Obiettivi: lo scopo del presente lavoro è la diagnosi e la valutazione dell incidenza e modalità di consumo

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1 Ricerca e identificazione di nuove sostanze psicoattive in casi di sospetta intossicazione in Italia Pietro Papa 1, Loretta Rocchi 1, Laura Rolandi 1, Antonella Valli 1, Davide Lonati 2, Eleonora Buscaglia 2, Carlo Locatelli Laboratorio di Tossicologia Analitica Clinica. Fondazione IRCCS, Policlinico San Matteo, Pavia 2 - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica, Centro Antiveleni Fondazione IRCCS S. Maugeri, Pavia Obiettivi: lo scopo del presente lavoro è la diagnosi e la valutazione dell incidenza e modalità di consumo delle nuove sostanze psicoattive (NSP) attraverso le indagini chimico-tossicologiche in casi di intossicazione registrate in Italia. Lo studio è stato promosso dal Sistema Nazionale di Allerta Precoce e Risposta Rapida per le droghe (N.E.W.S.) del della attraverso la collaborazione di due centri operativi del sistema: Centro Nazionale di Informazione Tossicologica-Centro Antiveleni della Fondazione IRCCS S. Maugeri di Pavia (CNIT) e Laboratorio di Tossicologia Analitica Clinica della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia (LABTOX). Materiali e metodi: sono stati analizzati campioni di sangue, urine e residui dei prodotti consumati, di pazienti ricoverati per sospetta intossicazione da NSP presso ospedali situati su tutto il territorio nazionale, per i quali era stata chiesta consulenza specialistica al CNIT (periodo gennaio agosto 2013). I campioni sono stati inviati al LABTOX per la ricerca e identificazione di NSP (cannabinoidi sintetici, fenilalchilamine, ketamina, metossietamina, atropina e altre molecole di varia natura), condotte prevalentemente con tecniche cromatografiche abbinate alla spettrometria di massa ( e ). Risultati: sono stati considerati 503 casi di sospetta intossicazione, 144 dei quali (28.6 %) sono risultati positivi per almeno una nuova sostanza psicoattiva e sono state identificate 27 molecole diverse. Nel 78.5 % dei casi positivi si è evidenziata una sola sostanza psicoattiva, mentre nei rimanenti casi (21.5 %) erano coinvolte fino a 4 diverse sostanze. Nel 71.5% dei casi le NSP erano presenti unitamente alle droghe convenzionali. Le sostanze più frequentemente rilevate sono state il levamisolo (30.5 %), spesso riscontrato come sostanza da taglio della cocaina, la ketamina (22.2 %) e il suo analogo metossietamina (12.5 %), l atropina (11.8 %), i catinoni (8.4 %) e i cannabinoidi sintetici (7.7 %). Conclusioni: i risultati documentano il coinvolgimento di un ampio spettro di NSP nei casi di intossicazione osservati. Queste sostanze risultano essere assunte singolarmente ovvero come poliassunzioni tra NSP e/o droghe convenzionali. Parole chiave: nuove sostanze psicoattive, spettrometria di massa, intossicazione, identificazione, laboratorio Research and identification of new psychoactive substances in cases of suspected intoxication in Italy Objectives: this research study focuses on the diagnosis, evaluation of incidence and consumption modalities of new psychoactive substances (NPS). In this framework, chemical and toxicological analyses in suspected cases of intoxication in Italy were analyzed. The study was promoted by the National Early Warning System of the Department for Antidrug Policy through the cooperation of two Units: the Poison Control Centre and the National Toxicology Information Centre - (IRCCS Maugeri Foundation of Pavia) and the Laboratory of Analytical