Antibiotici sistemici in etàa' pediatrica

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1 ISSN X DOSSIER Agenzia Sanitaria Regionale Antibiotici sistemici in etàa' pediatrica Prescrizioni in Emilia-Romagna Rischio infettivo

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3 Antibiotici sistemici in età pediatrica Prescrizioni in Emilia-Romagna Rischio infettivo

4 Il documento è stato predisposto da Carlo Gagliotti Filomena Morsillo Milena Milandri Davide Resi Rossella Buttazzi Maria Luisa Moro dell Agenzia sanitaria regionale dell Emilia-Romagna Redazione e impaginazione a cura di Federica Sarti - Agenzia sanitaria regionale dell Emilia-Romagna Stampa Regione Emilia-Romagna, Bologna, novembre 2004 Copia del volume può essere richiesta a Federica Sarti - Agenzia sanitaria regionale dell Emilia-Romagna Sistema comunicazione, formazione, documentazione Viale Aldo Moro Bologna fsarti@regione.emilia-romagna.it oppure può essere scaricata dal sito Internet Chiunque è autorizzato per fini informativi, di studio o didattici, a utilizzare e duplicare i contenuti di questa pubblicazione, purché sia citata la fonte.

5 Indice Sommario 5 Introduzione e obiettivi 7 Obiettivi 8 Materiali e metodi 9 Fonti informative 9 Popolazione in studio 9 Classificazione degli antibiotici 9 Selezione delle prescrizioni e definizione di trattamento antibiotico 9 Indicatori di esposizione al trattamento antibiotico 10 Risultati 11 Popolazione 0-14 anni 11 Coorte dei nati tra 1 gennaio e 31 dicembre Discussione 21 Punti di forza e punti di debolezza dello studio 21 Trend temporale delle prescrizioni 22 Confronto con altri contesti nazionali e internazionali 22 Confronto tra Aziende sanitarie 25 Conclusioni 27 Bibliografia 29 Appendice 31 Profilo prescrittivo per Azienda sanitaria 31

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7 Sommario Nell ambito del Progetto ProBA (Progetto bambini e antibiotici), avviato nel 2003 per iniziativa dell Agenzia sanitaria regionale dell Emilia-Romagna e mirato a promuovere l uso appropriato degli antibiotici in pediatria, sono state analizzate le prescrizioni di questa classe di farmaci utilizzando l archivio regionale della farmaceutica territoriale. I dati di prescrizione relativi al triennio mostrano una elevata esposizione ad antibiotici sistemici della popolazione pediatrica (0-14 anni) residente in Emilia-Romagna. L amoxicillina, raccomandata come prima scelta in gran parte delle infezioni pediatriche, viene prescritta solo in un quinto circa dei, a vantaggio di cefalosporine, macrolidi e penicilline associate a inibitori delle beta lattamasi. Si osserva variabilità sia nella frequenza di prescrizione sia nella tipologia di antibiotici prescritti tra le Aziende sanitarie della regione. Frequenza di trattamento Intera popolazione pediatrica Ogni anno, circa un bambino su due ha ricevuto almeno un trattamento antibiotico: la proporzione di bambini trattati è stata nei tre anni compresa tra 48% e 53%. Se si considera il numero di con antibiotico, ogni anno in media è stato prescritto circa un trattamento per ciascun bambino residente in regione: il tasso di trattamento è stato infatti di poco superiore a /1.000 bambini-anno. Il picco nella frequenza di trattamento è stato osservato nella fascia di età 1-2 anni. Considerando i tre anni in studio, la proporzione di bambini trattati risulta sempre al di sopra della media regionale nelle Aziende sanitarie di Modena, Parma, Reggio Emilia, Ferrara e Forlì e sempre al di sotto di tale media nelle Aziende di Bologna, Rimini, Cesena, Ravenna e Imola. Coorte dei nati tra 1 gennaio e 31 dicembre 2000 Più di otto bambini su dieci hanno ricevuto almeno un trattamento antibiotico nei primi 24 mesi di vita. 5

8 Classi di antibiotici prescritti Intera popolazione pediatrica Le cefalosporine sono risultate le molecole antibiotiche più prescritte (circa un trattamento su tre ha incluso una cefalosporina di II o III generazione). La proporzione di con penicilline ad ampio spettro, tra le quali l amoxicillina è nettamente la più prescritta, è risultato assai variabile tra Aziende (da più di un trattamento su tre a Cesena a meno di un trattamento su 12 a Piacenza). Coorte dei nati tra 1 gennaio e 31 dicembre 2000 Le penicilline ad ampio spettro sono risultate le molecole antibiotiche più prescritte nei primi della vita di ciascun bambino (più di due su cinque) mentre le cefalosporine sono state la classe di antibiotici più prescritta in generale. 6

