Nuove sostanze d abuso: un problema di sicurezza nazionale?

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1 Piano di formazione USMAF 2016, Roma 2-4 novembre 2016 Attività sanitarie in scenari non convenzionali Nuove sostanze d abuso: un problema di sicurezza nazionale? Ministero della Salute Presidenza del Consiglio dei Ministri Dipartimento Politiche Antidroga National Early Warning System Ministero della Salute Difesa Civile - Scorta Nazionale Antidoti Centro di Riferimento Nazionale Presidenza del Consiglio dei Ministri Dipartimento della Protezione Civile Centro di Competenza cnit@fsm.it Setting: CAV Pavia DEA - NEWS (Sistema Nazionale di Allerta Rapida per le Droghe) e NSP (Nuove Sostanze Psicoattive) - Esempi Carlo A. Locatelli Centro Antiveleni di Pavia e Centro Nazionale di informazione Tossicologica, Laboratorio di Tossicologia Clinica e Sperimentale, Servizio di Tossicologia Ospedale Istituto Scientifico di Pavia, IRCCS Fondazione Maugeri, Pavia Coordinamento clinico-tossicologico, Sistema Nazionale di Allerta Rapida per le droghe (NEWS)

2 New Psychoactive Substances - Definition European Monitoring Center for Drug and Drug Addiction (EMCDDA) «a new narcotic or psychotropic drug, in pure form or in preparation, that is not controlled by the United Nations drug conventions, but which may pose a public health threat comparable to that posed by substances listed in these conventions»

3 > 580 NPS (12/2015) Oggi quasi 700 NPS UNODC Report 2013 Emergenza globale Il sistema internazionale del controllo delle droghe è in difficoltà per la velocità e la creatività del fenomeno noto come nuove sostanze psicoattive

4 Sistema Nazionale di Allerta Precoce nuovo assetto 2016 Ministero della Salute Nucleo antisofisticazioni e sanità dell'arma dei carabinieri (NAS) DCSA - FFOO Dipartimento Politiche Antidroga DPA Sistema Nazionale di Allerta Precoce Punto Focale Nazionale Presidenza del Consiglio dei Ministri PCM EMCDDA OSSERVATORIO EUROPEO (OEDT) CONSIGLIO UE (Bruxelles) Università La Sapienza Aspetti bio-tossicologici ISS coordinamento Centro Antiveleni Pavia Aspetti clinico-tossicologici Centri collaborativi INPUT units Centri Collaborativi (OUTPUT units) NHS: specialized PCC + EDs + Tox Labs existing/operative systems/services low cost nationwide U.O. U.O. U.O. U.O. Double function U.O. U.O. U.O. Informative network Response network

5 UE: trend del numero di nuovi pazienti che entrano in trattamento in rapporto alla droga primaria ( ) Fonte: EMCDDA, 2007 Italia: uso di sostanze in % eroina cocaina allucinog. stimolanti cannabis una o più volte nella vita 1,5 6,8 3,4 3,8 31,0 ultimi 12 mesi 0,3 2,2 0, ,9 ultimo mese 0,39 0,9 0,2 0,3 8,1 quotidiano 0,06 0,2 0,1 0,1 1,0 Relazione annuale al Parlamento sullo stato delle tossicodipendenze in Italia, 2007 ricoveri droga-correlati ~ / anno?? Centro Antiveleni di Pavia - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica

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7 on-line survey answers Age (average) 31 y-o 33.9% UK 35.9% Australia 17.3% USA 10% EU-zone 2.9% Canada 17,3% Lawn W et al, 2014

8 de Boer et al., 2014

9 [EU EWS FORMAL NOTIFICATION] 1-adamantyl 1-pentylindazole-3-carboxylate (AKB-57) EU EARLY WARNING SYSTEM FORMAL NOTIFICATION martedì 23/02/ :52 Subject: Formal notification of 1-adamantyl 1-pentylindazole-3-carboxylate (AKB-57) by Slovenia as a new psychoactive substance under the terms of Council Decision 2005/387/JHA RCS ID: EU-EWS-RCS-FN Issued by: EMCDDA Date Issued: 23 February 2016 Transmitted by: Rachel Christie 1. Read me first This provides formal notification of the analytical identification of 1-adamantyl 1- pentylindazole-3-carboxylate (AKB-57) for the first time in Europe. Please report any additional data you have on this substance to: ews@emcdda.europa.eu 2. Data use restrictions As with all formal notifications issued by the EU EWS remember that they may contain information that could be regarded as sensitive. Should you provide some of the information in this notification to other groups we would ask that you exercise your best judgment on what information needs to be provided. If you have any questions in this respect, please contact us. 3. Names of substances and other identifiers IUPAC name: 1-adamantyl 1-pentylindazole-3-carboxylate Chemical names: adamantan-1-yl 1-pentyl-1H-indazole-3-carboxylate, (3s,5s,7s)- adamantan-1-yl-1--pentyl-1h-indazole-3-carboxylate Common name: AKB-57 Other names: Not available CAS Registry number: Not available 4. Substance classification Synthetic cannabinoid 5. Type and details of detection 6. Chemistry and Analysis AKB-57 is an indazole synthetic cannabinoid which is structurally related to AKB48 (Apinaca, N-(1-adamantyl)-1-pentyl-1H-indazole-3-carboxamide) but differs due to the presence of carboxylate in place of carboxamide. One sample was purchased as AKB-57 and another one as 5F-AKB-57, both appeared to be AKB Pharmacology and Toxicology There is currently very little information available on AKB-57. It is being sold online as a replacement for AKB Further information An EDND profile will be created shortly for this substance. 9. Acknowledgements The Slovenian National Focal Point, the Slovenian National Forensic Laboratory, the Faculty of Chemistry and Chemical technology, University of Ljubljana (FKKT) and the EU co-funded project RESPONSE are kindly acknowledged for the analytical and collection data provided. 10. Attachments This contains a total of 2 attachment Slovenian Reporting Form for AKB-57; file name: AKB-57_SI_Reporting Form_Feb_2016 Printer-friendly version of this notification; file name: EWS Formal Notification_AKB- 57_2016_0013.pdf 11. References ENDS Rachel Christie, PhD Scientific analyst action on new drugs Action on new drugs sector Supply reduction and new drugs unit Tel. (351) Fax (351) European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA) Praça Europa 1, Cais do Sodré, Lisbon, Portugal Type: Collected sample Details: AKB-57 was identified in a collected sample of 2 grams (2 x 1 grams) of white powder which was test-purchased by the Slovenian National Forensic Laboratory as part of the EU co-funded project RESPONSE on 04 February 2016 in Ljubljana. The substance was analytically confirmed by GC-MS, HPLC-TOF, FTIR-ATR, GC-IR-condensed phase, Ion Chromatography and NMR.