Toxicology LABTOX- (IRCCS Policlinico San Matteo Foundation of Pavia). Materials and methods: urine and/or blood samples and residues of the consumed substance (when available) were collected from hospitalized patients for suspected NPS poisoning (period January august 2013).The samples were submitted from the CNIT to the LABTOX for the NPS screening which included synthetic cannabinoids, phenylalkylamines, ketamine and methoxetamine, atropine and other psychoactive substances; the analyses were performed through the combined use of the chromatography and the mass Contatti: Dott. Pietro Papa Laboratorio di Tossicologia Analitica Clinica. Fondazione IRCCS, Policlinico San Matteo, Pavia. Viale Camillo Golgi, Pavia tel.: fax: p.papa@smatteo.pv.it 50

2 spectrometry analytical techniques ( and ). Results: 503 cases of suspected intoxication by NPS were observed and 144 cases (28.6 %) resulted positive for at least one NPS; 27 different molecules were identified. In 78.5 % of the positive cases only one NPS was detected and in the remaining 21.5 %, up to 4 NPS were found. In 71.5 % of the cases a mix of new and conventional drugs was detected. The most detected substances were: levamisole (30.5 %), used as an adulterant in cocaine, ketamine (22.2 %) and its analog methoxetamine (12.5 %), atropine (11.8 %), cathinones (8.4 %) and synthetic cannabinoids (7.7 %). Conclusion: results showed a broad variety of NPS involved in cases of intoxication. NPS were found to be consumed either singularly or associated with other conventional drugs. Keywords: new psychoactive substances, mass spectrometry, intoxication, detection, laboratory Introduzione Ormai da diversi anni si assiste al dilagante fenomeno della diffusione di nuove droghe d abuso e nuovi modelli di consumo: secondo l Osservatorio europeo delle droghe e delle tossicodipendenze (EMCDDA), attraverso il sistema di allerta rapido, tra il 2005 e il 2011, sono state ufficialmente notificate 164 nuove molecole 1. In Italia, dal 2009 al 2011, sono state registrate dal Sistema Nazionale di Allerta Precoce oltre 150 molecole, tra le quali 36 cannabinoidi, 30 catinoni, 23 fenetilamine e altre 50 molecole di varia natura (es. ketamina, triptamine, piperazine e alcaloidi naturali) 2. Queste sostanze psicoattive, oltre ai ricercati effetti stupefacenti, possono generare grave tossicità, come testimoniato anche dalla recente letteratura La diagnosi chimico-analitica d intossicazione da questi composti pone importanti problemi in quanto, sino ad ora, tranne che per poche molecole 17,21,22, non esistono test commerciali di semplice e rapida esecuzione, e la bioanalisi è subordinata alla disponibilità di metodi analitici basati generalmente su tecniche cromatografiche, in fase liquida o gassosa, abbinate alla rivelazione in spettrometria di massa 4,8-12,17,21-30 ; la fattibilità di tali analisi è limitata a pochi laboratori tossicologici specializzati. Lo studio degli aspetti diagnostici, clinici, terapeutici, ed epidemiologici delle intossicazioni da nuove sostanze psicoattive rientra nell attività del Sistema Nazionale di Allerta Precoce e Risposta Rapida per le droghe del Dipartimento Politiche Antidroga (N.E.W.S.). In questo contesto si inserisce il presente lavoro che riguarda la bioanalisi di Nuove Sostanze Psicoattive (NSP) in casi di sospetta intossicazione. Lo studio è stato condotto attraverso la collaborazione di due centri operativi del N.E.W.S.: il Centro Nazionale di Informazione Tossicologia-Centro Antiveleni della Fondazione IRCCS S.Maugeri di Pavia (CNIT) e il Laboratorio di Tossicologia Analitica Clinica della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia (LABTOX). Materiali e metodi Sono stati analizzati campioni di sangue, urina ed eventuali residui del prodotto assunto, relativi a casi di sospetta intossicazione da NSP in soggetti ricoverati presso ospedali situati sull intero territorio nazionale, per i quali era stata richiesta consulenza tossicologica al CNIT di Pavia. Tali campioni sono stati inviati al Laboratorio di Tossicologia Analitica della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia per la diagnosi chimico-analitica d intossicazione, eseguita anche con procedura d urgenza. Le sostanze da ricercare erano indicate dal CAV di Pavia e nella maggior parte dei casi si trattava di screening generico per nuove sostanze d abuso, con eventuale estensione alla ricerca dei cannabinoidi sintetici. La richiesta per ricerca mirata verso una o più sostanze specifiche era formulata esclusivamente nei casi con anamnesi precisa e attendibile (Tab. 1). Le analisi sono state condotte come di seguito indicato: Screening generico: estrazione dell urina e/o sangue con tecnica liquido-liquido da ph 14, con la miscela esano-etile acetato (3:1); l estratto ottenuto era processato sia in gascromatografia-spettrometria di massa (), con acquisizione in Selected Ion Monitoring (SIM) e in scansione (SCAN), che in cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem (LC- MS/MS), in modalità Multiple Reaction Monitoring (MRM, due transizioni, LOD 10 ng/ml). L analisi in SIM consentiva il rilievo di una serie di sostanze psicoattive con un LOD pari a 100 ng/ml (Tab. 1) e quella in SCAN rappresentava un fondamentale supporto per le analisi untargeted nel rilievo di sostanze incognite non ricomprese nel metodo di screening. In questo caso l identificazione della sostanza rilevata era realizzata: a) sulla base degli spettri di massa, per confronto automatico con librerie commerciali e libreria allestita in laboratorio con standards analitici di riferimento; b) per confronto manuale con spettri di massa da letteratura e forniti dal N.E.W.S.; c) studio della frammentazione di massa. In alcuni casi, si procedeva anche alla derivatizzazione dell estratto (N-metil-N-trimetilsililtrifluoroacetamide, anidride acetica e trifluoroacetica) per una migliore caratterizzazione della molecola. L identificazione della sostanza incognita era considerata definitiva solo quando era disponibile il relativo standard analitico di riferimento certificato, in modo da confrontare le caratteristiche spettrali e il tempo di ritenzione; in assenza dello standard di riferimento, il risultato era espresso in termini di compatibilità di caratteristiche spettrali. La ricerca dei cannabinoidi sintetici era così condotta: estrazione liquido-liquido da ph 7 su siero/sangue con la miscela esano-etile acetato (3:1) e analisi in (MRM, due transizioni), ricercando i cannabinodi sintetici riportati in tab. 1 (LOD 0.2 ng/ml). Inoltre, su specifica richiesta, erano condotte le seguenti analisi mirate: - Yohimbina, estrazione del siero/sangue e urina con tecnica liquido-liquido (ph 14, etile acetato) e analisi in HPLC-UV (LOD 50 ng/ml). 51

