a.gallinelli Le tecniche FIVET ed ICSI sono state considerate, fin dalla loro introduzione, procedure a rischio

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2 Le tecniche FIVET ed ICSI sono state considerate, fin dalla loro introduzione, procedure a rischio causa effetto

3 Neoplasie Gravidanza, Parto e Outcome Neonatale Concepimenti Spontanei PMA Malformazioni congenite (MC) Follow up del bambino a medio-lungo termine

4 Variazioni in base alla campionatura e alla tipologia di studio (studi retrospettivi e non) Nel caso di malformazioni rare un aumento della incidenza statisticamente significativo è dimostrabile solo su campioni molto grandi L utilizzo della diagnosi prenatale e della diagnostica morfologica ecografia, con eventuali interruzioni terapeutiche della gravidanza, potrebbe falsare i risultati alla nascita La gemellarità più elevata nelle gravidanze indotte nelle coppie infertili, è, di per se, uno dei principali fattori di rischio per le malformazioni Alcuni fattori di rischio per l infertilità sono anche fattori di rischio per malformazioni congenite (età avanzata, fumo, endocrinopatie etc.) I bambini nati da PMA sono certamente esaminati con più attenzione

5 Cosa è necessario per una valutazione veritiera? Prospetticità Gruppi di controllo realistici Potenza statistica gruppo ideale: pz. infertili, a partenza eziologia eguale che abbiano concepito spontaneamente. gravidanze post-induzione ovulazione o IUI. se il rischio relativo di patologia è 1,2 controlli sani e se la frequenza della patologia è dell 1 %, occorrono > neonati da PMA perchè a eventuale differenza sia significativa.

6 Gravidanza, Parto e Outcome Neonatale Concepimenti Spontanei PMA

7 La letteratura

8 Prof. Louis Keith, Full Professor Obstetrics and Gynecology NorthWestern University, Chicago, IL and his brother!

9 Frequenza di gravidanza multipla spontanea: 20-30:1000 parti Gravidanza gemellare 1:80 parti Gravidanza trigemina 1:80 2 (1 : 6.400) Gravidanza quadrigemina 1:80 3 (1:51.200)

10 PMA E GRAVIDANZE MULTIPLE La gravidanza multipla è un evento che avviene per ovulazione multipla, o per divisione di uno zigote CASO B (30% di tutte le gravidanze gemellari) Se una cellula uovo viene fecondata da uno spermatozoo, ma successivamente, avviene la divisione dello zigote, si possono avere diverse situazioni a seconda del momento della divisione. (un terzo dei casi): la divisione tra il primo ed il terzo giorno dopo la fecondazione dà luogo a due embrioni che si impiantano separatamente, e quindi a una gravidanza bicoriale (=2 placente) biamniotica (= 2 sacchi amniotici). gemellare (due terzi dei casi): se la divisione avviene tra il quarto e l'ottavo giorno dopo la fecondazione, il risultato è una gravidanza monocoriale (= una placenta) biamniotica (= 2 sacchi amniotici). (1% dei casi): se la divisione avviene tra il 9 e il 12 giorno, il risultato è una gravidanza monocoriale (= 1 placenta) monoamniotica (=1 sacco amniotico). (molto raramente): se la divisione avviene dopo il 13 giorno, il risultato è una gravidanza monocoriale monoamniotica con gemelli congiunti (cosidetti siamesi). Nei casi sopra riportati, i gemelli sono detti monozigoti e sono geneticamente identici. L'evento della divisione dello zigote è del tutto casuale, e non è legato a familiarità. Chi ha avuto una gravidanza con gemelli monocoriali ha probabilità estremamente basse di avere successive gravidanze gemellari.

11 PMA E GRAVIDANZE MULTIPLE Mortalità e morbilità materna Aumento del rischio mortalità materna: RR 2,0 Aumento del rischio morbilità materna: RR 2,0 Preeclampsia(RR 2,0) Eclampsia(RR 3,0) Emorragia post-partum(rr 2,0) Placenta previa Mortalità e morbilità perinatale MortalitàneonataleGGè5-10volte>GS MortalitàgemelliMONOcè5-8volte>Bic Basso peso alla nascita Discordanza di peso e prematurità Morbilità e mortalità neonatale nella gravidanza multipla Caratteristiche Gemellare Trigemina Quadrigemina Peso medio alla nascita 2347 g 1687 g 1309 g Epoca gestazionale media 35.3 w 32.2 w 29.9 w Prevalenza di ricovero in TIN 25% 75% 100% Prevalenza di handicap maggiori - 20% 50% Rischio paralisi cerebrale rispetto alla gravidanza singola Rischio di morte nel 1 anno di vita rispetto alla gravidanza singola 4 volte maggiore 17 volte maggiore 7 volte maggiore 20 volte maggiore (da ACOG Pratical Bulletin n. 56 Ostet Gynecol 2004; 104: 869)

