. 51

52 SCLEROSI MULTIPLA E DIABETE 1 Malattie autoimmuni possono essere innescate da virus, che stimolano risposte crociate con gli antigeni del sé. Ad esempio, nel modello di cheratite murina, le cellule T stimolate da HSV-1, mostrano una reattività crociata con antigeni della cornea. Analogamente, nel modello murino di sclerosi multipla, la risposta anti-eae (virus della encefalite allergica) produce un danno sulla MBP (myelin basic protein). Nel diabete I la risposta anti-cmv coinvolge la GAD, in una risposta HLA-DR3 ristretta. 52

53 IMMUNO-PATOGENESI L immunità eterologa gioca un ruolo molto importante in alcune malattie autoimmuni, quali il diabete o la sclerosi multipla. L epitopo di un primo virus, in comune con un antigene del sé, rompe la tolleranza e comincia un processo autoimmune. Un secondo virus cross-reattivo con il primo amplifica le risposte autoimmuni. 53

54 UNICO FATTORE PER MOLTE CONDIZIONI L immunità eterologa è un evento abbastanza comune nella infezioni umane e può spiegare la grande variabilità nelle manifestazioni patologiche dei diversi individui, da forme asintomatiche a forme anche mortali, per gli stessi agenti patogeni. Inoltre, permette di spiegare le avverse risposte alle vaccinazioni, soprattutto quelle multi-competenti dei bambini, ma anche quelle in grado di amplificare le memorie di un adulto. 54

55 IMMUNITÀ ETEROLOGA E VACCINI Permette anche di spiegare l inefficacia di alcuni vaccini, come quello per HIV, che utilizza gli adenovirus come vettore. In questo caso una forte risposta anti-adenovirus limita fortemente la risposta anti-hiv. In modo diverso, ma sempre per immunità eterologa, un vaccino anti-hcv risulta inefficace per la presenza di pregresse risposte anti-iav. 55

56 CONCLUSIONI La scelta di un farmaco deve essere consapevole. Nelle malattie acute dobbiamo pretendere una forte corrispondenza sintomatologica tra sindrome sperimentale/tossicologica e sindrome clinica. Nelle malattie croniche (oltre che nelle loro riacutizzazioni) occorre stabilire una condotta equilibrata nella scelta immunologica del farmaco. Le risposte eterologhe permettono di comprendere meglio il momento in cui un farmaco è più adatto di un altro. 56