3 Sostanza/classe Ketamina e norketamina Metossietamina Catinoni: Bufedrone Butilone Dimetilcatinone Dimetilmetcatinone Etcatinone Etilone 4-Fluormetcatinone Mefedrone Metedrone 4-Metiletilcatinone Metilendiossipirovalerone (MPDV) Nafirone Pentedrone Pentilone Fenetilamine serie C: 4-Bromo-2,5-dimetossi-feniletilamina (2-CB) 2,5-Dimetossi-4-iodofenetilamina (2-CI) 2,5-Dimetossi-4-propiltiofenetilamina (2-C-T7) Altri amfetamino-derivati: Metilendiossiaminoindano (MDAI) 4-Fluoroamfetamina (4-FA) p-metossiamfetamina (PMA) p-metossimetamfetamina (PMMA) Benzofurani (5/6 APB) 2,5-Dimetossi-4-bromoamfetamina (DOB) Metodo Sostanza/classe Cannabinoidi sintetici JWH-007 Metodo JWH-016 JWH-018 JWH-019 JWH-073 JWH-081 JWH-098 JWH-122 JWH-147 JWH-200 JWH-250 JWH-302 JWH-398 JWH-48,098 AM-694 AM-2201 AM-2233 MAM-2201 WIN RCS-4 RCS-8 Alchil nitriti (prodotto assunto) n-amile nitrito Isoamile n-butile nitrito Isobutile nitrito Isopropile nitrito 1) Il metodo adottato non distingue gli isomeri. LOD : 10 ng/ml, 100 ng/ml. Atropina Scopolamina Levamisolo/isomeri (1) Dimetiltriptamina (DMT) Fenciclidina Destrometorfano/isomeri (1) Mescalina Psilocina Psilocibina Tramadolo Yohimbina Caffeina Acido gamma-idrossibutirrico (GHB) HPLC-UV EMIT Enzimatico/ Tab. 1- Elenco delle nuove sostanze psicoattive considerate per la ricerca mirata da parte del Laboratorio di Tossicologia. 52

4 Ricerca e identificazione di nuove sostanze psicoattive n. casi atropina ketamina metossietamina catinoni cannabinoidi sintetici agosto Fig. 1 Andamento delle positività per alcune sostanze nel periodo gennaio agosto GHB, metodo enzimatico Buhlmann, adottando i cut off di 5 mcg/ml e 10 mcg/ml rispettivamente per il siero e per l urina, con conferma cromatografica () dei casi positivi. - Caffeina, determinazione su siero con metodo immunoenzimatico Siemens. - Alchil-nitriti (poppers), analisi eseguita su campioni non biologici (es. prodotti acquistati in internet), con tecnica GC- MS per n-amile nitrito, isoamile nitrito, n-butile nitrito, isobutile nitrito, isopropile nitrito. Tra le sostanze controllate sono state incluse anche l ecstasy (MDA, MDMA, MDEA, MBDB) e LSD, in quanto non sempre determinate con metodo specifico presso gli ospedali committenti. Il laboratorio esegue tali test tramite screening con metodo immunochimico (cut off 300 ng/ml MDMA per l ecstasy e 0.5 ng/ml per LSD, EMIT Siemens), con eventuale conferma delle positività con metodi cromatografici-spettrometria di massa. Nei casi di disponibilità di residui del prodotto consumato dal paziente, si procedeva a diluizione/sospensione in metanolo e analisi in in scansione. Risultati Nel periodo 1 gennaio agosto 2013 sono pervenuti all osservazione del laboratorio 503 casi di sospetta intossicazione da nuove sostanze psicoattive, relativi a soggetti ricoverati presso ospedali situati su tutto il territorio nazionale e gestiti dal CAV della Fondazione Maugeri di Pavia. In particolare, 432 sono state le richieste per screening generico e analisi untargeted, 193 per cannabinoidi sintetici, 84 per GHB e 27 altre richieste di analisi mirate. La ricerca delle droghe convenzionali (amfetamina/metamfetamina, cannabinoidi, oppiacei, metadone e cocaina), è stata eseguita al momento del ricovero ospedaliero. In 14 casi, oltre ai campioni biologici, sono stati analizzati anche residui dei prodotti assunti (es. polveri, trinciati di erbe, capsule/compresse etc.). Nell unico caso osservato di intossicazione da alchil nitrili, l analisi è stata condotta esclusivamente sul liquido consumato. I casi risultati positivi per almeno una nuova sostanza psicoattiva sono stati 144 (28.6 %) e sono state identificate 27 molecole diverse con una frequenza di rilievo sui casi positivi riportata in tab casi (78.5%) sono risultati positivi per una sola nuova sostanza psicoattiva, mentre nei rimanenti 31 casi (21.5 %) sono state rilevate contemporaneamente