10 [EU EWS FORMAL NOTIFICATION] 1-(5-fluoropentyl)-N-phenyl-indole-3-carboxamide (LTI-701) martedì 23/02/ :23 EU EARLY WARNING SYSTEM FORMAL NOTIFICATION Subject: Formal notification of 1-(5-fluoropentyl)-N-phenyl-indole-3-carboxamide (LTI-701) by Germany as a new psychoactive substance under the terms of Council Decision 2005/387/JHA RCS ID: EU-EWS-RCS-FN Issued by: EMCDDA Date Issued: 23 February 2016 Transmitted by: Rachel Christie 1. Read me first This provides formal notification of the analytical identification of 1-(5-fluoropentyl)- N-phenyl-indole-3-carboxamide (LTI-701) for the first time in Europe. Please report any additional data you have on this substance to: ews@emcdda.europa.eu 2. Data use restrictions As with all formal notifications issued by the EU EWS remember that they may contain information that could be regarded as sensitive. Should you provide some of the information in this notification to other groups we would ask that you exercise your best judgment on what information needs to be provided. If you have any questions in this respect, please contact us. 3. Names of substances and other identifiers IUPAC name: 1-(5-fluoropentyl)-N-phenyl-indole-3-carboxamide Chemical names:1-(5-fluoropentyl)-n-phenyl-1h-indole-3-carboxamide Common name: LTI-701 Other names: Not available CAS Registry number: Not available 4. Substance classification Synthetic cannabinoid 5. Type and details of detection Type: Collected sample Details: LTI-701 was identified in a collected sample of 1 gram of yellow powder by the Forensic Toxicology Department, Institute of Forensic Medicine at the University Medical Center Freiburg (Germany) in October The substance was analytically confirmed by GC-EI-MS and by 1H- and 13C-NMR. 6. Chemistry and Analysis 6. Chemistry and Analysis LTI-701 is a synthetic cannabinoid containing an indole core and carboxamide linker. LTI- 701 is structurally related to the previously notified 5F-SDB-006 (N-benzyl-1-(5- fluoropentyl)-1h-indole-3-carboxamide) but differs due to the presence of the N-phenyl moiety in place of the N-benzyl moiety seen in 5F-SDB-006. The product analysed by the Forensic Toxicology Department was found to contain only LTI-071, no other substances were detected. 7. Pharmacology and Toxicology There is currently very little information available on LTI Further information An EDND profile will be created shortly for this substance. 9. Acknowledgements The German National Focal Point and the Forensic Toxicology Department, Institute of Forensic Medicine, University Medical Center Freiburg (Germany) are kindly acknowledged for the analytical and collection data provided. 10. Attachments This contains a total of 1 attachment German Reporting Form for LTI-701; file name: LTI-701_DE_Reporting Form_Feb_2016 Printer-friendly version of this notification; file name: EWS Formal Notification_ LTI- 701_2016_ References ENDS Rachel Christie, PhD Scientific analyst action on new drugs Action on new drugs sector Supply reduction and new drugs unit Tel. (351) Fax (351) European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA) Praça Europa 1, Cais do Sodré, Lisbon, Portugal

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12 BUY COCAINE : SITI

13 BUY ECSTASY : SITI

14 «buy spice smoke» > 20,000,000 results

15 BUY PARTY PILLS : SITI

16 BUY MAGIC MUSHROOMS : SITI

17 Varietà dell offerta

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20 Promozione social, es. Facebook Deep web - 96% dei documenti disponibili in rete 1-2 miliardi di documenti miliardi di documenti

21 Varietà dell offerta prezzi bassi Siti che celano NPS in pagine interne Marketing & promotion Fidelizzazione Come coltivare e produrre Filmati dimostrativi Offerte di collaborazione e facili guadagni

22 NATIONAL EARLY WARNING SYSTEM Disponibilità di dati di tossicità delle NSP letteratura scientifica anni Synthetic cannabinoid(s) Synthetic cathinon(s) Benzofury - APB Methoxetamine (settembre) Tot uomo 594 (preclinico) (739) 180 (244) 1 (1) 18 (7)

23 Background NSP «Nuove» sostanze psicoattive Salute pubblica: problema nuovo diverso da fenomeno dipendenze effetti sulla salute non noti intossicazioni acute effetti cronici, dipendenza / tolleranza / astinenza? conseguenze a medio/lungo termine? mortalità e morbilità? nuovo «mercato» web-mediato, basso costo, veloce e quotidianamente nuovo > 570 NSP ad oggi (EWS) In vendita come fertilizzanti, sali da bagno, prodotti chimici per ricerca, dati epidemiologici: nuovi EMCDDA, NEWS, Sostanze «classiche»/«vecchie» Salute pubblica: noto dipendenze effetti sulla salute noti intossicazioni acute / croniche dipendenza / tolleranza / astinenza conseguenze a breve / medio / lungo termine mortalità e morbilità vecchio «mercato»: sequestri le «4-6 sorelle» dati epidemiologici noti

