La pubertà ed i suoi disordini

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1 La pubertà ed i suoi disordini Vincenzina Bruni, *Patrizia Monteleone, Metella Dei Clinica Ostetrica Ginecologica, Università di Firenze, *Clinica Ostetrica Ginecologica, Università di Pisa riadattato da Endocrinologia Ginecologica, Ed. Alessandro D. Genazzani, Editeam sas, Cento (FE), 2004 Introduzione La pubertà rappresenta una fase di transizione tra l infanzia e l età adulta in cui si verificano la maturazione e il raggiungimento della capacità riproduttiva. Clinicamente è caratterizzata dalla comparsa di modificazioni fisiche, quali lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari, l accelerazione della crescita e della maturazione scheletrica, l aumento del tessuto adiposo e muscolare, che porteranno al raggiungimento, nell arco di 3-4 anni, delle caratteristiche somatiche dell età adulta e della completa maturità sessuale. L inizio e la progressione dello sviluppo puberale presentano un ampia variabilità dovuta a fattori individuali, etnici ed ambientali. I meccanismi ormonali e neuroendocrini alla base di questo complesso processo non sono ancora completamente chiariti, tuttavia è dimostrato che l esordio ha luogo a livello del sistema nervoso centrale (SNC) e che solo successivamente sono coinvolti la gonade ed il surrene. Attivazione dell asse ipotalamo-ipofisi-ovaio Il primum movens che regola l inizio e la progressione dello sviluppo puberale è dato dal progressivo incremento della secrezione pulsatile GnRH ipotalamico. I neuroni GnRH secernenti migrano dal placode olfattorio attraverso il setto nasale sino al mesencefalo (1). Una mancata migrazione di tali neuroni determina la sindrome di Kallmann carattterizzata da anosmia o iposmia ed ipogonadismo (2). I corpi cellulari dei neuroni Gn-RH secernenti prendono contatto con il plesso vascolare portale ipofisario a livello dell eminenza mediana, attraverso i loro assoni (3). La produzione di GnRH è identificabile nell ipotalamo umano già tra 14 e 16 settimana di vita fetale e tra la 22 e la 23 settimana di gestazione l ipofisi è in grado di rispondere a questo stimolo con la dismissione di LH (4). I meccanismi neurobiologici che sincronizzano l attività dei neuroni a GnRH e ne generano la scarica pulsatile non sono completamente conosciuti; si ipotizza un attività pulsatile intrinseca (5, 6). L attività del generatore ipotalamico di GnRH è evidente già alla nascita per poi ridursi entro il primo anno di vita (7) e per poi ricominciare qualche anno prima della comparsa della maturazione puberale con picchi di bassa frequenza e bassa ampiezza, che determinano un minimo incremento della secrezione di gonadotropine e la conseguente comparsa a livello ovarico di microfollicoli talvolta ecograficamente rilevabili. L inizio vero e proprio dello sviluppo puberale è caratterizzato da un aumento della secrezione notturna di FSH e quindi di LH: in particolare un picco di LH nelle prime ore del sonno è considerato il marker biochimico della pubertà. Successivamente la produzione pulsatile di LH aumenta la sua frequenza ed ampiezza anche durante le ore diurne con conseguente incremento dei livelli di steroidi ovarici che inducono i caratteri sessuali secondari. Si ipotizza il rilascio pulsatile di GnRH che determina l inizio dello sviluppo puberale sia indotto da un inattivazione di fattori inibenti e da un aumentata attività di fattori stimolanti ipotalamici (8). In particolare la regolazione dell asse ipotalamo-ipofisi-ovaio è correlata all equilibrio tra vari neurotrasmettitori: acido gamma aminobutirrico (GABA), neuropeptide Y (NPY), oppiacei, interleuchine, leptina e altri fattori endocrini o paracrini (10). Il rilascio ipotalamico di GABA, il più importante neurotrasmettitore a carattere inibitorio del SNC, si riduce in concomitanza con l inizio dello sviluppo puberale nella femmina (11). L effetto delle vie GABAergiche è in equilibrio dinamico con i neuroni a glutammato, che rappresentano un afferenza 1