fino a 4 diverse sostanze. Inoltre, la ricerca di ecstasy è risultata positiva in 46 casi (MDMA/MDA). Discussione La molecola più frequentemente rilevata è stata il levamisolo (30.5 %), che sebbene rilevato come sostanza da taglio della cocaina, possiede riconosciuti effetti psicotropi 4,16. La ketamina è stata rilevata nel 22.2 % dei casi e l analogo metossietamina nel 12.5 %; gli anticolinergici, atropina e scopolamina sono stati identificati in 17 casi (11.8 %), laddove la contestuale presenza di entrambi gli alcaloidi (9 casi), depone per l assunzione di estratto vegetale. I catinoni costituiscono l 8.4 % delle positività totali e nella quasi metà dei casi si è trattato di associazioni con ketamina/metossietamina e altri prodotti derivati amfetaminici. Altri derivati amfetaminici (benzofurani, fenetilamine della serie 2C, PMMA/PMA) sono stati identificati in 8 casi (5.5 %), da soli o in associazione con altre nuove sostanze psicoattive. I cannabinoidi sintetici sono risultati coinvolti in 11 casi: in 5 casi era coinvolto solo un singolo cannabinoide, in 5 casi si è osservata l associazione tra più cannabinoidi sintetici. Nel caso positivo al cannabinoide MAM-2201, nel prodotto consumato è stata rilevata anche la presenza di benzocaina

5 Sostanza/classe n. casi (% sui casi positivi) N. casi puri per singola sostanza psicoattiva Associazione tra sostanze psicoattive (N. casi) Ketamina 32 (22.2 %) 29 Levamisolo (1) Mefedrone+pentedrone(1) Tramadolo (1) Metossietamina 18 (12.5 %) 10 5/6-APB (1) Levamisolo (3) Levamisolo + 5/6-APB (1) 4-MEC (1) MeO-PCP (1) (da confermare) 2-MeO-ketamina (1)(da confermare) 2-MeO-ketamina 1 (0.7 %) da confermare 0 Metossietamina (1) Levamisolo 44 (30.5 %) 35 Ketamina (1) Metossietamina (3) Metossietamina+ 5/6-APB (1) Metorfano (1) MDPV (1) LSD (1) Atropina (1) Atropina 17 (11.8 %) 5 Scopolamina (9) Levamisolo (1) Ketamina (1) 5/6-APB (1) Scopolamina 9 (6.2 %) 0 Atropina (9) MDPV 3 (2.1 %) 1 Levamisolo (1) Mefedrone (1) Butilone 2 (1.4 %) 2 Mefedrone 2(1.4%) 0 Ketamina+ pentedrone (1) MDPV (1) 4-Metiletilcatinone 4 (2.8 %) 2 5/6-APB (1) Metossietamina (1) Pentedrone 1 (0.7 %) 0 Mefedrone+ketamina (1) 5/6-APB 4 (2.8%) 0 4-MEC (1) Metossietamina (1) Metossietamina+levamisolo (1) Atropina (1) PMMA/PMA 2 (1.4 %) 2 2-CB 1 (0.7 %) 1 2-CE 1 (0.7 %) 1 (su prodotto, da confermare) Tramadolo 1(0.7 %) 0 Ketamina(1) LSD 5 (3.5 %) 4 Levamisolo (1) GHB 4 (2.8%) 4 Metorfano 8 (5.6 %) 7 Levamisolo (1) 2-MeO-PCP 1 (0.7%) (da confermare) Caffeina 4(2.8%) 4 0 Metossietamina (1) Benzocaina 1(0.7%) 0 MAM-2201 (1) N-Amilnitrito 1 (0.7%) 1 (su prodotto) JWH-122 5(3.5 %) 3 JWH-073+JWH-018 (1) JWH-018 (1) JWH-018 4(2.8%) 2 JWH-122 (1) JWH-122 +JWH-073 (1) JWH-073 1(0.7%) 0 JWH-122+JWH-018 (1) MAM (0.7%) 0 Benzocaina (1) Tab. 2 Elenco delle sostanze psicoattive rilevate nei casi analizzati e ripartizione in casi puri e casi di poliassunzione. 54

6 Ricerca e identificazione di nuove sostanze psicoattive In 8 casi è stata rilevata la presenza di metorfano/isomero: in due casi l anamnesi precisava il consumo voluttuario esclusivo di destrometorfano, mentre in 6 casi è stata rilevata positività per morfina, in accordo con le segnalazioni del Sistema Nazionale di Allerta Precoce circa la diffusione di preparati di eroina contenenti metorfano. I 4 casi di intossicazione da GHB erano ascrivibili a consumo voluttuario, non collegati a violenza sessuale o rapina. La caffeina è stata coinvolta in 4 casi di intossicazione in seguito ad assunzione di bevande energizzanti (3 casi) e di eroina tagliata con