9 Introduzione e obiettivi L uso appropriato degli antibiotici è stato incluso tra gli obiettivi del Piano sanitario regionale dell Emilia-Romagna e del Piano sanitario nazionale Facendo proprie tali indicazioni, l Agenzia sanitaria regionale dell Emilia-Romagna ha attivato nel 2003 il progetto ProBA (Progetto bambini e antibiotici) che ha lo scopo di promuovere il corretto utilizzo degli antibiotici in pediatria. La prima fase di tale progetto prevede lo studio delle prescrizioni antibiotiche nella fascia di popolazione compresa tra 0 e 14 anni di età utilizzando i dati forniti dal flusso informativo regionale della farmaceutica territoriale. Un primo rapporto sui dati della farmaceutica in Emilia-Romagna era già stato redatto per le prescrizioni antibiotiche in età pediatrica relative al 2000 (Resi et al., 2002). In tale documento veniva riportata una elevata esposizione agli antibiotici della popolazione pediatrica: il 52,3% dei soggetti tra 0 e 14 anni aveva ricevuto almeno un trattamento con antibiotici sistemici e/o topici; il tasso di trattamento con tali farmaci era risultato pari a per bambini/anno. Altri tre studi, due realizzati in Italia e uno in Danimarca, hanno valutato l esposizione ad antibiotici sistemici in età pediatrica utilizzando dati provenienti da flussi correnti di farmaceutica. I due studi italiani riportano dati relativi a 20 Aziende sanitarie di Liguria, Toscana e Veneto (Progetto Arno) (CINECA, 2001) e all intera Regione Friuli Venezia Giulia (Borgnolo et al., 2001), mentre lo studio danese (Thrane et al., 1999) mostra i consumi registrati nella Contea dello Jutland del Nord. I dati aggregati del Progetto Arno, relativi alla fascia di popolazione 0-13 anni, mostrano che nell anno 2000 il 49,8% dei bambini assistiti nelle Aziende sanitarie incluse ha ricevuto almeno una prescrizione antibiotica. In Friuli Venezia Giulia invece, la percentuale di bambini di età 0-15 anni trattati nell anno 1998 è stata pari al 46% (tasso di prescrizione antibiotica di 946 per bambini/anno). In Danimarca infine la percentuale di trattati per i bambini tra 0 e 15 anni nel 1997 è stata pari al 29% (tasso di prescrizione antibiotica di 429 per bambini/anno). Sono inoltre disponibili studi di popolazione realizzati in Olanda (Otters et al., 2003) e Stati Uniti (McCaig et al., 2002), nei quali è stata valutata l esposizione ad antibiotici sistemici utilizzando i dati di prescrizione forniti da medici di base e pediatri. In Olanda il tasso di prescrizione antibiotica (numero di prescrizioni per bambini/anno) nella popolazione 0-17 anni era 300 nel 1987 e 232 nel Negli Stati Uniti il tasso di prescrizione antibiotica nella popolazione 0-14 anni era invece 838 nel e 503 nel In entrambi i casi la riduzione dei tassi di prescrizione si è verificata dopo interventi per promuovere l uso appropriato degli antibiotici (sviluppo di standard per la diagnosi, terapia e profilassi delle infezioni respiratorie; preparazione di materiale educativo per medici, pazienti e genitori) (Jernigan et al., 1996; Otters et al., 2003). 7

10 In questo documento viene presentata l analisi dei dati relativi alle prescrizioni di antibiotici sistemici nella popolazione 0-14 anni della regione Emilia-Romagna nel triennio Dalla popolazione pediatrica è stata inoltre selezionata la coorte dei bambini nati tra l 1 gennaio e il 31 dicembre 2000, per i quali è stata ricostruita l esposizione ad antibiotici nel periodo (età tra 0 e 24 mesi). Obiettivi Lo studio si propone di: descrivere l esposizione della popolazione pediatrica residente in Emilia-Romagna al trattamento con antibiotici sistemici, sia dal punto di vista quantitativo (frequenza di trattamento) che qualitativo (tipo di molecole prescritte); descrivere in maggiore dettaglio i prescritti nella fascia di età 0-24 mesi; comparare i dati regionali con quelli provenienti da analoghi studi effettuati in altri contesti nazionali o internazionali; evidenziare eventuali differenze tra le Aziende sanitarie della regione. 8

11 Materiali e metodi Fonti informative I dati relativi alla popolazione in studio e alle prescrizioni antibiotiche sono stati ottenuti utilizzando l anagrafe regionale degli assistiti e l archivio regionale dei dati della farmaceutica territoriale (Regione Emilia-Romagna: Sistema informativo assistenza farmaceutica territoriale) che include tutte le ricette rimborsabili dal Servizio sanitario nazionale (SSN). Popolazione in studio Sono stati inclusi tutti i soggetti di età compresa tra 0 e 14 anni residenti in Emilia- Romagna nel periodo È stata inoltre esaminata in dettaglio la coorte dei nati tra l 1 gennaio e il 31 dicembre 2000, che sono stati seguiti per 24 mesi. Sono stati inclusi nella coorte solo i soggetti presenti nell anagrafe assistiti di tutti i tre anni considerati (2000, 2001 e 2002) con lo stesso codice sanitario, così da disporre in tutti i casi di un follow up completo e da evitare i problemi di tracciabilità degli assistiti dovuti a trasferimenti all interno della regione. Classificazione degli antibiotici La classificazione degli antibiotici prescritti in molecole e classi di molecole è stata effettuata riferendosi alla classificazione ATC (Anatomic Therapeutical Chemical Classification) (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology). Le cefalosporine sono state ulteriormente suddivise in 4 sottoclassi (I, II, III, e IV generazione) e i macrolidi in due sottoclassi (a breve e lunga durata di azione, short acting e long acting): la prima sottoclasse dei macrolidi include, tra gli altri, eritromicina, rokitamicina e josamicina; la seconda comprende azitromicina e claritromicina. Selezione delle prescrizioni e definizione di trattamento antibiotico Sono state prese in esame solo le prescrizioni di antibiotici sistemici (categoria ATC J01) per le quali è stato possibile il collegamento (linkage) con l anagrafe regionale degli assistiti. Nel calcolo delle proporzioni e dei tassi l evento considerato non è stato la singola prescrizione bensì il trattamento antibiotico, definito come l insieme di prescrizioni relative a uno stesso soggetto che si succedono con intervalli non superiori a 10 giorni (Resi et al., 2002). 9

12 La durata di ciascun trattamento costituito da una sola prescrizione è stata considerata pari a 10 giorni. Per i che includevano invece più di una prescrizione, la durata è stata calcolata come il numero di giorni intercorrenti tra le date della prima e dell ultima prescrizione con l aggiunta di 10 giorni (durata prevista dell ultima prescrizione). Indicatori di esposizione al trattamento antibiotico Gli indicatori utilizzati per misurare l esposizione agli antibiotici in età pediatrica sono stati: tasso di trattamento; proporzione di trattati (considerando separatamente le proporzioni di bambini che hanno ricevuto almeno 1 trattamento e almeno 3 ); distribuzione di frequenza delle classi e molecole antibiotiche prescritte; incidenza cumulativa di trattamento antibiotico nella coorte dei nati tra l 1 gennaio e il 31 dicembre 2000 nei 24 mesi di follow up (curva di sopravvivenza). Il tasso di trattamento è stato calcolato come numero di su anni-persona a rischio in ciascuno dei tre anni, per classe di età. La durata di ciascun trattamento è stata sottratta dagli anni-persona a rischio. L attribuzione della classe di età per ciascun trattamento è stata fatta in base alla età effettiva (anni compiuti) che il soggetto aveva al momento di inizio del trattamento stesso. La proporzione dei trattati nell intera popolazione è stata calcolata, per ciascuno dei tre anni considerati (2000, 2001, 2002), come il rapporto tra numero di soggetti trattati (almeno 1 trattamento e almeno 3 ) e numero di soggetti inclusi. La proporzione di trattati età-specifica per ciascun anno è stata invece calcolata categorizzando i soggetti in 5 classi (<1 anno, 1-2 anni, 3-6 anni, 7-10 anni e anni) in base all età che avevano all 1 luglio dell anno considerato. Per effettuare il confronto tra Aziende sanitarie è stata calcolata la proporzione di trattati con standardizzazione diretta per età (popolazione 0-14 anni dell intera regione in ciascuno dei tre anni utilizzata come standard). La distribuzione di frequenza delle classi, sottoclassi e molecole antibiotiche prescritte è stata ottenuta facendo il rapporto tra il numero di che includevano una determinata classe, sottoclasse o molecola antibiotica e il numero di. A causa delle possibili variazioni di terapia durante la cura di uno stesso episodio infettivo, sono presenti che includono più di un antibiotico; è quindi normale osservare che la somma dei numeratori (numero di per singole classi, sottoclassi o molecole antibiotiche) sia maggiore del denominatore ( dei ). L incidenza cumulativa di trattamento antibiotico (curva di sopravvivenza) nella coorte dei nati tra l 1 gennaio e il 31 dicembre 2000 è stata calcolata utilizzando il metodo Life Table. 10