12 PMA E GRAVIDANZE MULTIPLE Rischi e complicanze delle gravidanze multiple

13 Stato dell arte: gravidanze multiple e PMA La PMA è responsabile di: Dickey, Modern Trends, FS, Gennaio, % di tutte le GG 40% di tutte le GT 71% di tutte le GQ Il 50% delle gr. trigemine o quadrigemine eseguono embrio-riduzione Unpredicted outcome

14 Live Births by Plurality, US Numero annuale di nati vivi da gravidanza multiple Gravidanze Gemellari % RCOG, Guidelines, September 2011 HOMB* % Trends in twin and triplet birth: National Center Statistics. Vital Health Stat 1999; 47:

15 USA Multiple births UK Multiple births Source: NCHS Source: TAMBA

16 Linee guida (1998) American Society for Reproductive Medicine Practive Committee Opinion. Guidelines on number embryos transferred (1999) American Society for Reproductive Medicine Practive Committee Opinion. Guidelines on number embryos transferred (2004) American Society for Reproductive Medicine Practive Committee Opinion. Guidelines on number embryos transferred Obbiettivo duplice: ridurre le gravidanze multiple ed Eliminare le HOM (High-Order multiple) Stern. Effect of guidelines on ART practice. Fertil Steril, 2007

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18 PMA E GRAVIDANZE MULTIPLE 10 Marzo, 2004: legge 40 Percentuale grav. trigemine pre-legge % Percentuale grav. trigemine post-legge % Levi Setti Fertil Steril Vol. 90 n. 4 October 2008

19 Concepimenti Spontanei PMA Malformazioni congenite (MC)

20 L incidenza di MC alla nascita spazia dallo 0.8% dell intera popolazione a circa il 4.5% delle cliniche pediatriche. mutazioni monogeniche (7-8%) (recessive o dominanti, autosomiche o gonosomiche, s. plurimalformative) aberrazioni cromosomiche (6%) (aneuploidie, traslocazioni Robertsoniane, delezioni, s. dismorfiche anomalie multigeniche minori (20-40%) (ereditarietà multifattoriale)

21 Rischi Indipendenti dalla Procedura Iniezione di spermat. portatori di anomalie cromosomiche Trasmissione di difetti genetici all origine dell inf. Maschile Anomalie dei fattori di attivazione dello sperma Anomalie dei gameti femminili (es: età correlate)

22 Rischi Dipendenti dalla procedura Anomalie dei gameti da contaminanti biochimici Anomalie dei gameti da alterazioni/contaminazioni fisiche Alterazione dell ooplasma o del fuso meiotico Errori nella selezione del sito di iniezione Introduzione di DNA esogeno associato allo sperma

23 La letteratura

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25 Incidenza di MC FIVET Concepimenti Spontanei Mushin (85) Yovich (86) Morin (89) Brandes (92) Saunders (96) Olivennes (97) Marquez (04) Ludwig (05) Nessuna differenza in MC (ICD-code) tra concepimenti spontanei FIVET (Su nati/anno in Europa) Task Force ESHRE /ASRM

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27 Il 24 % dei pazienti candidati alla ICSI presenta una delle tre principali anomalie genetiche legate alla sterilità: anomalie cromosomiche microdelezioni del cromosoma Y mutazioni del DNA della fibrosi cistica/cbavd) 34% tra gli azoospermici 17% tra gli oligoastenoteratozoospermici si tratta spesso di anomalie trasmissibili alla prole Task Force ESHRE /ASRM

28 Anomalie Cromosomiche di Concepimenti ICSI Popolazione Generale su Diagnosi Prenatale Bonduelle * (2002) Jacobson ** (1992) Nielsen *** (1991) N (%) % % De Novo 25 (1.58) Cromosomi Sessuali 10 (0.63) Autosomi 15 (0.95) Ereditarie 22 (1.39) Totale 47 (2.96) * = anomalie cromosomiche riferite a 1586 concepimenti da ICSI. ** = riferita a neonati. *** = riferita a neonati e feti, anomalie ereditarie non calcolate assieme.