2 eccitatoria (12). Il NPY è un peptide la cui produzione ipotalamica è correlata con la rete neuronale di controllo centrale del comportamento alimentare (oppiacei, galanina, peptidi oressigeni) e con i modulatori del peso corporeo (9, 13) ed esercita un effetto inibitorio sul rilascio di GnRH (14, 15). E ancora oggetto di indagine il ruolo della melatonina, la cui secrezione si riduce con l età: nei primi stadi puberali sono presenti concentrazioni ancora elevate ed un ritmo circadiano con picco nelle prime ore della sera; al termine della pubertà la secrezione epifisaria dell ormone si riduce progressivamente ed il ritmo non è più evidente (16, 17). Al progressivo incremento dell attività del sistema ipotalamo-ipofisario si accompagna la maturazione dei meccanismi di feed-back esercitati dagli steroidi ovarici e anche dalla inibina B di produzione ovarica che aumenta durante lo sviluppo puberale (18). L effetto centrale degli ormoni secreti dalle ovaie è a sua volta modulato da fattori di crescita prodotti localmente dalle cellule della glia, quali il Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), le neureguline (NGRs) e l Epidermal Growth Factor (EGF), che rappresentano una fine regolazione dell interrelazione tra periferia e sistema nervoso centrale, agendo sugli steroidi gonadici e su altre sostanze bioattive quali la Prostaglandina E 2 (19, 20). Nonostante l inizio della pubertà sia stabilito geneticamente, l inizio di secrezione del GnRH è provocato dalla interazione di fattori neurofisiologici e fattori metabolici: è necessario il raggiungimento di una certa maturazione somatica per l inizio del processo puberale. Infatti la Leptina che è prodotta dagli adipociti informa i centri ipotalamici della quantità di grasso corporeo(21, 22, 23, 24). Per l attivazione dello sviluppo puberale sono necessari livelli minimi di leptina (25, 26, 27). Le modificazioni della leptina potrebbero fornire all ipotalamo il segnale che le riserve energetiche dell organismo sono adeguate per sostenere le modificazioni corporee puberali ed il raggiungimento della capacità riproduttiva. Quindi sarebbe necessario un peso corporeo critico di 47,8 Kg ed una percentuale di grasso corporeo pari al 17% di questo per il raggiungimento del menarca, mentre una percentuale del 22% di grasso corporeo è ottimale per assicurare una ciclicità mestruale regolare (28). Attivazione dell asse ipotalamo-ipofisi-surrene L attivazione dell asse ipotalamo-ipofisi-surrene precede di circa 2 anni il gonadarca. Nelle bambine l adrenarca, cioè l aumentata biosintesi di alcune vie enzimatiche della zona reticolare della corteccia surrenalica, inizia ad un età compresa tra i 6 e gli 8 anni e si manifesta clinicamente con la comparsa di peluria pubica e successivamente ascellare e da un punto di visto biochimico con l aumento dei livelli circolanti di DHEA, DHEAS e di androstenedione. Non sono noti i fattori che controllano l adrenarca ma esso appare indipendente dall azione del GnRH, delle gonadotropine ipofisarie, dell ACTH e della prolattina (PRL) (29). Dopo la pubertà, la secrezione di androgeni surrenalici continua ad aumentare, raggiungendo l apice tra i 20 e i 30 anni (30). Il meccanismo fisiologico alla base dell adrenarca è ancora sconosciuto, anche se questa è caratterizzata da una graduale riduzione della 3 β-idrossi steroidodeidrogenasi e da un incremento relativo dell attività della 17α-idrossilasi e della liasi (31). Attivazione dell asse ipotalamo-ipofisi- fattori di crescita La liberazione dell ormone della crescita è stimolata anche