13 Risultati Popolazione 0-14 anni La popolazione in studio (identificata in base all anagrafe regionale degli assistiti) era composta da soggetti con età inferiore a 15 anni nel 2000, nel 2001 e nel Il numero di prescrizioni collegate all anagrafe degli assistiti in età pediatrica è stato nel 2000, nel 2001 e nel 2002, pari rispettivamente a , e Il tasso di trattamento nell intera popolazione considerata è stato di per bambini-anno nel 2000 (IC 95% ), nel 2001 (IC 95% ) e (IC 95% ) nel Il tasso di trattamento per classe di età ha mostrato il picco nella categoria 1-2 anni e il valore minimo nella categoria anni (Figura 1). Un andamento simile nelle 5 classi di età considerate si è osservato per le proporzioni di trattati almeno una e almeno tre volte, che nell intera popolazione sono comprese rispettivamente nei range 48-53% e 11-13% (Tabella 1). Si è osservata una certa variabilità tra Aziende nella proporzione di trattati standardizzata per età; in particolare alcune Aziende nei tre anni considerati sono sempre state al di sopra della media regionale (Modena, Parma, Reggio Emilia, Ferrara e Forlì) e altre sempre al di sotto (Bologna, Rimini, Cesena, Ravenna e Imola) (Tabella 2). Entrambi gli indicatori considerati (tasso di trattamento e proporzione di trattati) hanno mostrato un trend in incremento dal 2000 al 2002, sia nell intera popolazione 0-14 anni che nelle singole classi di età (Figura 1, Tabella 1). Le cefalosporine sono state la classe antibiotica più prescritta nei tre anni considerati (circa un trattamento su tre ha incluso cefalosporine di II o III generazione); seguono i macrolidi (con maggiore frequenza dei long acting claritomicina e azitromicina), le penicilline ad ampio spettro e le penicilline associate a inibitori delle beta lattamasi (Tabella 3). La molecola antibiotica più prescritta è stata l amoxicillina (più di un trattamento su 5), seguita da amoxicillina associata ad acido clavulanico (circa un trattamento su 5) (Tabella 3). Altre molecole frequentemente prescritte sono state cefaclor, claritromicina e azitromicina (ciascuna di esse è stata inclusa in circa un trattamento su 10) (Tabella 4). La frequenza di che hanno incluso penicilline ad ampio spettro è molto variabile tra le Aziende: si va da più di un trattamento su tre (Cesena) a meno di un trattamento su dodici (Piacenza) (Figura 2). A una bassa frequenza di prescrizione delle penicilline corrisponde una elevata frequenza di prescrizione delle altre classi più rappresentate, e in particolare delle cefalosporine (vedi Appendice). 11

14 Figura 1. Tasso di trattamento con antibiotici sistemici per classi di età e anno di calendario in Emilia-Romagna (popolazione 0-14 anni) Trattamenti/1000 bambini-anno < Classi di età (anni) 12

15 Tabella 1. Percentuali di trattati per classe di età e anno di calendario (popolazione 0-14 anni) Età (anni) Almeno 1 trattamento <1 31,56 31,14-31, ,23 37,81-38, ,20 38,77-39, ,07 66,70-67, ,58 70,22-70, ,51 72,17-72, ,90 63,63-64, ,00 65,73-66, ,13 66,87-67, ,49 45,21-45, ,78 47,50-48, ,56 47,28-47, ,43 30,17-30, ,15 35,87-36, ,85 38,58-39, ,97 47,83-48, ,70 51,56-51, ,02 52,88-53, Almeno Età (anni) <1 4,68 4,50-4, ,50 7,27-7, ,82 8,57-9, ,62 22,29-22, ,21 21,89-22, ,77 27,43-28, ,94 19,71-20, ,90 18,68-19, ,01 21,78-22, ,85 6,71-7, ,82 6,68-6, ,54 7,40-7, ,04 2,94-3, ,42 3,31-3, ,29 4,18-4, ,17 11,08-11, ,25 11,16-11, ,39 13,29-13,

16 Tabella 2. AUSL Percentuale* di trattati per anno di calendario e Azienda USL di residenza (popolazione 0-14 anni) Anno % 95% CI % 95% CI % 95% CI Piacenza 49,06 48,91-49,20 50,96 50,82-51,10 52,67 52,53-52,81 Parma 49,56 49,42-49,70 53,96 53,82-54,10 54,73 54,59-54,87 Reggio Emilia 49,33 49,18-49,47 52,94 52,80-53,09 54,70 54,56-54,84 Modena 51,60 51,45-51,74 55,90 55,76-56,04 57,30 57,16-57,44 Imola 46,44 46,30-46,59 50,77 50,63-50,91 51,65 51,51-51,79 Bologna 43,88 43,74-44,02 47,19 47,05-47,33 49,59 49,45-49,73 Ferrara 49,31 49,16-49,45 53,49 53,35-53,63 54,31 54,16-54,45 Ravenna 45,49 45,35-45,63 50,93 50,79-51,07 52,07 51,93-52,21 Forlì 50,11 49,96-50,25 52,30 52,16-52,45 53,41 53,27-53,55 Cesena 46,80 46,65-46,94 48,15 48,01-48,30 49,82 49,67-49,96 Rimini 45,90 45,75-46,04 49,87 49,73-50,01 48,53 48,39-48,67 RER 47,97 47,83-48,12 51,70 51,56-51,85 53,02 52,88-53,16 Legenda * Standardizzazione diretta per età. 14