24 NATIONAL EARLY WARNING SYSTEM eventi extra ospedalieri nel ,5% Pazienti soccorsi con ipotesi diagnostica psichiatrica e alterazioni comportamentali da abuso di sostanze 22% con ipotesi diagnostica psichiatrica Emergenza comportamentale e psichiatrica: L intervento del SSUEm 118 di Como 78% alterazioni comportamentali da abuso di sostanze 45% abuso di alcool 55% abuso altre sostanze non Medicamentose (tra cui THC, cocaina, oppiacei e derivati, droghe sintetiche) dati forniti da 118 di Como

25 NATIONAL EARLY WARNING SYSTEM Criticità nel SSN Quadri clinici e priorità gestionali Sintomi dell intossicazione / overdose sindrome simpaticomimetica / eccitatoria paziente agitato / paziente allucinato / violento paziente con quadro misto / non-sindromi allucinazione + agitazione + depressione SNC priorità decisionali/gestionali nelle prime fasi stabilizzazione, decontaminazione, impiego di farmaci (antidoti?) diagnosi tossicologica specifica (clinica e analitica) scelta del monitoraggio più indicato (clinico e/o strumentale) tipo di ricovero osservazione breve / medicina d urgenza / TI SPDC altri reparti trasferibilità presso reparti a minore intensità di cura o dimissione

26 NATIONAL EARLY WARNING SYSTEM Criticità nel SSN Problematiche diagnostiche nel setting dell urgenza assunzione in assenza di dipendenza nota uso ricreazionale, saltuario anamnesi incompleta / errata inaffidabile (consapevolezza dell assunzione?) somministrazione di incapacitanti per scopi illeciti (es. violenza sessuale) uso di NSP di difficile (o al momento impossibile) identificazione di sintesi smart ( droghe furbe, vegetali, naturali, etniche, etnobotaniche, biodroghe ) co-assunzione di sostanze d abuso «misurabili», di più NSP, farmaci, (benzo, SSRI, Ca-antagonisti, ) e alcool diagnosi incomplete o errate / trattamenti? Diagnostica analitica: inattendibilità del triage urine e degli esami di laboratorio presenti nella routine ospedaliera sostanze misurabili vetuste insufficiente caratterizzazione degli effetti tossici acuti / post-acuti / cronici (es. tipologia, gravità, durata) per molte delle NSP traumi / incidenti e NSP - interventi chirurgici in urgenza e NSP

27 NATIONAL EARLY WARNING SYSTEM Network dei DEA/PS (n. 325) e CAV Pavia Sospetto abuso/intossicazione da NSP in PS/DEA/RIA CAV Pavia Valutazione clinica e gestione / identificazione analitica in urgenza 186 molecole N.E.W.S. Identificazione, raccolta e valutazione delle intossicazioni da NSP a livello nazionale variazione nel pattern dei consumi nuove sostanze coinvolte Incidenza degli avvelenamenti casi sentinella quadri clinici di presentazione (identificazione di «sindromi» tossiche») percorsi diagnostico-terapeutici nuove necessità analitiche utili nel setting dell urgenza conseguenze post-acute individuazione precoce di fenomeni potenzialmente pericolosi per la salute pubblica NEWS allerte vantaggi osservatorio nazionale procedure standardizzate un sistema, un metodo

28 NATIONAL EARLY WARNING SYSTEM Percorso diagnostico-terapeutico e procedura NEWS 1. Richiesta di consulenza clinico-tossicologica al CAV- CNIT (servizi d urgenza ospedalieri) 2. Diagnosi clinica e prima diagnosi sul tipo di NSP 3. Indicazioni su monitoraggio, trattamento in urgenza, tipo di ricovero,.. 4. Criteri di inclusione al programma NEWS 5. Prelievi di campioni biologici 6. Recupero campioni biologici (urgenza/corrieri) 7. Richiesta «clinicamente motivata» ai colleghi dei laboratori 8. Diagnosi definitiva con conferma analitica 9. dati disponibili per il NEWS

29 Operatività del network clinico nel periodo settembre 2015 Network dei 253 servizi clinici d urgenza Pazienti reclutati e valutati (n. = 1073) Regione Num. casi Abruzzo 10 Basilicata 9 Calabria 1 Campania 9 Emilia Romagna 283 Friuli Venezia Giulia 28 Lazio 61 Liguria 65 Lombardia 222 Marche 30 Piemonte 134 Puglia 9 Sardegna 19 Sicilia 28 Toscana 9 Trentino Alto Adige 37 Umbria 15 Valle d'aosta 20 Veneto 84

30 NATIONAL EARLY WARNING SYSTEM NSP analizzabili in urgenza nei Lab-Tox di Pavia Screening 1 - SCRA Screening 2 Screening 5 1. JWH JWH JWH JWH JWH JWH JWH JWH JWH JWH JWH JWH JWH JWH AM AM AM MAM WIN WIN-48, RCS4 22. RCS8 1. ketamine 2. metoxyetamine 3. atropine 4. scopolamine 5. mephedrone 6. butylone 7. dimethylcathinone 8. dimethylmetcathinone 9. bufedrone 10. etcathinone fluormetcathinone 12. pentedrone 13. metedrone 14. etilone 15. pentilone naphyrone Screening 3 1.LSD 2.N-BoMe 3.salvinorine 17. MDPV MEC APB/6-APB 20. dimethyltriptiamine C-I C-T C-B 24. DOB 25. DOM GHB Screening 4 2. medications 1. Benzodiazepines 2. Barbiturates 3. Neurodepessants fluoroamhetamine 2. MDAI 3. PMMA-PMA Screening 6 (BAT) 1. SCRA 2. Cathinones 3. piperazines 4.. Screening 7 1. heroine/morphine 2. 6-MAM 3. cocaine 4. THC 5. amphetamine 6. MDMA 7. ethanol Screening otrther, on demand

31 NATIONAL EARLY WARNING SYSTEM new hallucinogenic/stimulants/psychoactive drugs analytical confirmation in «sentinel» cases most frequent synthetic cannabinoids synthetic cathinones ketamine synthetic ketamines (e.g. metoxyetamine) caffeine (+ cocaine and/or heroin) GHB / GBL anticholinergic agents (seeds, atropine, scopolamine) amphetamines-type substances (PMA/PMMA, 4-FA, ) 2C-series NBOMe series less frequent myristic acid (nutmeg) ergine Rivea corymbosa (seeds) Argyreia nervosa (Hawaiian Baby Woodrose seeds) Ipomea violacea (Morning glory) ayahuasca (dimethyltriptamine + harmine) benzofurans (APB isomers) 5-IT psylocine performing agents anorectic agents (e.g. sybutramine) bupropion..

32 Positività per ketamina (n=56) e GHB (n=9) settembre 2014 Ketamina GHB

33 Sex, regional and age distribution (n of cases =1073 / ) (2010-sept 2015) 54% 43% 3%

34 Positività per NSP (< 16 anni) 2010 ottobre 2014; n=131/888 - ( 15%) NSP Cannabinoidi sintetici 5 Anticolinergici 5 MDMA 5 Ketamina 2 Amfetamine 2 LSD 2 MXE 1 2C-I 1 PMMA/PMA 1 Caffeina 1 25 JWH-018 JWH-122 JWH DECESSO NSP Trends Italiani Centro Antiveleni di Pavia Centro Nazionale di Informazione Tossicologica Unità di Tossicologia, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri

35 Clinical manifestations (n=1073) (2010-sept 2015)

36 NSP identificate nel periodo 2010-settembre 2015 n. 419

37 1073 pazienti da tutto il territorio nazionale (2010-sept 2015) 35% (352/1073) riferito consumo di NSP 33% non in grado di riferire il tipo di sostanze assunte 93% dei casi indagini analitiche complete (circa 180 molecole identificabili) nel 71% dei casi erano presenti anche "vecchie droghe" 18% ricovero in rianimazione 19 casi esito letale (10 nel 2014)

38 Casi indagati con analisi di 2 livello presso CAV Pavia REGIONE LOMBARDIA periodo dicembre 2014 TOTALE CASI: 188 Età media = 25 anni M = 131 N=28 PROVINCIA DI PAVIA RICOVERI (22,9%): 21 in Rianimazione (49%) 11 in Psichiatria (26%)

39 Sostanze classiche (n.) Positività a sostanze «classiche» e a «NSP» NSP (n.) THC (73) Cocaina (44) butilone + MDPV (1) atropina/scopolamina (2) metossietamina (1) metossietamina + ketamina (1) mefedrone + pentedrone + ketamina (1) 2C-I (5) ketamina (7) 4-MEC (1) TOTALE = 19/73 (26%) metossietamina (1) MDPV + mefedrone (1) MDPV (1) mefedrone + pentedrone + ketamina (1) ketamina (3) TOTALE = 7/44 (16%) Amfetamine (24) Oppiacei (13) atropina/scopolamina (1) mefedrone + pentedrone + ketamina (1) metossietamina + ketamina (1) ketamina (4) 2C-I (1) TOTALE = 8/24 (33%) metossietamina (1) ketamina (3) TOTALE = 4/13 (31%)

40 Clinical and/or lab-confirmed cases (Jan Feb 2012) 33 cases PRODUCT S NAME 6 n-joy (JWH-018) 1 Spice 3 Forest Green (JWH-122; JWH-250) 6 Jungle Mistic Incense (JWH-122) 6 Bonzai (JWH-122; JWH-018) 1 Genie 1 Orange Oxana 1 Amnesia Age range: y-o years 22/33 66,6% years 8/33 24,4% years 3/33 9% 1 Atomic bomb (JWH-018) 1 Ocean Burst Red (JWH-122; JWH-018; JWH-073) 6 Generic herbal blend (JWH-122; JWH-018; JWH-073) Source: Italian National Early Warning System

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42 Presentazione in PS: Caso x Eccitazione psicomotoria grave xerostomia dolore toracico dispnea grave tachicardia (150 bpm/minuto) ipertensione (160/80 mmhg) Cocaina? CPK (860 U/L; valori normali ) Glicemia (160 mg/dl; valori normali ) Trattamento: idratazione e diazepam (10 mg) Screening urinario per sostanze d abuso (in loco): cocaina positivo amfetamina negativo MDMA negativo THC negativo eroina negativo

43 Intossicazione da MAM-2201 analiticamente confermata dopo assunzione di sintacaina Presentazione in PS: Eccitazione psicomotoria grrave xerostomia dolore toracico dispnea grave tachicardia (150 bpm/minuto) ipertensione (160/80 mmhg) CPK (860 U/L; valori normali ) Glicemia (160 mg/dl; valori normali ) Trattamento: idratazione e diazepam (10 mg) Matrice Sostanze d abuso più comuni (oppiacei, cocaina, anfetamine, metadone, cannabinoidi) Synthetic cannabinoids a Altre sostanze d abuso emergenti (inclusi catinoni) Polvere Urine Sangue NEGATIVO (metodo GC-MS) MAM-2201 (30% della polvere) (metodo GC-MS) NEGATIVO (metodo GC-MS) risultati (metodi; limite di rilevabilità, LOD) BENZOILECGONINA (immunoassay) POSITIVO (ELISA) NEGATIVO (GC-MS; LC-MS) BENZOILECGONINA(137 ng/ml) (GC-MS; LOD Benzoilecgonina e cocaina 10 ng/ml) MAM-2201 (11 ng/ml) (LC-MS) NEGATIVO (GC-MS; LC-MS) Sostanze dataglio BENZOCAINA (20% della polvere) ZUCCHERI (metodo GC-MS) NEGATIVO (GC-MS; LOD Benzocaina 10ng/ml) NEGATIVO (GC-MS; LOD Benzocaina 10 ng/ml) (a) Cannabinoidi sintetici testati: AM694, WIN55212, WIN48,098; AM2201; AM2233; RCS4; RCS8; JWH-007; JWH-018; JWH-016, JWH-019; JWH-073;JWH-081; JWH-098; JWH 122; JWH-147; JWH-200; JWH- 250; JWH-302; JWH-307; JWH-398; MAM-2201

44 SCRA

45 SCRA-induced acute psychosis It has been claimed that early cannabis use may lead to schizophrenia (although a causal relationship was never established) unlike cannabis, Spice contains no CBD most SCRAs are full agonists and have a higher affinity to the CB1-receptor than THC Similar to the use of (natural) cannabis, the use of SCRAs triggers psychotic episodes in sensitive or vulnerable individuals and may lead to aggravation of prodromal psychotic symptoms the importance of potency or dose is supported (Morgan et al, 2012) the use of high-potency cannabis (skunk) leads to an earlier onset of psychosis (hazard ratio of 1.42) (Di Forti et al, 2014) as for natural cannabis, the age at onset of SCRA use may be an important risk factor for an earlier onset of psychosis (Galvez-Buccollini et al, 2012) US Poison Centres noted psychotic episodes in 14 40% of SCRA overdoses that came to their attention (AAPCC, 2012)

46 Diagnosi eziologica a distanza di mesi. Giovane ragazza (30 anni) ricoverata in reparto di neurologia per grave agitazione psicomotoria, confusione mentale e alterazioni comportamentali ad esordio subacuto insorta al rientro da viaggio all estero (Stati Uniti). Anamnesi: abuso di cannabinoidi e superalcolici Festa a Las Vegas il giorno dopo trasferimento a Los Angeles (non ricorda come si sia recata in aeroporto e il colloquio confabulante con il fidanzato) perde il volo per il rientro in Italia e si reca da un amica in stato confusionale e di smarrimento dopo 1 settimana rientro in Italia dopo 5 giorni ricovero in H stato confusionale, tangenzialità dei discorsi, agitazione psicomotoria, affaccendamento afinalistico, ideazioni deliranti, amnesica per i recenti eventi

47 indagini tossicologiche sul capello sostanza dopo 10 giorni dalla festa dopo 35 giorni JWH-015 negativo negativo JWH-200 negativo negativo JWH-250 negativo negativo JWH-073 negativo negativo JWH-018 negativo negativo JWH-081 negativo positivo (4.3 pg/mg) JWH-122 negativo negativo JWH-019 negativo negativo JWH-398 negativo negativo JWH-210 negativo negativo metilone, dimetilcatinone, 4-fluormetcatinone, Etcatinone, etilone, metedrone, bufedrone, butilone, mefedrone, 4-metiletilcatinone, MDPV, Nafirone, 1-nafirone non eseguiti negativi metossietamina non eseguito negativo oppiacei, cocaina, amfetamine, THC negativi negativi

48 Poland, July 2015 > 200 poisoned patients in a we MOCARZ AM-2201 JWH-081 JWH-019 JWH-203 MOCARZ UR-144 BB-22, 5F-PB22 XLR-144 AB-CHMINACA

49 Analitically confirmed cases of cathinones poisoning synthetic cannabinoids methoxetamine atropine/scopolamine synthetic cathinones (n = 16) 2C family PMMA/PMA Benzofurans DMT Psilocin/Psilocybin Mitragynine Diphenidine MPDV MDPV + butylone MDPV + mephedrone Mephedrone 4-MEC Pentedrone + mephedrone methylone Butylone

50 Catinoni: casi di intossicazione acuta anno Sesso, età 2010 M, M, 20 sostanza dichiarata GHB Mefedrone (fertilizzante) 3 capsule bianche Esami Tossicologici (sangue=s e urine=u) non eseguiti Butilone e MDPV (U) 2011 M, 18 cannabis 4-MEC (U) 2011 M, M, 37 concime (droga sintetica) 6-APB (Benzofuria) Butilone (U) 4-MEC e 6-APB (prodotto) 4-MEC negativo (U e S) 2012 M, 34 mefedrone 4-MEC (U e S) 2012 M, M, 38 Ketamina, ecstasy, cocaina, popper MDMA, Energy, Crystal, mefre Mefedrone (U) pentedrone (U) MDPV (U e S) Altre positività e negatività agli esami tossicologici (sangue=s e urine=u) non eseguiti THC: positivo (U) LSD, atropina, scopolamina, mefedrone: negativo (U) Ketamina, atropina, scopolamina, mefedrone, levamisolo: negativi (U) cannabinoidi sintetici: negativi (S) Ketamina, atropina, scopolamina, mefedrone, levamisolo: negativi (U) cannabinoidi sintetici: negativi (S) 6-APB: positivo (S e U) THC, cocaina, metadone, oppiacei, amfetamine, MDMA: negativo (U). Alcolemia: negativo Ketamina, atropina, scopolamina, levamisolo, mefedrone, butilone, metossietamina, APB (isomeri), 4-FA, MDAI: negativo (U) Ketamina/norketamina, levamisolo, cocaina, amfetamine, ecstasy in urina: positivi (U) Atropina, scopolamina, butilone, 4-MEC, PMA, PMMA, metossietamina, APB (isomeri), 4-FA, MDAI: negativo (U) Ketamina, atropina, scopolamina, levamisolo, mefedrone, butilone, 4-MEC, metossietamina, APB (isomeri), 4-FA, MDAI: negativo (U)

51 Case x 25 ys-old, man History Ketamine MDMA Cocaine Ethanol Popper Rave party psychomotor agitation during a rave party ED evaluation on Sunday at (September 2012) psycomotor agitation / soporous Confused Hallucinations HR 140 bpm Sat.O 2 100% Advanced lab investigations revealed: Urine: Ketamine /norketamine positive mephedrone positive PENTEDRONE (?) positive MDMA positive benzoylecgonine positive

52 Cathinones tox-analysis study conclusion cathinones are confirmed in some acute intoxications in Italy, but the occurrence appear not so high than in other countries the comparison between two analytical methods (ELISA and LC-MS) highlight a good global correspondence (positive + negative results) a disagreement result in few cases (< 2.5%) concerning positive results: this discrepancy may be due to interference / cross-reactivity of the ELISA assay, or presence of cathinones / metabolites not yet included in LC-MS standards limitations: 27 potential cross-reactivity for ELISA kits vs 12 certified standard for LC-MS no false negatives were detected by ELISA screening the results of this study support the promising usefulness of the ELISA as rapid and reliable tool for the first approach in the emergency setting LC-MS remains the confirmatory method, at least for positive results, even though the current availability of reference standards is limited due to the continuous turnover of new synthetic cathinones in the drug market Locatelli CA et al. Clinical Toxicology, 2015 (Abstract EAPCCT Congress, Malta)

53 GIORNO 1 19 anni, M; studente Un martedì di luglio alle giunge in PS Sintomi per riferita assunzione di infuso di FLORIPONDIO (Datura Metel) - tachicardia (Fc 105 bpm) Trattamento - cute arrossata, mucose asciutte - agitato con allucinazioni importanti - midriasi bilaterale - apiressia - decontaminazione gastroenterica SAC - ematochimici di routine, enzimi di rabdomiolisi - tox screen urine - monitoraggio cardiaco - fisostigmina 1 mg miglioramento sintomatologia SNC (meno agitato, contattabile) Droghe «naturali» - Caso yz Centro Antiveleni di Pavia Centro Nazionale di Informazione Tossicologica Unità di Tossicologia, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri

54 Dopo 3 mesi GIORNO 3 GIORNO Ancora allucinazioni, midriasi, xerostomia; Fc 80 bpm Ripete fisostigmina 1 mg risoluzione Paziente tranquillo, orientato, non allucinazioni Persistono midriasi e disturbi del visus Dimissione - Lieve midriasi bilaterale iporeagente, disturbi del visus (non riesce a portare gli occhiali); astenia intensa e cefalea (soprattutto al risveglio); dispercezioni corporee, fobia per spazi aperti - Ha smesso di praticare sport e di guidare; ha sospeso la scuola da una settimana - RMN encefalo: nella norma - Visita psichiatrica: grave disturbo psicotico - visita neurologica: sindrome post-traumatica da stress associata a disturbo dell umore - Visita tox: nulla all esame obiettivo, indagini tox negative (anche atropina e scopolamina) Droghe «naturali» - Caso yz Centro Antiveleni di Pavia Centro Nazionale di Informazione Tossicologica Unità di Tossicologia, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri

55 MXE (methoxetamine) abuse: case series in Italy Ketamine derived Block NMDA-receptors and dopamine reuptake Agonist D2 receptor Interaction with serotoninergic (5-HT2), opioids (μ, k, σ) and cholinergic muscarinic receptors

56 12 MXE confirmed intoxications in 1 year (Feb 2012 Feb 2013) Age, Subtances Clinical manifestations treatment Lab results (positivity) sex 27, M Dextromethorphan, mxe severe psychomotor agitation, hallucinations confusion, tachycardia (120 BPM) benzodiazepines, valproic acid, haloperidol MXE (product) and biological samples(167 mcg/ml urine, 0,2 mcg/ml serum). Methorphan urine 17, M MDMA, 1 blue pill and ketamine severe psychomotor agitation, hallucinations, mydriasis 24, M Unknown severe psychomotor agitation, hallucinations, mydriasis, tachycardia (150 BPM) fluids and benzodiazepine MXE (198 ng/ml serum e 9000 ng/ml urine), ketamine/nork, MDMA, MDA, amphetamine, THC (urine) benzodiazepine, betablocker (metoprolole) e calcium channel blockers (diltiazem) MXE, APB-isomers, levamisole, methadone, benzoilecgonine, ecsatsy (urine); ethanol (2,7 g/l) 38, M Unknown and ethanol severe psychomotor agitation, aggressive, mydriasis, hypertension (150/90 mmhg) 23, M Ethanol, unknown (red liquid contained in 3 vials) confusion, drowsiness, rhabdomyolysis (CPK 1400 U/L) fluids symptomatic MXE (167 ng/ml serum e 7400 ng/ml urine), APB-isomers (164 ng/ml), amphetamine and MDMA urine MXE, levamisole, benzoilecgonine, THC e opiates (urine) 23, M THC and ketamine coma, dyspnoea, (Sat O 2 90%) naloxone 0.2 mg, fluids MXE, ketamine and norketamine (urine) 22, M THC and ketamine severe psychomotor agitation and hallucinations, dissociative state, mydriasis symptomatic MXE, ketamine/norketamine (urine) 16, F Ethanol and unknown severe psychomotor agitation, confusion, amnesia 17, F unknown severe psychomotor agitation, confusion hallucination and amnesia, miosis, 23, M ethanol and ketamine drowsiness, tachycardia, vertical nistagmus, SatO 2 93% G/E decontamination, fluids G/E decontamination, fluids G/E decontamination, fluids MXE e THC (urine) MXE, THC, ketamine/norketamine (urine) MXE, benzoilecgonine, levamisole (urine) 22, F ethanol, ketamine, heroin drowsiness, hypertension G/E decontamination, fluids, naloxone 18, F Ketamine and LSD tremors, chest pain, myalgia benzodiazepines, fluids MXE (urine) MXE assumption has never been declared in the history MXE, benzoilecgonine, levamisole (urine)

57 Chronic abuse of various NPS M 32 years with history of THC, MDMA and Ketamine abuse hospitalization in ED and ICU (red) and in psychiatry (blue) MXE in product and MXE and methorphan in biological samples MXE -3-MeO-PCP confirmed in urine samples Coma (GCS 3) Creatinine 4.03 mg/dl (anuria) Mioglobine CPK ICU (3 weeks of CRRT) ICU 6 weeks diprophylline IJN IJN diprophylline methylphenidate MXE in product and MXE and methorphan in biological samples Deschloroketamine and 5F-ADB in product and deschloroketamine in biological samples Norketamine, Methoxyphencyclidine, tramadole and nortramadole in biological samples

58 Abuso di metossietamina: primo ricovero in SPDC Trattamenti farmacologici e non valproato 400 mg x mg x 2 aloperidolo fl 2 mg x 3 promazina delorazepam 2-5 mg fl 2 mg x 2 clonazepam aripiprazolo 15 mg x 2 da gg 7 Altri trattamenti contenzione fisica enoxaparina 4000 sintomatici, antibiotici.

59 Caso zz Sabato, ore 19 (maggio 2012) M, 40 aa, buona posizione lavorativa, coniugato Anamnesi: Ipotiroidismo ADHD HIV+ in trattamento: levotiroxina (75 mg/die), atazanavir (400 mg/die), lamivudina (600 mg/die) e maraviroc (300 mg/die) nitrili volatili ( ) GHB/GBL (2005) cocaina (2006) mefedrone, MDPV, 3,4-DMMC (2010) In Pronto Soccorso grave agitazione psicomotoria confusione mentale disorientamento/allucinazioni midriasi sudorazione profusa tachicardia (167 bpm/minuto) ipertermia (39.2 C) clonie diffuse TI: meningoencefalite sangue: APB 302 ng/ml Assunzione abituale dopo l intossicazione: da sett FA (15 mg/die)

60 PMA / PMMA Grave cardiotox Ipertermia-rabdomiolisi SMN MOF Fenetilamine 2-C / NBOMe allucinazioni delirium carditox

61 PMMA (4-Methoxyamphetamine) partially metabolized to PMA (paramethoxyamphetamine) +++ dopamine and serotonin realease in rat striatum, nucleus accumbens &frontal cortex Serotoninergic and dopaminergic acute toxicity Golembioska et al, 2015

62 Intossicazione da fenetilamina 2-CI Ravenna, F/18aa Sostanza dichiarata: mescalina e MDMA PS (ore 07.52): importante agitazione psicomotoria e gravi allucinazioni associate a nausea e a numerosi episodi di vomito Parametri vitali, RX torace e TC encefalo nella norma decontaminazione GI + BDZ dimissione circa 10 ore dopo l accesso Analisi tossicologiche di secondo livello a Pavia (Lab 1: metodi EMIT, ELISA e Biochip Array Technology - Lab 2: metodi EMIT, LC-MS e GC-MS) positività per amfetamine, THC e MDMA (GC-MS e HPLC-UV), 2-CI, MDMA e MDA (LC-MS) negatività (U) per cocaina, buprenorfina, oppiacei, metadone amfetamina, metamfetamina, atropina, scopolamina, ketamina e metaboliti, metossietamina, levamisolo, butilone, mefedrone, MDPV, 4-MEC, dimetilcatinone, dimetilmetcatinone, bufedrone, etcatinone, 4-fluormetcatinone, pentedrone, metedrone, etilone, pentilone, 1-naphyrone, PMA, PMMA, 4-FA, MDAI, 5/6 APB, DMT, 2-CB, 2C-T7, DOB Valutazione finale complessiva in relazione alla clinic e alle positività/negatività riscontrate nei laboratori di II livello: intossicazione acuta prevalentemente da fenetilamina 2-CI (agitazione, allucinazioni) associata a positività a MDMA + MDA + THC

63 2C series - NBOMe N-2-methoxybenzyl analogues of the respective 2C-X substituted phenethylamines activation of 5-HT 2A receptors is responsible for the hallucinogenic effects

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66 donna, 19 aa, ER, f, 19 aa per strada alle 4 di notte cammina a 4 zampe (balzi e movimenti rapidi in modo «animalesco»), comportamenti aggressivi, versi simili a ringhio di cane, sputa e cerca di mordere i passanti Nessuna risposta a sollecitazioni verbali Difficoltà di gestione clinica Sedazione importante Ricovero prolungato per 8 gg Alcolemia 2,87 Triage urine (screening) negativo Metadone Metamfetamine Cocaina Oppiacei Cannabis Amfetamine Barbiturici, benzodiazepine Esami di II livello: negativi Esami di reperti (polveri, cristalli, aghi, sostanza viscosa marrone, semi di forma aghiforme, ecc.) ancora in corso: al momento negativi