29 Hampton, JAMA 2004: Review di articoli pubblicati (169 adeguati) Nessuna associazione tra PMA (ICSI inclusa) e MCM Rimm, J Assist Reprod Genet 2004: Meta-analisi di soli studi controllati fino al 2003 Odds ratio 1.29 PMA CS Nessuna differenza tra FIVET ed ICSI Lie Int J Epidemiol 2004: Re-analisi dello studio Rimm sui dati prospettici FIVET ( nati) ICSI (5.395 nati) Ri-conferma della assenza di differenze Hansen, Human Reprod 2005 e TF ESHRE 2005: Meta-analisi di 25 studi (uno CS) MC > 30% nella PMA CS Elisabetta Tosti, EJObGyn and RB, 2010 Review dal 2007 MC > 10% nella PMA CS

30 Problema imprinting I geni sottoposti ad imprinting esibiscono un pattern di espressione specifico per il genitore d origine. Essi giocano un ruolo nello sviluppo embrionario e nello sviluppo comportamentale.

31 La sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS) iperaccrescimento somatico, tumori pediatrici incidenza media da 1/ aumenterebbe in media nei nati ICSI di 5 volte La Sindrome di Angelman alterazioni dello sviluppo neurologico, difficoltà di apprendimento, atassia, dismorfismi incidenza media 1/ aumenterebbe in media nei nati ICSI di 8 volte Marquez, Lancet, 2004; Ludwig, J Med Genet, 2005

32 Tuttavia, il rischio per MC, in CS di coppie subfertili, appare correlato agli anni necessari ad ottenere la gravidanza, dopo 4 anni di ricerca il rischio è aumentato rispetto agli anni precedenti (OR 1.17). Ghazi, Fertil Steril, 1991, TF ESHRE 2007

33 E l ICSI o L INFERTILITA PROTRATTA la eventuale causa di mutazioni de novo e imprinting?

34 Follow up a medio--lungo termine Concepimenti Spontanei PMA

35 La letteratura

36 Sviluppo Neuropsichico dopo ICSI Bowen (98) Apparente ritardo neuropsichico in nati ICSI a 1 anno concepimenti spontanei Sutcliffe (99) Nessuna differenza tra nati ICSI concepimenti spontanei Bruxelles, New York, Goteborg (04) Nessuna differenza tra nati PMA concepimenti spontanei

37 Follow-up a Mesi di Vita: FIVET ICSI ICSI FIV-ET P Gr. Singole Gr. Bigemine Gr. Singole Gr. Bigemine Complicanze neonatali (%) MC a 24 mesi (%) Score al test di Bayley (M+/-DS) (9.27)* (6.07)* (9.45) (5.75) Età in mesi al superamento del test di Bayley (M+/- DS) 27.3 (3.5)* 25.5 (2.6)* 27.5 (3.7) 25.8 (2.5) Motilità spermatozoi (%) score al test di Bayley < > Bonduelle et al, Hum Reprod, 2003

38 Conclusioni dalla Letteratura Nessuna differenza nello sviluppo psicofisico di bambini FIVET rispetto a bambini ICSI Sviluppo psicofisico lievemente migliore e più precoce nelle gravidanze singole rispetto alle bigemine Il dato pare essere inversamente proporzionale a: prematuranza, peso alla nascita, età materna

39 Concepimenti Spontanei PMA Neoplasie

40 La letteratura

41 Sospetto incremento di RR per retinoblastoma: 5-7 volte Moll, Lancet, 2003 Studi di coorte su ampia casistica Gran Bretagna Danimarca Olanda Studio prospettico su nati da PMA, 8 anni di follow-up Studio prospettico su nati da PMA CS Studio prospettico, PMA CS, 6 anni di follow-up

42 Conclusioni dalla letteratura Nessun incremento di neoplasie in nati da PMA CS

43 Centro PMA Ospedale di Carpi Ginecologi Emanuela Carossino Chiara Lanzoni Andrea Gallinelli Maria Lucia Matteo Claudia strucchi Biologi Rita Bianchi Evelina Reda Psicologi Simona Mortilla Segreteria Monica Corradi Caterina Caporusso