dalla secrezione degli steroidi gonadici (32). Complessivamente si ha un netto incremento della quota di GH secreta giornalmente dalla fase prepuberale a quella postpuberale, con poi un decremento negli anni successivi(33). Durante la maturazione puberale il GH, la cui azione è mediata a livello dei target periferici da fattori di crescita simil-insulinici (IGFs), stimola la crescita scheletrica e muscolare, regola la lipolisi e promuove l uptake cellulare di aminoacidi. E l azione combinata degli estrogeni e della IGF-1 a dare inizio allo spurt di crescita puberale e a stimolare la maturazione scheletrica (34). A livello osseo gli estrogeni agiscono tramite i loro recettori su cellule simil-osteoblastiche, 2

3 modulando vari fattori con effetto autocrino; mentre la IGF-1 stimola il turn-over cellulare a livello delle cartilagini di coniugazione. E necessaria la presenza contemporanea sia di GH che di steroidi sessuali perché abbia luogo una crescita puberale fisiologica: sia i deficit selettivi di GH che i quadri di ipogonadismo comportano infatti uno spurt puberale attenuato. Ricordiamo infine che durante la pubertà l aumento dei livelli di GH e di IGF-1 comporta un incremento transitorio della resistenza all insulina, indipendentemente dal peso corporeo dell adolescente (35), che stimola il raggiungimento di un nuovo set-point tra sintesi pancreatica, clearance epatica ed azione periferica dell ormone. Modificazioni somatiche indotte dallo sviluppo puberale Uno dei primi segnali della pubertà è l aumento della velocità di crescita che raggiunge il suo picco intorno agli 11 anni con un guadagno di circa 6-11 cm l anno grazie all azione sinergica del sistema GH-IGF-1 e degli steroidi ovarici. Lo scatto di crescita puberale è correlato con l avanzamento della maturazione scheletrica e dell età ossea, parametri utili per la valutazione dell accrescimento e dello sviluppo della bambina. Durante la pubertà si incrementano non solo il contenuto minerale osseo, ma anche le altre componenti espressive della composizione corporea: la massa magra e il grasso corporeo totale, che aumenta in modo considerevole giungendo, al momento del menarca, ad un rapporto massa grassa massa magra pari a 1:3. Lo schema di stadiazione proposto da Tanner permette una corretta valutazione dello sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie ed è ormai utilizzato di routine nella pratica clinica (Figura 1). Questo schema prende in considerazione le modificazioni delle mammelle, indotte dai livelli crescenti di estrogeni, e lo sviluppo della peluria pubica, secondario all azione degli androgeni surrenalici ed ovarici. Per le modificazioni della peluria ascellare vengono descritti solo 3 stadi: il primo è la mancanza totale di peluria, il secondo è caratterizzato dalla presenza di pochi peli sparsi ed il terzo da uno sviluppo completo, simile alla donna adulta. Lo sviluppo mammario, o telarca, generalmente inizia tra i 9 e i 12 anni (10.5 anni in media) e si completa in circa 4 anni, mentre la peluria pubica inizia a manifestarsi intorno ai 10 anni. Il menarca poi compare circa 2 anni e mezzo dopo il telarca, quando lo scatto di crescita puberale è quasi esaurito. La pubertà precoce Si definisce pubertà precoce l'insorgenza di caratteri sessuali secondari ad un età inferiore a 2,5 DS rispetto alla media della popolazione a cui il soggetto appartiene: nel caso della popolazione italiana prima degli 8 anni per le bambine e dei 9 anni per i maschi. Si parla di pubertà anticipata quando l inizio della maturazione puberale è tra 1.5 e 2.5 DS. Si assiste sempre più frequentemente ad un anticipo nell età media di comparsa dei caratteri sessuali secondari pur senza sostanziali modifiche dell età media del menarca (36). Tuttavia di recente due studi epidemiologici (37,38) hanno riscontrato una percentuale consistente di patologia centrale e non, in bambine di età compresa tra i 5 e gli 8 anni. La pubertà precoce ha un incidenza stimata tra 1 : 5000 e 1: ed è più frequente nel sesso femminile. Da un punto di vista eziopatogenetico possiamo distinguere due tipi di pubertà precoce: - pubertà precoce vera, dovuta all'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio, - pseudopubertà precoce, in cui l'esposizione agli steroidi sessuali è indipendente dall'attivazione del generatore ipotalamico di GnRH. La distinzione è fondamentale ai fini diagnostici e terapeutici; vanno inoltre differenziate forme parziali e forme complete e quadri transitori e persistenti, per non sottoporre a trattamento pazienti che non lo necessitano. Una diagnosi tempestiva di pubertà precoce è importante per 3

4 escludere forme tumorali e per iniziare un idoneo trattamento farmacologico perchè questo permette di ridurre la velocità della maturazione scheletrica e di ottenere un'altezza finale quanto più possibile vicina alla statura bersaglio. Inoltre, nell ambito dello sviluppo puberale esiste un ampio spettro di variazioni che comprendono il pubarca prematuro, il telarca prematuro, il telarca prematuro esagerato o atipico, il menarca prematuro che spesso non richiedono un intervento terapeutico. Pubertà precoce vera (GnRH dipendente) La pubertà precoce centrale si caratterizza per l'attivazione prematura dell asse ipotalamoipofisi-ovaio secondaria ad incremento della pulsatilità del GnRH; è molto più frequente nelle femmine verosimilmente per una maggiore sensibilità al GnRH dell ipofisi femminile (39,40). Nella maggior parte dei casi, la precocità sessuale viene definita idiopatica perchè la causa non sempre è nota. Relativamente alle bambine adottate sono state proposte come cause responsabili di una precoce maturazione puberale il diverso potenziale genetico, le modifiche ambientali (passaggio da un ambiente meno privilegiato ad uno più agiato) con conseguente rapido incremento del tessuto adiposo e dei livelli di IGF-1 e di leptina, esposizione nei paesi di origine a pesticidi di derivazione dal DDT o altri endocrine disruptors ad attività simil-estrogenica (42). Le possibili cause di pubertà precoce vera sono elencate nella Tabella 1. Nell ipotiroidismo congenito (non trattato) l attivazione puberale secondo alcuni autori può essere secondaria ad iperplasia ipofisaria TRH dipendente con aumento di produzione non solo di TSH e PRL ma anche delle tropine ipofisarie. Secondo altri autori sarebbe invece ipotizzabile un azione diretta degli alti livelli di TSH sull FSH. Tabella 1. Possibili cause di pubertà precoce vera Pubertà precoce centrale idiopatica Tumori endocranici Amartoma del tuber cinereum Glioma ottico e ipotalamico associato alla malattia di von Recklinghausen Astrocitoma, Ependimoma, Craniofaringioma Lesioni che aumentano la pressione intracranica Trauma cranico Infezioni come meningite, encefalite, ascesso Idrocefalo Cisti aracnoidea Irradiazione cranica per tumori locali o leucemia Altre cause Epilessia e ritardo mentale Ipotiroidismo primitivo severo Insufficienza surrenalica primaria Nell insufficienza surrenalica primaria, la pubertà precoce sarebbe secondaria alla mancanza di un feed-back adeguato a livello ipofisario, che determina aumento non solo dell ACTH ma anche delle gonadotropine. Nelle bambine affette da pubertà precoce vera l iter endocrino è quello tipico della maturazione puberale fisiologica: compare progressivamente un pattern di rilascio pulsatile dell'lh di tipo puberale ed una risposta in LH alla somministrazione di GnRH (43). La secrezione di GH risulta 4

5 aumentata, con livelli crescenti di IGF-1 (44). Peraltro, i livelli di estradiolo e IGF-1 circolanti sono correlati direttamente alla progressione del processo puberale. Non sono invece necessariamente presenti le manifestazioni tipiche dell adrenarca che è conseguente ad una diversa attivazione. Alcune pazienti che hanno subito un trauma o irradiazione cranica possono presentare deficit di GH associato alla pubertà precoce, con una crescita staturale più lenta rispetto alle bambine che non presentano questo deficit (45). Nei casi in cui la pubertà precoce è secondaria ad ipotiroidismo primitivo severo, si accompagna ad iperprolattinemia e talvolta galattorrea e non è presente l'avanzamento dell'età ossea (46). Pseudopubertà precoce (GnRH-indipendente) La pseudopubertà precoce è caratterizzata da una produzione di steroidi gonadici o surrenalici, indipendente dall'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi, oppure dall'esposizione a steroidi sessuali esogeni. Si ha uno stato di apparente ipergonadismo con livelli di gonadotropine nei limiti della norna per l età. Le pazienti affette da questa condizione, in effetti, non presentano il pattern di secrezione puberale di LH né una risposta di tipo puberale al test di stimolo con GnRH.. Le cause che sottendono la pseudopubertà precoce elencate nella Tabella 2. Tabella 2. Possibili cause di pseudopubertà precoce Pseudopubertà precoce isosessuale Tumori ovarici (tumore a cellule della granulosa-teca, corioncarcinoma ovario, disgerminoma) Cisti ovariche funzionali Sindrome di McCune-Albright Esposizione esogena ad estrogeni Pseudopubertà precoce eterosessuale Adenoma surrenalico Iperplasia surrenalica congenita (da deficit della 21-idrossilasi, 11β-idrossilasi) Secrezione ectopica di gonadotropine Esposizione esogena agli androgeni Nella bambina, la pseudopubertà precoce di tipo isosessuale è indotta da livelli elevati di estrogeni circolanti per l'età anagrafica: può conseguire a tumori dell ovaio, cisti follicolari autonome, a particolari sindromi come la sindrome di McCune Albright. In qualche caso può insorgere una pubertà precoce di tipo eterosessuale con virilizzazione spesso repentina. Queste manifestazioni sono dovute a sovraproduzione di androgeni da parte di tumori dell'ovaio, come l'arrenoblastoma, o del surrene o per un'iperplasia surrenalica congenita. L'iperplasia surrenalica congenita può essere dovuta in particolare al deficit di tre enzimi: la 21-idrossilasi, la 11β- idrossilasi o la 3β olo deidrogenasi. Il deficit della 21-idrossilasi può manifestarsi con diverse forme cliniche: le più gravi vengono di solito diagnosticate alla nascita per la presenza di genitali ambigui e, nella forma con perdita di sali, per l'iponatriemia, l'iperkaliemia, l'ipertensione e lo shock cardiovascolare. La forma non classica ad insorgenza tardiva può invece presentarsi sotto forma di adrenarca prematuro con successive manifestazioni di acne, seborrea ed irsutismo. Queste manifestazioni fisiche sono causate da livelli circolanti di 17-OH progesterone elevate (> 200 ng/dl) per l'incapacità di convertire il 17-OH progesterone in 11-desossicortisolo. La risposta in 17-OH progesterone al test di stimolo con ACTH risulta anch'essa esagerata (picco > ng/dl) (47). L'iperplasia da deficit della 11β- idrossilasi si caratterizza per un quadro obiettivo simile ma, in questo caso, saranno presenti livelli circolanti elevati di 11-desossicortisolo ed una sua iperrisposta allo stimolo con ACTH. Il deficit di 3β olo deidrogenasi a manifestazione tardiva si manifesta con segni lievi di eccesso di androgeni, in quanto comporta prevalentemente 5

6 una iperproduzione di DHEA e del suo solfato: più frequentemente può essere causa di pubarca prematuro. Sebbene sia tra le cause meno frequenti, l assunzione di estrogeni od androgeni può determinare lo sviluppo di caratteri isosessuali od eterosessuali. La virilizzazione si può osservare nelle bambine trattate per inappetenza con cosiddetti ricostituenti a base di steroidi anabolizzanti derivati dagli androgeni. L estrogenizzazione si può osservare seguito a assunzione soprattutto di alimenti, in particolare con le carni sofisticate. L interruzione di tali esposizioni determina generalmente la regressione della sintomatologia. Varianti di pubertà normale Con il termine di telarca prematuro o pubarca prematuro s'intende lo sviluppo precoce di un singolo carattere sessuale secondario non associato all'avanzamento dell'età ossea. Essi rappresentano una variante dalla norma, non associata ad evoluzione in senso patologico. Il telarca prematuro può essere unilaterale o bilaterale e compare in genere entro i due anni di età, o successivamente. Le bambine che presentano uno sviluppo precoce delle mammelle posso presentare livelli di estradiolo da normali ad elevati per l'età anagrafica, una pulsatilità notturna dell'fsh ed una risposta dell'fsh a stimolo con GnRH (48), tuttavia i livelli di LH rimangono nel range normale e non vi è alcuna risposta in termini di LH al test di stimolo con GnRH (49). Questo evento può andare incontro a risoluzione spontanea, o può persistere fino alla pubertà. Viene definito telarca prematuro esagerato una forma in cui lo sviluppo isolato e prematuro della mammella si accompagna ad un modico avanzamento dell età ossea, ad un lieve aumento della velocità di crescita e ad una marcata risposta in FSH al test di stimolo con GnRH. Le bambine che ne sono affette talvolta sviluppano successivamente una pubertà precoce (42). In questi casi compare una risposta in LH di tipo puberale al test di stimolo. Il menarca prematuro isolato è un evento raro e impone peraltro una diagnosi di esclusione poiché può rappresentare la manifestazione clinica di altre condizioni. Il sanguinamento vaginale molto spesso è causato da corpi estranei in vagina, infezioni o tumori come il rabdomiosarcoma. Inoltre, potrebbe essere il primo sintomo della sindrome di McCune-Albright o di ipotiroidismo severo, non precedentemente diagnosticato. Il pubarca prematuro, ossia la comparsa di peluria pubica associata o meno a peluria ascellare, senza altri segni di maturazione sessuale, insorge generalmente tra i 5 e gli 8 anni di età. Il pubarca prematuro è da considerarsi la manifestazione clinica dell adrenarca e si associa ad aumentati livelli plasmatici di androgeni surrenalici (DHEA, DHEAS, -4-Androstenedione). Alla base del pubarca prematuro è stata ipotizzata un aumentata sensibilità periferica agli androgeni. E importante ricordare che il pubarca prematuro isolato è una diagnosi di esclusione in quanto potrebbe rappresentare l'unica manifestazione di un'iperplasia surrenalica congenita a comparsa tardiva. Le sequele a lungo termine possono essere pubertà precoce, irsutismo peripuberale e sindrome dell ovaio policistico (PCOS). I primi dati di correlazione tra pubarca precoce e PCOS sono stati messi in evidenza da un gruppo di pediatri (50) che rilevò che il 45% dei soggetti con pubarca precoce presentava nel periodo postmenarcale (primi 3 anni di età ginecologica) segni clinici di iperandrogenismo ed oligomenorrea accompagnati da aumentati livelli di Testosterone e 4 Androstenedione; negli stessi soggetti il test di stimolo con Gn-RH analogo metteva in evidenza una iper-risposta in 17 OH Progesterone. Inoltre nei soggetti con pubarca prematuro si ha un aumentata risposta di Insulina all OGTT ed una diminuita risposta in IGFBP-1 in associazione ad aumentati livelli di trigliceridi (51,52,53). E stato in effetti dimostrato che un adeguato apporto nutrizionale postnatale in soggetti con ritardo di crescita intrauterina si traduce in un aumento della produzione di insulina ed in una attivazione del sistema IGF-1 con effetto insulinosimile: le due condizioni creano uno stato di insulinoresistenza che assume un significato protettivo nei confronti dei processi di crescita. Secondo Jaquet (54) tutti i soggetti con ritardo di crescita intrauterina vanno incontro ad una iperinsulinemia postatale, ma non tutti vanno incontro ad un iperandrogenismo ovarico o 6