elevate quantità del composto xantinico. Vale sottolineare che molte delle molecole coinvolte in casi di intossicazione, sono state inizialmente rilevate e identificate nel corso di analisi untargeted condotte sui campioni biologici e sui prodotti consumati; successivamente, dopo aver acquisito lo standard analitico di riferimento, sono state inserite nell analisi sistematica in o. Dalla disamina dell andamento delle positività nel periodo in esame (Fig. 1), pur considerando che i dati del 2013 si riferiscono ai primi 8 mesi, si evidenzia che, ad eccezione dei cannabinoidi sintetici, le altre sostanze considerate sono costantemente presenti nella casistica, e in particolare si è osservato un incremento delle intossicazioni da ketamina nel I cannabinoidi sintetici, al contrario, vedono un netto decremento delle intossicazioni; ciò può essere ascrivibile alla riduzione della diffusione dei cannabinoidi sintetici ricompresi nello screening a favore di nuovi analoghi, ovvero ai recenti interventi legislativi con l inserimento di questi composti nelle tabelle delle sostanze stupefacenti previste dal DPR 309/90, testo unico delle leggi in materia di disciplina delle sostanze stupefacenti e psicotrope in Italia. Infine, il significativo numero di casi positivi per ecstasy (46) riscontrata dal LABTOX indica l opportunità di prevedere lo specifico test immunochimico nello screening per le droghe d abuso convenzionali. Conclusioni I risultati presentati sono stati ottenuti nell ambito di un progetto promosso dal Sistema Nazionale di Allerta Precoce e Risposta Rapida per le Droghe del Dipartimento Politiche Antidroga per lo studio delle intossicazioni acute da NSP. I casi pervenuti al LABTOX si riferiscono ad una casistica di sospette intossicazioni da NSP selezionate dal CNIT di Pavia in base a criteri anamestici e clinici; i dati ottenuti derivano da indagini chimico-tossicologiche ad ampio spettro, ancorchè di incompleta esaustività a fronte dell elevato numero di sostanze potenzialmente oggetto di abuso. Dalla disamina di tale casistica si evidenzia: 1) un ampio spettro di sostanze coinvolte nei casi di intossicazione (n= 27); 2) una percentuale pari al 21.5 % di poliassunzioni di una o più sostanze considerate. Inoltre, dai dati a disposizione del CNIT riguardanti le analisi eseguite presso le strutture di ricovero dei pazienti, risulta che il 71.5 % dei soggetti positivi per NSP avevano consumato anche una o più stupefacenti convenzionali. Questi dati inducono a considerare un impegnativo percorso di diagnosi chimico-analitica di intossicazione o di monitoraggio d uso, comprensivo delle vecchie e nuove sostanze; considerato che per le nuove sostanze vi è limitata disponibilità di kit commerciali di rapida e semplice esecuzione, è necessario disporre di metodiche alternative, comunemente basate su tecniche cromatografiche abbinate alla spettrometria di massa. Ringraziamenti Il presente lavoro è stato condotto nell ambito dell attività promossa dal Sistema Nazionale di Allerta Precoce e Risposta Rapida per le droghe del, ed è stato realizzato anche grazie agli studi derivanti dal progetto di ricerca corrente della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia Il Laboratorio e le nuove droghe d abuso: possibilità analitiche per il monitoraggio d uso e la diagnosi di intossicazione. Bibliografia 1..European Monitoring Centre for Drugs and Addiction (EMCDDA). Annual report on the state of the drugs problem in Europe Sistema Nazionale di Allerta Precoce e Risposta Rapida per le Droghe: Report di attività e risultati anno 2012-Base dati Maurer H.H., Chemistry, pharmacology, and metabolism of emerging drugs of abuse, Ther Drug Monitoring, 2010, 32: Serpelloni G., Macchia T., Locatelli C., Rimondo C., Seri C., New drugs. Nuove sostanze psicoattive (NPS). Schede tecniche relative alle molecole registrate dal Sistema Nazionale di Allerta Precoce. 