67 ore 14.00, m 27 aa Insonnia da una settimana Trovato a correre nudo nei boschi crisi di agitazione psicomotoria e aggressività fisica e verbale sedazione e contenimento Parametri vitali ok Dopo 4 ore di osservazione il padre lo vuole portare a casa e lo fa dimettere Dopo altre 6 ore viene fermato da FFOO in un bagno di autogrill (dove si è masturbato per 1 ora, ha rotto la porta e preso il muro a testate e trauma cranico, ferite varie) Trattamento sintomatico, contenimento, ricovero in psichiatria Screening tossicologico (I livello) in H screening tossicologico su urine Positivo per THC Analisi tossicologiche di II livello: Campioni di urina Tutto negativo Negatività su urine: THC, cocaina, oppioidi, metadone, buprenorfina, tramadolo, generica poer farmaci neurodepressori, MDMA/MDA, BDZ, barbiturici, ADT, catinoni (n = 14), 4-FA, ketamine (n= 2), APB (n=4), scopolamina e atropina, fenetilamine classe 2-C (n= 6), PMA/PMMA CS (n= 21)

68 Precious Omobogbe, 25 anni, nigeriano labtox negativo

69 Nuove droghe e decessi identificazione sostanza post-mortem? Matrice cheratinica? meccanismo centrale? Periferico? causa cardiovascolare? dopamina-serotonina ipertermia rabdomiolisi MOF

70 Neurotoxic / cardiovascular clinical manifestations treatment Acute Agitation, psychosis, aggressivity Benzodiazepines / barb Seizures Benzodiazepines / barb Hyperthermia cardiovascular External cooling + dantrolene CCBs, vasodilators (nitroglycerin) If admitted to intensive care unit propofol general anaesthesia Debated Haloperidol Olanzapine Dexmedetomidine Other Richards et al, 2015 Prolonged/chronic effects (medium/long term) Whitdrawal Addiction quetiapine? olanzapine? topiramate?. other?

71 Alterazioni neurocomportamentali da NSP principali aspetti fisiopatologici insufficientemente delucidati Effetti acuti Tossicocinetica metabolismo epatico metaboliti attivi interazioni recettoriali CB1 e 2, 5HT, NA, D interazioni con canali ionici trasportatori cellulari aspetti genetici Effetti cronici processi infiammatori alterazioni degenerative nei neuroni corticali aspetti epigenetici Downer et al, 2003 e 2007

72 A systematic review of the effects of novel psychoactive substances legal highs on people with severe mental illness - Main characteristics of the studies

73 A systematic review of the effects of novel psychoactive substances legal highs on people with severe mental illness - Main characteristics of the studies Gray R et al, 2016

74 NATIONAL EARLY WARNING SYSTEM Fenetilamine della serie 2C e NBOMe (sequestri e casi di intossicazione acuta)

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78 NATIONAL EARLY WARNING SYSTEM Azioni di contrasto del DPA Controllo di Smart Shop da parte dei NAS Cronologia giugno 2010: inserimento in Tabella I del D.P.R. 309/90 e s.m.i. di JWH-018 e JWH-073 luglio/agosto 2010: attivazione di tutte le Procure, Questure, Prefetture elenco di smart shop nel Paese nomi commerciali dei prodotti contenenti cannabinoidi sintetici luglio/agosto 2010: inizio dei controlli delle FFOO fine luglio 2010 Operazione Profumo di droga - Procure di Napoli, Roma e Milano

79 Operazione Profumo di Droga

80 NATIONAL EARLY WARNING SYSTEM Operazione Profumo di droga Nuclei Antisofisticazioni e Sanità dell'arma (N.A.S.) Sequestro di kg di erbe e prodotti per la preparazione di deodoranti per ambiente confezioni di deodoranti contenenti cannabinoidi sintetici shop 7 Kg di cannabinoide sintetico suddiviso Individuazione e sequestro di 20 in oltre confezioni di profumatori d ambiente 22 kg di cannabinoide sintetico suddiviso in panetti 72 Kg di cannabis Indica e Kg 2,692 di cocaina individuazione di sodalizio criminoso con ramificazioni all estero dedito a illecita importazione, produzione e commercio di NSP ad effetto allucinogeno Arresto di 8 persone ritenute responsabili di traffico internazionale di stupefacenti Perquisizione di 122 locali commerciali, erboristerie e smart Kg di materiale identificato come chemicals presso società di spedizioni (alcuni plichi provenienti da Cina e destinati ai soggetti indagati) Corrieri ignari utilizzati per la spedizione: TNT, UPS, FEDEX, DHL Sequestro della ditta distributrice in provincia di Milano Sequestro del laboratorio dell azienda

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83 Sottolineature cambiamenti di richiesta offerta - setting sperimentazione vs consumo abituale (co-assunzione) diffusione del fenomeno NSP: oggi non quantificato/ quantificabile «performanza» frequenza di intossicazioni correlate al consumo di NSP efficacia ed efficienza del NEWS (valutazione clinico-tossicologica) network dei DEA coordinati da CAV di Pavia + LabTox supporto di analisi tossicologiche avanzate di secondo livello gravità dei quadri clinici e delle conseguenze effetti tossici non ancora noti / spiegati potenza delle molecole impreparazione medica (fenomeno / diffusione / conseguenze) necessità di aggiornamento della diagnostica tossicologica CdS: necessità di appropriata applicazione