17 Tabella 3. Classi di antibiotico prescritte (popolazione 0-14 anni) Antibiotico Anno 2000 Anno 2001 Anno 2002 Classe * Sottoclasse n. trattam. % n. trattam. % n. trattam. % Cefalosporine ** , , ,85 I 365 0, , ,09 II , , ,68 III , , ,64 IV 22 0, , ,00 Macrolidi *** , , ,35 long acting , , ,29 short acting , , ,21 Penicilline ampio spettro Penicilline + inibitori beta-lattamasi , , , , , ,19 Altre classi , , ,63 Tot , , ,00 Legenda * Vi sono che includono più di una classe di antibiotico (somma delle singole classi maggiore del ). ** Vi sono che includono più di una sottoclasse di cefalosporine (somma delle singole sottoclassi maggiore del ). *** Vi sono che includono più di una sottoclasse di macrolidi (somma delle singole sottoclassi maggiore del ). 15

18 Tabella 4. Molecole di antibiotico prescritte nella popolazione da 0 a 14 anni (prime 12 molecole in ordine di frequenza) Molecola di antibiotico * n. trattam. % n. trattam. % n. trattam. % Amoxicillina , , ,80 Amoxicillina + acido clavulanico , , ,18 Cefaclor , , ,15 Claritromicina , , ,54 Azitromicina , , ,04 Cefixima , , ,07 Ceftibuten , , ,62 Rokitamicina , , ,13 Cefuroxima axetil , , ,54 Cefprozil , , ,96 Ceftriaxone , , ,74 Cefpodoxima , , ,35 Totale , , ,00 Legenda * Vi sono che includono più di una molecola di antibiotico (somma delle singole molecole maggiore del ). Figura 2. Percentuale di antibiotici in cui sono state prescritte penicilline ad ampio spettro per Azienda USL e anno di calendario (popolazione 0-14 anni) % Piacenza Parma Reggio Emilia Modena Imola Bologna Ferrara AUSL Ravenna Forlì Cesena Rimini RER

19 Coorte dei nati tra 1 gennaio e 31 dicembre 2000 Tutti i soggetti entrati nella coorte considerata (n = ) sono stati seguiti da 0 a 24 mesi. L incidenza cumulativa di soggetti con almeno un trattamento antibiotico a 6, 12 e 24 mesi è stata rispettivamente di 22%, 55% e 82% (Figura 3). Le due classi antibiotiche più frequentemente prescritte in generale sono state le cefalosporine (38%) e le penicilline ad ampio spettro (32%), seguite da macrolidi (19%) e penicilline associate a inibitori delle beta-lattamasi (17%). Nei primi prevalgono le penicilline ad ampio spettro (42%, vs 31% delle cefalosporine), mentre nei successivi prevalgono le cefalosporine (41%, vs 27% delle penicilline ad ampio spettro) (Tabella 5). La molecola antibiotica più prescritta è stata l amoxicillina - sia per i primi nella vita di ciascun bambino (42%) sia per i successivi (27%) - seguita da amoxicillina associata ad acido clavulanico (rispettivamente 14% e 18%), cefaclor (rispettivamente 13% e 16%) e claritromicina (rispettivamente 7% e 9%) (Tabella 6). Figura 3. Curva di sopravvivenza Life-Table (1-S). Incidenza cumulativa per età dei bambini che hanno ricevuto almeno un trattamento antibiotico (coorte 0-24 mesi) 1,0 Funzione di distribuzione della sopravvivenza (1-S) 0,9 0,82 0,8 0,7 0,6 0,55 0,5 0,4 0,3 0,22 0,2 0,1 0, Tempo di follow-up dalla nascita (mesi) 17

20 Tabella 5. Classi di antibiotico prescritte (coorte 0-24 mesi) Antibiotico Primi Trattamenti successivi Totale Classe * Sottoclasse n. % n. % n. % Cefalosporine ** , , ,95 I 9 0, , ,02 II , , ,18 III , , ,45 IV 1 0,00 0 0,00 1 0,00 Penicilline ampio spettro , , ,55 Macrolidi *** , , ,02 Penicilline + inibitori beta-lattamasi long acting , , ,62 short acting , , , , , ,70 Altre classi 372 1, , ,57 Tot , , ,00 Legenda * Vi sono che includono più di una classe di antibiotico (somma delle singole classi maggiore del ). ** Vi sono che includono più di una sottoclasse di cefalosporine (somma delle singole sottoclassi maggiore del ). *** Vi sono che includono più di una sottoclasse di macrolidi (somma delle singole sottoclassi maggiore del ). 18

21 Tabella 6. Molecole di antibiotico prescritte nella coorte con follow up da 0 a 24 mesi (prime 12 molecole in ordine di frequenza) Molecola di antibiotico * Primi Trattamenti successivi Totale n. % n. % n. % Amoxicillina , , ,45 Amoxicillina + acido clavulanico , , ,70 Cefaclor , , ,82 Claritromicina , , ,34 Ceftibuten , , ,18 Cefixima , , ,57 Azitromicina , , ,10 Cefprozil 565 2, , ,64 Rokitamicina 435 1, , ,70 Cefpodoxima 378 1, , ,69 Ceftriaxone 319 1, , ,02 Josamicina 315 1, , ,95 Totale , , ,00 Legenda * Vi sono che includono più di una molecola di antibiotico (somma delle singole molecole maggiore del ). 19

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23 Discussione I risultati dello studio mostrano che in Emilia-Romagna vi è una elevata esposizione della popolazione pediatrica ad antibiotici sistemici e che la scelta del farmaco è spesso orientata verso molecole ad ampio spettro d azione come cefalosporine di II e III generazione e penicilline associate a inibitori delle beta-lattamasi. Si osserva inoltre una certa variabilità tra le Aziende sanitarie della regione, sia per intensità di prescrizione antibiotica, sia soprattutto per tipologia di molecole prescritte. Punti di forza e punti di debolezza dello studio Punti di forza Fonte dei dati L archivio regionale della farmaceutica territoriale è una fonte rappresentativa (include tutte le prescrizioni rimborsate dal SSN), oggettiva e facile da consultare. Evento studiato Il trattamento antibiotico inteso come insieme di farmaci prescritti per una singola infezione ha rappresentato l evento in studio. Tale scelta è stata motivata con l obiettivo di ottenere un indicatore (tasso di trattamento) che permetta di misurare in maniera sufficientemente precisa la frequenza di infezioni trattate con antibiotico. Utilizzando le singole prescrizioni non si sarebbe raggiunto questo obiettivo, poiché il tasso di prescrizione a differenza del tasso di trattamento - è influenzato dalla tendenza a cambiare antibiotico durante il trattamento di una stessa infezione. Può ad esempio avvenire che, in diversi contesti o periodi di osservazione, pur essendo uguale il tasso di trattamento, vi sia differenza nel tasso di prescrizione a causa della maggiore o minore tendenza a modificare la terapia. Tipo di disegno e analisi L estrazione dei dati di prescrizione di tre anni consecutivi ( ) ha consentito di seguire la coorte dei nati nel 2000 fino ai 24 mesi di età. In questo modo è stato possibile descrivere in dettaglio la dinamica prescrittiva nei primi due anni di vita, dal punto di vista sia quantitativo (incidenza cumulativa di trattati) sia qualitativo (sequenza di molecole prescritte, primo trattamento vs successivi). 21

24 Punti di debolezza Fonte dei dati Utilizzando l anagrafe regionale degli assistiti e l archivio della farmaceutica territoriale come uniche fonti informative non è stato possibile: - identificare la diagnosi che ha determinato ciascuna prescrizione antibiotica; - includere le prescrizioni non dispensate dal SSN (con conseguente sottostima dei antibiotici). In un contesto italiano è stato infatti osservato che più del 20% di tutte le prescrizioni pediatriche extraospedaliere di antibiotici sistemici non è dispensato dal SSN (Campi et al., 2001); - identificare la tipologia di medico prescrittore. Una parte degli antibiotici è infatti prescritta da figure mediche diverse dai pediatri (medici di famiglia o specialisti). Per valutare se vi sono differenze tra le varie figure mediche coinvolte per frequenza di prescrizione degli antibiotici e/o tipologia di molecole indicate, sarebbe necessario linkare l anagrafe dei medici operanti in ambito territoriale (pediatri di libera scelta e medici di base) alle due fonti informative già utilizzate nello studio (anagrafe regionale assistiti e archivio regionale della farmaceutica territoriale). Trend temporale delle prescrizioni Nell arco del triennio considerato ( ) si è osservato un aumento delle prescrizioni antibiotiche e un conseguente incremento del tasso di trattamento e della proporzione di trattati; è però possibile che l incremento dei tassi sia in parte spiegato da un miglioramento della qualità dei dati nell archivio regionale della farmaceutica territoriale e da un linkage più completo con l anagrafe assisiti. Confronto con altri contesti nazionali e internazionali Intera popolazione pediatrica I tassi di trattamento osservati in Emilia-Romagna sono più elevati dei tassi di prescrizione riportati negli altri studi disponibili. Tra l altro, tale differenza sarebbe stata ancora più evidente se anche in questo studio fosse stato utilizzato il tasso di prescrizione invece del tasso di trattamento (il 13% circa dei includevano infatti più di una prescrizione). Il tasso di trattamento dei bambini da 0 a 14 anni in Emilia-Romagna è stato di poco superiore a per bambini-anno in ciascuno dei tre anni considerati (vedi Figura 1); non considerando classi di età e area di residenza, in media ciascun bambino ha ricevuto un trattamento ogni anno. La percentuale di trattati almeno una volta è invece compresa all interno del range 48-53% (Tabelle 1 e 7). I risultati dello studio effettuato nel 1998 in Friuli Venezia Giulia sulla popolazione da 0 a 15 anni (Borgnolo et al., 2001) mostrano differenze contenute sia per quanto riguarda il tasso di 22

25 trattamento che la proporzione di trattati; allo stesso modo nel Progetto Arno (CINECA, 2001) è stata rilevata una percentuale di bambini trattati di età 0-13 anni simile a quella della Regione Emilia-Romagna (Tabella 7). Uno scarto di maggiore entità è invece osservabile operando un confronto con gli altri studi considerati. In Olanda nel 2001 in una popolazione di età 0-17 anni il tasso di prescrizione è stato pari a 246 prescrizioni per bambini-anno, circa un quarto del tasso di trattamento registrato in Emilia-Romagna (Otters et al., 2003). In Danimarca nel 1997 in una popolazione di età 0-15 anni (Thrane et al., 1999) e negli Stati Uniti nel periodo in una popolazione di età 0-14 anni (McCaig et al., 2002) il tasso di prescrizione è stato rispettivamente 429 e 503 prescrizioni per bambini-anno, circa la metà rispetto al tasso di trattamento riscontrato in Emilia-Romagna (Tabella 7). Anche per quanto riguarda le molecole di antibiotico prescritte, i dati del Friuli Venezia Giulia (Borgnolo et al., 2001) sono in linea con quelli dell Emilia-Romagna (Tabelle 4 e 7); in entrambi i casi gli antibiotici più frequentemente utilizzate sono amoxicillina, amoxicillina associata ad acido clavulanico, cefaclor, claritromicina, azitromicina e cefixime (circa il 70% delle prescrizioni in Friuli Venezia Giulia e circa l 80% dei in Emilia-Romagna includono una di queste 6 molecole). Negli studi citati condotti in Danimarca e Olanda gli antibiotici più frequentemente utilizzati in età pediatrica sono invece le penicilline, che costituiscono rispettivamente poco meno del 90% e 70% di tutte le prescrizioni antibiotiche, seguite a distanza dai macrolidi (Tabella 7); le cefalosporine - che rappresentano la classe antibiotica più prescritta in Emilia-Romagna - sono utilizzate in misura trascurabile. I dati presentati mostrano notevoli discrepanze tra le abitudini prescrittive nelle due regioni italiane e quelle dei due paesi del nord Europa considerati. Le prescrizioni riferite a questi ultimi appaiono più in linea con le raccomandazioni per il trattamento delle infezioni che più frequentemente riguardano la popolazione pediatrica. È stato infatti osservato che in tale popolazione circa l 80% degli antibiotici sistemici viene prescritto per la terapia di infezioni dell orecchio e delle vie respiratorie (Otters et al., 2003) per le quali, con poche eccezioni, vengono raccomandate le penicilline come farmaci di prima scelta. Considerando due tra le più comuni infezioni pediatriche - come l otite media acuta e la faringotonsilllite streptococcica - gli antibiotici raccomandati in prima scelta sono amoxicillina nel primo caso (American Academy of Pediatrics, 2004) e penicillina V o amoxicillina nel secondo (Bisno et al., 2002). In Italia la penicillina V non è più in commercio mentre sono disponibili l amoxicillina e le altre penicilline ad ampio spettro. L intensivo ricorso ad altre classi di molecole come cefalosporine di II e III generazione, macrolidi e penicilline associate a inibitori delle beta-lattamasi, osservato in Emilia- Romagna, non appare quindi pienamente giustificato. Il frequente utilizzo dei macrolidi risulta ancora più difficile da spiegare se si considera l elevata prevalenza di resistenza a tali farmaci registrata in Italia tra gli isolati di S. pneumoniae (Boccia et al., 2004) e S. pyogenes (Cornaglia et al., 1998). 23

26 Tabella 7. Sintesi degli studi confrontati Bibliografia Fonte dati Area geografica Presente rapporto Archivio farmaceutica Anno Fascia di età (anni) Evento considerato Tasso (per bambini-anno) Percentuale di trattati Classi di antibiotico prescritte (%) Emilia-Romagna Trattamento Cefalosporine (34) Macrolidi (26) Penicilline ampio spettro (23) Penicilline + inibitore β-latt. (22) Borgnolo et al., 2001 Archivio farmaceutica Friuli Venezia Giulia Prescrizione Cefalosporine (29) Macrolidi (27) Penicilline ampio spettro (24) Penicilline + inibitore β-latt. (15) CINECA, 2001 Archivio farmaceutica Liguria Toscana Veneto Thrane et al., 1999 Archivio farmaceutica Jutland del Nord (Danimarca) Prescrizione Penicilline (88) Macrolidi (10) Otters et al., 2003 Medici di base Olanda Prescrizione 300 Penicilline (73) Macrolidi (8) Prescrizione 232 Penicilline (68) Macrolidi (16) McCaig et al., 2002 Medici di base e pediatri USA Prescrizione Prescrizione 503

27 Bambini da 0 a 24 mesi In Emilia-Romagna l incidenza cumulativa di trattamento antibiotico è pari a 82% (più di 8 bambini su 10 ricevono almeno un trattamento nei primi 24 mesi di vita) (vedi Figura 3). Nel corso del triennio studiato ( ), il tasso di trattamento non scende mai al di sotto di per bambini-anno nel primo anno di vita e mai al di sotto di per bambini-anno nel secondo e terzo anno di vita (vedi Figura 1). L unico tra gli studi considerati in cui vi siano dati comparabili è quello realizzato in Danimarca (Thrane et al., 2003) che mostra un incidenza cumulativa di trattamento di 71,8% (poco più di 7 bambini su 10 ricevono almeno un trattamento nei primi 24 mesi di vita). Nonostante l incidenza cumulativa nei due contesti sia simile, il tasso di prescrizione danese è notevolmente inferiore (770 prescrizioni per bambini-anno nel primo anno di vita e 945 nel secondo e terzo anno), indicando che il numero medio di ricevuti da ciascun bambino trattato è inferiore in Danimarca che in Emilia- Romagna. I dati della coorte mostrano inoltre che le penicilline ad ampio spettro sono la classe antibiotica più prescritta in occasione dei primi. Nei successivi prevalgono invece le cefalosporine, che sono anche le molecole più prescritte in generale (Tabella 5). Tale inversione di scelta antibiotica tra penicilline e cefalosporine nei successivi potrebbe indicare la tendenza a prescrivere più frequentemente queste ultime nelle infezioni ricorrenti. Confronto tra Aziende sanitarie Pur in presenza di una elevata esposizione agli antibiotici sistemici in tutte le aree della regione, sono state osservate notevoli differenze tra Aziende sanitarie sia in termini di proporzione della popolazione esposta che di molecole antibiotiche prescritte. L Azienda di Bologna ha avuto la più bassa proporzione di trattati mentre quella di Modena la più alta, con una differenza compresa tra l 8 e il 9% a seconda dell anno considerato (vedi Tabella 2). Nel 2002 la proporzione di con penicilline ad ampio spettro è stata del 42% a Cesena contro il 8% di Piacenza. Non appare plausibile che la notevole variabilità tra Aziende sia interamente giustificata dalla diversa epidemiologia delle infezioni; è quindi probabile che essa derivi, almeno in parte, da differenze nelle politiche prescrittive. 25

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29 Conclusioni I dati mostrano che l atteggiamento prescrittivo osservato in Emilia-Romagna è simile a quello riportato in Friuli Venezia Giulia sia per quanto riguarda la frequenza di prescrizione che la scelta antibiotica, mentre notevoli differenze esistono rispetto agli altri paesi considerati. Gli studi realizzati in Olanda, Danimarca e Stati Uniti riportano un minor ricorso alla prescrizione antibiotica e, nei primi due casi, anche la tendenza a prescrivere antibiotici a spettro d azione più ristretto. Pur considerando le possibili differenze tra il contesto regionale e quello degli altri paesi studiati in termini di epidemiologia delle infezioni batteriche e delle resistenze agli antibiotici, non appare verosimile che queste possano spiegare interamente lo scarto esistente. Ciò indica la necessità di approfondire le conoscenze sulle cause alla base delle scelte operate dai prescrittori in ambito regionale, al fine di individuare le misure da adottare per modificare tali scelte. Sarebbe inoltre utile identificare, all interno delle Aziende della regione con dati di consumo più bassi e/o con più elevata proporzione di a base di penicilline ad ampio spettro, gli interventi che possono aver influenzato l atteggiamento prescrittivo. La situazione italiana appare particolarmente favorevole alla promozione di interventi di salute pubblica in ambito pediatrico, vista la disponibilità dei pediatri di libera scelta per le cure mediche primarie dei bambini. Negli altri paesi tale figura non esiste ed è sostituita dal medico di base, che spesso non ha specifiche competenze in campo pediatrico. Il progetto ProBA dell Agenzia sanitaria regionale, nelle sue fasi successive si propone appunto di raccogliere informazioni dettagliate sulle conoscenze, attitudini e comportamenti di genitori e pediatri (di libera scelta e ospedalieri), con la finalità di identificare i determinanti della eccessiva prescrizione antibiotica per il trattamento delle infezioni delle alte vie respiratorie e gli interventi potenzialmente efficaci a ridurla. Un altro tema da approfondire riguarda la tipologia dei medici prescrittori in ambito pediatrico. È infatti importante sapere se vi sono differenze di tipo quantitativo o qualitativo nelle abitudini prescrittive delle varie figure mediche coinvolte nelle cure pediatriche (pediatri, medici di base, specialisti), in modo da calibrare in maniera specifica gli interventi da implementare. Questo aspetto verrà approfondito in un nuovo rapporto, attualmente in fase di realizzazione, incentrato sulle prescrizioni pediatriche dell anno