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7 ningoencephalitis/septicemia, Clin Toxicol, 2013,51: Locatelli C.A., Lonati D., Giampreti A., Petrolini V., Vecchio S., Rognoni C., Bigi S., Buscaglia E., Mazzoleni M., Manzo L., Papa P., Valli A., Rimondo C., Serpelloni G.,New Synthetic cannabinoids intoxications in Italy: Clinical identification and analytical confirmation of Cases, J Emerg Med, 2011, 41: Spiller H.A., Ryan M.L., Jansen J., Clinical experiences with and analytical confrmation of bath salts and legal highs (synthetic cathinones) in the United States, Clin Toxicol (Phila), 2011, 49(6): Laroque A., Hoffmann RS., Levamisole in cocaine: unexpected news from an old acquaintance, Clin Toxicol, 2012, 50: Nelson M.E.,Bryant S.M.,Aks E., Emerging drugs of abuse, Emerg Med Clin North Am,2014,(32(1): Schneir A.B., Baumbacher T.,Convulsions associated with the use of synthetic cannabinoid product, J Med Toxicol, 2012,8: Murray B.L.,Murphy C.M.,Beuhler M.C., Death following recreational use of designer drug Bath Salts containing 3,4-methylenedioxypyrovalerone (PDPV), J Med Toxicol, 2012,8: Torrance H., Cooper G.,The detection of mephedrone (4-methylmethcatinone) in 4 fatalities in Scotland, Forensic Sci Int,2010,202:e Harun N., Andreson R.A., Miller E.I.,Validation of an enzyme-linked immunosorbent assay screening method and a liquid chromatography tandem mass spectrometry confirmation method for the identification and quantification of ketamine and norketamine in urine samples from Malaysia, J Anal Toxicol, 2009, 23: Rodrigues W.C.,Catbagan P., Rana S., Wang G., Moore C., Detection of synthetic cannabinoids in oral fluid using Elisa and LC-MS-MS, J Anal Toxicol 2013,37: Peters F.T., Martinez-Ramirez J.A., Analytical of emerging drugs of abuse, Ther Drug Monit, 2010, 32: Meyer M.R., Peters F.F., Analytical toxicology of emerging drugs of abuse an update, Ther Drug Monitor, 2012, 34(6): Brown S.D., Melton T.C., Trends in bioanalytical for the determination and quantification of club drugs: , Biomed Chromatogr, 2011, 25(1-2): Wohlfarth A., Weinmann W., Bioanalysis of new designer drugs, Bioanalysis, 2010, 2(5): Helander A., Beck O., Hagerkvist R., Hulten P., Identification of novel psychoactive drug use in Sweden based on laboratory analysis-initial experiences from the STRIDA project, Scand J Lab Invest, 2013, 73: Wood D., Archer J.R.H., Measham I., Hudson S., Dargan P.I., Detection of use of novel psychoactive substances by attendees at a music festival in the North West of England, Clin Toxicol (Phila),2013, 51: Swoortwood M.J., Boland D.M., DeCaprio A.P., Determination of 32 cathinones derivatives and other designer drugs in serum by comprehensive LC-QQQ-MS/MS analysis, Anal Bioanal Chem,2013, 405(4): Wu A.H., Gerona R.,Armenian P., French D.,Petric M.,Lynch K.L., Role of liquid chromatography-high-resolution mass spectrometry in clinical toxicology, Clin Toxicol (Phila),2012, 50(8): Locatelli C.A., Lonati D., Buscaglia E., Vecchio S., Giampreti A.,Petrolini V., Chiara F., Aloise M., Corsini E., Papa P., Rolandi L., Rocchi L., Rimondo C., Seri C., Serpelloni G., Synthe-tic co-caine as legal cocaine hides synthetic cannabinoids, Clin Toxicol, 2013, 51: