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7 GnRH PULSE GENERATOR generatore neuronale di segnali nel SNC che causa la secrezione ritmica Il concetto di un di GnRH nel circolo portale ipofisario e la conseguente secrezione pulsatile di gonadotropine è stata ipotizzata e proposta già trenta anni fa. Consiste in un ritmico aumento di attività elettrica a partenza da multipi punti (neuroni) (scariche di MUA ) che sono invariabilmente sincrone con l inizio della secrezione pulsatile di LH

8 GnRH pulse generator Il GnRH pulse generator ipotalamico regola la secrezione intermittente di GnRH ipotalamico nel circolo portale ipofisario e quindi modula la secrezione pulsatile di LH che è stata riconosciuta come determinante della funzione riproduttiva dei mammiferi. Così, vari stimoli e fattori interni, ed esterni, dapprima modificano l attività elettrica del GnRH pulse generator, che a sua volta modifica i pattern pulsatili della secrezione di gonadotropine e, di conseguenza, influenza la funzione riproduttiva.

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10 GnRH pulse generator Fattori che influenzano il GnRH pulse generator e l avvio della pubertà: Fattori genetici (early e late puberty hanno pattern familiari) Crescita encefalo e corpo (peso?) Attività SNC: neuroamine, imprinting, esposizione ad ormoni ed a stimoli sessuali, benessere psicolog. Fattori ormonali: leptina, inibina, IGF-1, steroidi sessuali, oppioidi, Fattori esogeni: alimentazione, luce, benessere fisico e psicologico, stress, digiuno, attività fisica intensa

11 GnRH PULSE GENERATOR Pulsatile administration of GnRH at the physiological frequency of one pulse/in, however, re-established the prelesion levels of LH and FSH. GnRH pulse generator plays but a permissive role in the regulation of the female reproductive cycle, with peripheral factors (notably the ovaries) being responsible for the timing of the phases of the menstrual cycle ("pelvic clock").

12 FSH Sia nel maschio che nella femmina, l FSH stimola la maturazione delle cellule germinali. Nelle femmine dà inizio alla crescita del follicolo, agendo, in particolare, sulle cellule della GRANULOSA. Nel contempo (dall ovaio) viene rilasciata inibina B e i livelli di FSH cominciano a declinare in tarda fase follicolare. Tale rilascio sembra essere fondamentale nella progressione fino alla maturazione del solo follicolo più avanzato nella crescita. Alla fine della fase luteinica, vi è poi una leggera crescita dell ormone che sembra essere importante per l inizio di un nuovo successivo ciclo ovarico. Come il suo partner LH, anche l FSH è rilasciato dall adenoipofisi sotto stimolazione dell GnRH (ormone di liberazione delle gonadotropine) secreto dall ipotalamo. Al contrario, sull adenoipofisi agiscono negativamente gli estrogeni provenienti dalle gonadi. I livelli di FSH circolante sono normalmente bassi durante l infanzia e, nelle donne, molto alti dopo la menopausa.

13 Alti livelli di FSH Menopausa prematura Disgenesi gonadica, Sindrome di Turner Castrazione Sindrome di Swyer Alcune forme di CAH Disfunzioni testicolari

14 Bassi livelli di FSH Sindrome di Kallmann Soppressione ipotalamica Ipopituitarismo Iperprolattinemia Terapie per la soppressione delle gonadi antagonista del GnRH agonista GnRH (downregulation)

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17 prepubertà Pubertà media Pubertà media-avanzata Inizio pubertà

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20 Gonadarca e telarca Gonadarca: Aumento dell attività delle gonadi in risposta ad una stimulazione upregulating delle gonadotropine; determina un aumento della secrezione di steroidi sessuali dalle cellule della granulosa e della teca nell ovaio e dalle c. Leydig nel testicolo ed una maturazione dei follicoli ovarici e delle cellule germinali testicolari Nelle ragazze la fase finale della maturazione è la comparsa di un feed-back positivo dell E2 sull ipotalamo che causa il picco di LH di metà ciclo, determinando l ovulazione. Telarca: inizio della crescita e maturazione del seno. Inizia con un bottone mammario, cioè, l iniziale crescita del tessuto mammario sotto l areola ed il capezzolo. Può iniziare solo da un lato

21 Adrenarca e pubarca Adrenarca: Aumento della secrezione di androgeni surrenalici che può essere già evidente a 6 anni di età Pubarca -Inizio dello sviluppo del pelo pubico2)

22 Hormone markers: etiology and characteristics Hormone Markers Upregulation of episodic gonadotropin secretion - Gonadarche Increase in basal and GnRH stimulated LH levels Basal LH levels greater than FSH levels Higher estradiol levels Physical findings None Thelarche Growth spurt Stimulated vaginal mucosa Genital maturity Adrenarche Increase in DHEAS, DHEA, and androstenedione levels Pubic and axiliary hair Acne, body odor, oily skin

23 STADI PUBERALI Del SENO Secondo TANNER

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27 Deficit GH S. Turner

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29 SPURT PUBERALE E dovuto all effetto combinato della secrezione di GH e steroidi sessuali. L aumentata secrezione di GH (2-3 volte nelle 24 ore rispetto alla prepubertà, è mediata dagli steroidi sessuali e stimola la produzione di IGF-1, Spurt puberale in pt. con insensibilità agli androgeni indica ruolo importante anche per Estrogeni GH aumenta prima nelle F che nei M, rispetto inizio pubertà e lo spurt è immediato nelle F e dopo (Tanner 3) a nei M. Cm 25 vs. 28

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35 LIMITI PUBERTA FEMMINE: >8 ANNI < ANNI AFRICANI (AFRO-AMERICANI) o INDIANI RICCHI: > ANNI MASCHI: >9 ANNI < ANNI

36 Menarca Dipende da: Fattori Genetici Fattori Ambientali Generalmente avviene 2 anni dopo il telarca Non è predetto da: Statura Peso Body mass index adiposità

37 MENARCA Although the age of menarche depends on genetic and environmental factors, evidence fails to indicate that it can be predicted by weight, height, body mass index (BMI), or portion of fat or lean body mass. Menarche cannot be predicted, but in the typical girl experiencing regular pubertal progression, it follows onset of pubertal development by about 2 yrs. Data show that it is usually not true that there is no growth after menarche and, that among girls with menarche at the average age of 12 years, mean growth is about 2 inches (5 cm). Note that girls experiencing menarche at a young age (eg, 10 years) may experience considerable growth (7 to 17 cm). When menarche is late, little further growth may occur; at age 16, subsequent growth ranges from undetectable to 8 cm..

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39 SECULAR TREND Negli ultimi 150 anni c è stato un progressivo: Aumento della statura media della popolazione Abbassamento dell età media del menarca Abbassamento dell età di inizio puberale Aumento della ponderosità Aumento della circonferenza cranica Abbassamento dell inizio dell attività sessuale Aumento gravidanze in adolescenza Aumento età media gravidanze nei paesi ricchi ed abbassamento in quelli in via di sviluppo

40 SECULAR TREND Tutto ciò è iniziato prima nei paesi più ricchi del Nord Europa ed America,poi da circa 50 anni nei paesi mediterannei europei, e dell est-europeo, in Giappone ed ultimamente in molti paesi in via di sviluppo che hanno raggiunto un certo benessere. Nei singoli paesi il fenomeno prima interessa i ceti sociali più alti e solo successivamente quelli più poveri, sempre che escano da uno stato di miseria. Recentemente iperalimentazione, stimoli sessuali, televisione (melatonina) ed altre situazioni sono state implicate in questa prematurità sessuale.

41 Normal and precocious puberty Age of onset of normal pubertal events and definition of precocious puberty. By definition, precocious puberty is the onset of puberty significantly early in relation to the normal population. Since data currently known identify puberty as occurring earlier among black girls, the criteria for precocious puberty must be different for these girls. Recent data suggest that the lower limit of pubertal onset, based on breast development, among black girls is between 6.5 and 7 years of age and among white girls between 7.5 and 8 years. Precocious puberty is puberty beginning at ages younger than these. However, the diagnosis of precocious puberty requires evidence of a progression of pubertal development, not simply a finding suggestive of early pubertal change. Menarche is also earlier among black girls, with the mean age at 12.2 years among black girls and 12.5 years among the general population.

42 VALUTAZIONE DELLA PUBERTA Stadi puberali, Peso, Statura, Velocità di crescita. LH, FSH, Testosterone o Estradiolo, PRL Profilo notturno LH, FSH GnRH test Test con analogo GnRH Età ossea Ecografia pelvica (ovarica)

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44 Gonadotropin-releasing hormone stimulation test Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) stimulation test in central precocious puberty (CPP). A and B, This test results in girls with CPP verifying pubertal gonadotropin responses and confirms the diagnosis Note that responses are similar to those among girls with normal puberty with luteinizing hormone (LH) response greater than the range of responses among prepubertal girls but follicle-stimulating hormone (FSH) responses that are generally not greater than prepubertal girls

45 Cause di pubertà precoce centrale Idiopatica Difetti del SNC Difetti congeniti, tumori, cisti Dopo irradiazioni, traumi, flogosi (meningiti etc) Amartoma ipotalamico (idiopatica?) Altre

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47 Hamartoma in a female. A pedunculated hamartoma in a girl who presented with breast development at 4 mos of age, pubic hair at 7 mos, and vaginal bleeding at 8 months of age, when her bone age was 18 months. Hamartomas are congenital anomalies and are commonly associated with onset of precocious puberty at a very young age. When the hamartoma is pedunculated, neurosurgical resection may be a treatment option. This patient had such a resection, precocious puberty regressed, and she is now healthy at 8 years of age.

48 Criteri diagnostici di pubertà precoce centrale -LH, FSH, estradiolo basali nel range puberale -Resposta puberale di LH e FSH allo stimolo con GnRH -Precoce inizio e successiva progressione dei segni puberali appropriati per una femmina - Velocità di crescita accelerata -Età scheletrica avanzata con accelerata velocità di maturazione

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50 OVAIO PREPUBERE <1CC TESTICOLO PREPUBERE < 4 ML

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52 Premature thelarche. Breast development in a 2-year-old girl not associated with pubertal hormone levels with growth acceleration and significant skeletal age advance. Thelarche occurring prematurely is not associated with pubertal physical or hormonal changes. It most frequently presents during infancy or after age 6, before or after full hypothalamic-pituitary-ovarian axis childhood quiescence (ages 3 through 5). It may be associated with functional follicular cysts that spontaneously regress and perhaps with especially responsive breast tissue.

53 GnRH PULSE GENERATOR. In addition, a number of neurotransmitters and neuropeptides modulate pulse generator activity. Some of them mediate the actions of steroid hormones while others mediate the inhibitory effects of environmental factors (e.g. "stress," severe excercise, caloric deprivation). GnRH pulse generator activity is also arrested during pregnancy and lactation. Intermittency of gonadotropin secretion is well conserved, having been described in most vertebrates. Although recent in vitro evidence suggests that the rhythmic signals may originate from the GnRH cells themselves, the actual hypothalamic Zeitgeber remains to be identified