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31 Bibliografia Agenzia sanitaria regionale, Regione Emilia-Romagna. ProBA Progetto bambini e antibiotici. American Academy of Pediatrics. Subcommittee on Management of Acute Otitis Media. Diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics, 113 (5): , Bisno A.L., Gerber M.A., Gwaltney J.M., Kaplan E.L., Schwartz R.H., Infectious Diseases Society of America. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Clin Infect Dis, 35 (2): , Boccia D., Alegiani S.S., Pantosti A., Moro M.L., Traversa G. The geographic relationship between the use of antimicrobial drugs and the pattern of resistance for Streptococcus pneumoniae in Italy. Eur J Clin Pharmacol, 60 (2): , Borgnolo G., Simon G., Francescutti C., Lattuada L., Zanier L. Antibiotic prescription in italian children: a population-based study in Friuli Venezia Giulia, north-east Italy. Acta Paediatr, 90 (11): , Campi R., Garattini L., Cazzato T., Capomolla D., Tediosi F., Addis A., Bonati M. Analisi farmacoeconomica delle prescrizioni pediatriche extraospedaliere in un contesto italiano. Giornale Italiano di Farmacia Clinica, 15 (1): 30-35, CINECA. Progetto Arno. Osservatorio sulla prescrizione farmaceutica pediatrica. Rapporto CINECA, Cornaglia G., Ligozzi M., Mazzariol A., Masala L., Lo Cascio G., Orefici G., Fontana R. Resistance of Streptococcus pyogenes to erythromycin and related antibiotics in Italy. The Italian Surveillance Group for Antimicrobial Resistance. Clin Infect Dis, 27 (suppl. 1): 87-92, Jernigan D.B., Cetron M.S., Breiman R.F. Minimizing the impact of drug-resistant Streptococcus pneumoniae (DRSP). A strategy from the DRSP Working Group. JAMA, 275 (3): , McCaig L.F., Besser R.E., Hughes J.M. Trends in antimicrobial prescribing rates for children and adolescents. JAMA, 287 (23): , Otters H.B., van der Wouden J.C., Schellevis F.G., van Suijlekom-Smit L.W., Koes B.W. Trends in prescribing antibiotics for children in Dutch general practice. J Antimicrob Chemother, 53 (2): , Regione Emilia-Romagna, Sistema Informativo Assistenza Farmaceutica Territoriale. Resi D., Morri M., Palazzi M., Gagliotti C., Nardi L., Moro M.L. Farmaci antimicrobici in età pediatrica. Consumi in Emilia-Romagna. Collana Dossier, n. 71, Regione Emilia- Romagna - ASR,

32 Thrane N., Olesen C., Schonheyder H.C., Sorensen H.T. Socioeconomic factors and prescription of antibiotics in 0- to 2-year-old Danish children. J Antimicrob Chemother, 51 (3): , Thrane N., Steffensen F.H., Mortensen J.T., Schonheyder H.C., Sorensen H.T. A population-based study of antibiotic prescriptions for Danish children. Pediatr Infect Dis J, 18 (4): , WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. 30

33 Appendice Appendice Profilo prescrittivo per Azienda sanitaria 31

34 Appendice Azienda USL di Piacenza Tasso di trattamento con antibiotici sistemici per classi di età e anno di calendario (popolazione 0-14 anni) Trattamenti/1000 bambini-anno < Classi di età (anni) Percentuali di trattati per classe di età e anno di calendario (popolazione 0-14 anni) Età (anni) Almeno 1 trattamento <1 31,90 30,25-33, ,95 34,26-37, ,16 35,46-38, ,78 62,27-65, ,38 62,91-65, ,16 66,74-69, ,12 65,07-67, ,01 65,97-68, ,63 65,61-67, ,57 46,47-48, ,65 46,57-48, ,45 46,35-48, ,06 31,00-33, ,54 35,47-37, ,27 40,19-42, ,00 48,43-49, ,82 50,27-51, ,56 52,00-53, Età (anni) Almeno <1 4,30 3,58-5, ,58 7,60-9, ,03 7,07-8, ,70 18,46-20, ,01 19,76-22, ,34 22,05-24, ,58 21,65-23, ,70 22,76-24, ,30 21,40-23, ,12 7,52-8, ,11 8,49-9, ,31 7,71-8, ,33 2,93-3, ,31 3,86-4, ,15 4,67-5, ,76 11,40-12, ,14 12,76-13, ,09 12,71-13,

35 Appendice Classi di antibiotico prescritte (popolazione 0-14 anni) Antibiotico Anno 2000 Anno 2001 Anno 2002 Classe* Sottoclasse n. % n. % n. Cefalosporine ** , , ,33 I 25 0, , ,13 II , , ,33 III , , ,51 IV 0 0,00 0 0,00 1 0,00 Macrolidi *** , , ,77 long acting , , ,56 short acting , , ,31 Penicilline ampio spettro , , ,33 Penicilline + inibitori , , ,29 beta-lattamasi Altre classi 932 3, , ,56 Totale , , ,00 % Legenda * Vi sono che includono più di una classe di antibiotico (somma delle singole classi maggiore del ). ** Vi sono che includono più di una sottoclasse di cefalosporine (somma delle singole sottoclassi maggiore del ). *** Vi sono che includono più di una sottoclasse di macrolidi (somma delle singole sottoclassi maggiore del ). Molecole di antibiotico prescritte nella popolazione da 0 a 14 anni (prime 12 molecole in ordine di frequenza) Molecola di antibiotico * n. % n. % n. % Amoxicillina + acido clavulanico , , ,29 Claritromicina , , ,60 Cefaclor , , ,12 Cefixima , , ,78 Azitromicina , , ,91 Amoxicillina , , ,14 Cefuroxima axetil , , ,51 Ceftibuten , , ,80 Ceftriaxone 624 2, , ,22 Cefprozil 623 2, , ,76 Rokitamicina 575 2, , ,14 Cefpodoxima 398 1, , ,82 Totale , , ,00 Legenda * Vi sono che includono più di una molecola di antibiotico (somma delle singole molecole maggiore del ). 33

36 Appendice Azienda USL di Parma Tasso di trattamento con antibiotici sistemici per classi di età e anno di calendario (popolazione 0-14 anni) Trattamenti/1000 bambini-anno < Classi di età (anni) Percentuali di trattati per classe di età e anno di calendario (popolazione 0-14 anni) Età (anni) Almeno 1 trattamento <1 33,37 31,93-34, ,28 37,80-40, ,14 36,65-39, ,54 67,35-69, ,50 69,33-71, ,96 69,80-72, ,58 66,72-68, ,97 68,13-69, ,05 69,21-70, ,06 46,16-47, ,16 50,26-52, ,30 49,39-51, ,75 28,91-30, ,27 37,38-39, ,06 40,18-41, ,45 48,98-49, ,83 53,37-54, ,56 54,10-55, Età (anni) Almeno <1 4,55 3,91-5, ,08 7,25-8, ,08 7,24-8, ,76 20,70-22, ,59 22,49-24, ,82 22,73-24, ,54 21,78-23, ,32 23,54-25, ,05 23,27-24, ,41 6,94-7, ,70 8,19-9, ,59 8,07-9, ,92 2,61-3, ,31 3,94-4, ,05 4,66-5, ,75 11,45-12, ,46 13,15-13, ,59 13,27-13,

37 Appendice Classi di antibiotico prescritte (popolazione 0-14 anni) Antibiotico Anno 2000 Anno 2001 Anno 2002 Classe* Sottoclasse n. % n. % n. Cefalosporine ** , , ,52 I 32 0, , ,08 II , , ,97 III , , ,36 IV 1 0,00 1 0,00 5 0,01 Macrolidi *** , , ,98 long acting , , ,43 short acting , , ,60 Penicilline ampio spettro , , ,54 Penicilline + inibitori , , ,49 beta-lattamasi Altre classi , , ,40 Totale , , ,00 % Legenda * Vi sono che includono più di una classe di antibiotico (somma delle singole classi maggiore del ). ** Vi sono che includono più di una sottoclasse di cefalosporine (somma delle singole sottoclassi maggiore del ). *** Vi sono che includono più di una sottoclasse di macrolidi (somma delle singole sottoclassi maggiore del ). Molecole di antibiotico prescritte nella popolazione da 0 a 14 anni (prime 12 molecole in ordine di frequenza) Molecola di antibiotico * n. % n. % n. % Amoxicillina + acido clavulanico , , ,49 Cefaclor , , ,48 Cefuroxima axetil , , ,18 Amoxicillina , , ,40 Claritromicina , , ,41 Cefixima , , ,05 Azitromicina , , ,34 Cefpodoxima , , ,11 Ceftibuten , , ,88 Rokitamicina , , ,00 Cefprozil , , ,65 Ceftriaxone 712 1, , ,37 Totale , , ,00 Legenda * Vi sono che includono più di una molecola di antibiotico (somma delle singole molecole maggiore del ). 35

38 Appendice Azienda USL di Reggio Emilia Tasso di trattamento con antibiotici sistemici per classi di età e anno di calendario (popolazione 0-14 anni) Trattamenti/1000 bambini-anno < Classi di età (anni) Percentuali di trattati per classe di età e anno di calendario (popolazione 0-14 anni) Età (anni) Almeno 1 trattamento <1 35,76 34,61-36, ,47 40,31-42, ,42 43,25-45, ,13 68,14-70, ,94 72,02-73, ,04 74,16-75, ,17 63,43-64, ,81 65,09-66, ,26 66,55-67, ,61 46,83-48, ,74 48,97-50, ,66 48,89-50, ,67 29,92-31, ,77 36,00-37, ,92 39,15-40, ,55 49,15-49, ,25 52,86-53, ,07 54,68-55, Età (anni) Almeno <1 5,81 5,25-6, ,06 0,00-0, ,85 10,12-11, ,16 23,25-25, ,31 0,20-0, ,73 28,80-30, ,72 19,1-20, ,17 0,10-0, ,54 20,92-22, ,44 7,03-7, ,06 0,02-0, ,07 7,65-8, ,85 2,58-3, ,07 0,03-0, ,22 3,90-4, ,67 11,42-11, ,13 0,10-0, ,11 13,84-14,

39 Appendice Classi di antibiotico prescritte (popolazione 0-14 anni) Antibiotico Anno 2000 Anno 2001 Anno 2002 Classe* Sottoclasse n. % n. % n. Cefalosporine ** , , ,87 I 32 0, , ,03 II , , ,59 III , , ,42 IV 3 0,01 0 0,00 1 0,00 Macrolidi *** , , ,87 long acting , , ,15 short acting , , ,78 Penicilline ampio spettro , , ,87 Penicilline + inibitori beta-lattamasi , , ,94 Altre classi , , ,43 Totale , , ,00 % Legenda * Vi sono che includono più di una classe di antibiotico (somma delle singole classi maggiore del ). ** Vi sono che includono più di una sottoclasse di cefalosporine (somma delle singole sottoclassi maggiore del ). *** Vi sono che includono più di una sottoclasse di macrolidi (somma delle singole sottoclassi maggiore del ). Molecole di antibiotico prescritte nella popolazione da 0 a 14 anni (prime 12 molecole in ordine di frequenza) Molecola di antibiotico * n. % n. % n. % Amoxicillina , , ,82 Amoxicillina + acido clavulanico , , ,93 Cefaclor , , ,91 Azitromicina , , ,50 Claritromicina , , ,13 Cefixima , , ,06 Ceftibuten , , ,16 Cefuroxima axetil , , ,37 Rokitamicina , , ,29 Cefprozil , , ,33 Sulfametoxazolo + trimetropim 759 1, , ,03 Ceftriaxone 576 0, , ,86 Totale , , ,00 Legenda * Vi sono che includono più di una molecola di antibiotico (somma delle singole molecole maggiore del ). 37