7 surrenalico. Su questa evoluzione sembrano avere un grosso peso gli aspetti genetici. Per quanto riguarda il pubarca prematuro un genotipo anomalo è stato messo in evidenza nel 45.8 % di una casistica di 48 soggetti, di cui il 37.5 % eterozigoti per diverse anomalie del gene CYP 21, che codifica l enzima 21 idrossilasi (55). Anche l associazione tra pubarca prematuro ed iperinsulinemia è stata studiata in termini genetici, per quanto riguarda il polimorfismo del gene dell insulina (56,57): in pazienti con pubarca prematuro vi sarebbe una correlazione tra genotipo e severità del fenotipo: i genotipi I/I e I/III avrebbero più basso peso alla nascita e più alta risposta insulinemica al carico di glucosio. Per quanto riguarda lo sviluppo di iperandrogenismo sono stati identificati almeno 5 loci suscettibili, soprattutto codificanti gli enzimi della steroidogenesi e le varianti del recettore per gli androgeni (58, 59). Iter diagnostico nelle precocità sessuali Le tappe fondamentali per l iter diagnostico delle precocità sessuali sono rappresentate da: attenta anamnesi, esame clinico, valutazione dell apparato genitale e delle mammella, valutazione auxologica, valutazione endocrina. Un attenta anamnesi è volta a rilevare l età d inizio dello sviluppo puberale, il tasso di progressione dei segni puberali, il pattern di crescita degli ultimi 6-12 mesi, la presenza di caratteri sessuali secondari. Va esclusa la presenza di una sintomatologia neurologica (cefalea, vomito a getto, difficoltà visive, perdita dell equilibrio)o la possibilità di assunzione di steroidi esogeni. Fig. 1 - stadiazione della maturazione puberale secondo Tanner 7

8 La valutazione obiettiva dei caratteri sessuali, sviluppo mammario e comparsa della peluria pubica, permetterà una stadiazione della maturazione puberale secondo Tanner (vedi Figura 1). Vanno inoltre ricercati segni di iperandrogenismo (acne, irsutismo) e alterazioni cutanee tipicamente associate alla sindrome di McCune Albright o alla neurofibromatosi di von Recklinghausen (macchie color caffè-latte). Una valutazione attenta dei genitali esterni permetterà di cogliere segni addizionali di attivazione puberale isosessuale (estrogenizzazione delle mucose, leucorrea, perdita vaginale ematica) o clitoridomegalia nel caso di pubertà precoce eterosessuale. L esame ecografico pelvico permetterà di valutare la morfologia dei genitali interni. In caso di attivazione puberale può evidenziare ovaie multifollicolari e utero più voluminoso dell'età anagrafica, aumento del rapporto corpo-collo e comparsa della rima endometriale. Esistono delle stadiazioni ecografiche di riferimento per lo sviluppo puberale dell utero e dell ovaio (60). In un recente studio è stato dimostrato che l utilizzo del color Doppler può fornire un nuovo parametro nella diagnostica ecografica di bambine con sospetta pubertà precoce GnRHdipendente. Secondo questi Autori (61) l indice di pulsatilità dell arteria uterina, che riflette la resistenza al flusso del letto vascolare, è significativamente più basso in bambine affette da pubertà precoce vera rispetto a bambine prepuberi o affette da pubarca o telarca prematuro, rifletttendo una vera e propria angiogenesi a carico dell utero in crescita. Una rapida virilizzazione all anamnesi deve far porre il sospetto di un tumore ovarico o surrenalico e pone l indicazione all ecografia addomino-pelvica e successivamente alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica nucleare (RMN) addominale. L esame ecografico risulta molto utile anche per valutare e studiare il grado di sviluppo della ghiandola mammaria (62). Ulteriori indagini strumentali in particolare una RMN è necessaria qualora si sospetti una lesione intracranica (neoplasie o malformazioni a livello ipotalamico, epifisario, del tratto ottico). Un esplorazione del SNC mediante queste tecniche deve essere eseguita anche in assenza di una specifica sintomatologia neurologica quando si fa diagnosi di pubertà precoce in una bambina con età inferiore ai 6 anni (63). La valutazione auxologica è eseguita con il rilievo dell età ossea mediante radiografia della mano e del polso, con l analisi della curva staturale (importante il rilievo di una eventuale accelerazione dovuta allo scatto puberale e la valutazione della curva della velocità di crescita); nella maggior parte dei casi di pubertà precoce la maturazione scheletrica espressa in termini di età ossea supera il 75 percentile. Infine, è orientativo il calcolo della statura bersaglio: (altezza della madre + altezza del padre) 13/2. Il risultato ± 5.4 DS fornisce i limiti superiore ed inferiore di un arco di stature compreso tra il 10 ed il 90 percentile. Come range bersaglio si considera, invece, l intervallo ±1.28 DS della statura bersaglio media (64). La valutazione endocrina prevede accertamenti di base come il dosaggio di estradiolo sierico o urinario e, in presenza di pubarca, di DHEAS, 17OH-progesterone, Androstenedione, Cortisolo e Testosterone. Inoltre, è opportuno dosare gli ormoni tiroidei per escludere ipotiroidismo primario. Infine, può essere utile il dosaggio dell IGF-1, che risulta di solito elevato rispetto all età cronologica, e, quando possibile, delle sue proteine leganti. Mentre l IGFBP-1 si riduce in rapporto alla progressione puberale, l IGFBP-3 aumenta in parallelo con la secrezione steroidea ovarica (65, 66). β-hcg, α-fetoproteina, Inibine e Progesterone possono essere orientativi in presenza di reperto ecografico ovarico sospetto. Il secondo livello diagnostico consiste nella valutazione delle gonadotropine basali e della risposta dell asse ipotalamo-ipofisi-ovaio al test di stimolo con GnRH di sintesi, somministrato endovena ad un dosaggio di 1.07 ml/m 2. L attivazione dei centri ipotalamo-ipofisari, presente nella pubertà precoce vera ma non nella pseudopubertà precoce, è caratterizzata da una risposta puberale al GnRH, ossia da un incremento in LH maggiore di quello in FSH. Molti autori concordano nel ritenere significativo un rapporto LH/FSH al picco La risposta al test nelle pazienti con 8

9 pubertà precoce GnRH-indipendente sarà di tipo prepubere, con innalzamento prevalentemente dell FSH (67,68). Un altro approccio può essere l utilizzo di un analogo agonista del GnRH al dosaggio di 0.1 mg sc in bolo unico. La risposta gonadotropa è più marcata e si evidenzia circa 3 ore dopo la somministrazione dell analogo. Qualora questi test non fossero dirimenti, è necessaria una rivalutazione della paziente a 4-6 mesi. Orientamento terapeutico nelle pubertà precoci Pubertà precoce vera Se è identificabile una eziologia neoplastica a carico del SNC, dovrà essere instaurato un trattamento specifico di tipo chirurgico, radiante o chemioterapico. Nelle forme idiopatiche, il trattamento medico è volto a determinare una soppressione della funzione ipofisi-gonadica, un arresto o regressione della maturazione sessuale, un rallentamento dello spurt di crescita puberale, una diminuzione della maturazione scheletrica, un miglioramento nella statura definitiva. Infatti, nonostante le bambine affette da pubertà precoce vera possano sembrare più alte delle coetanee durante la fase di sviluppo puberale, se non trattate, raggiungono da adulte altezze finali ben al di sotto della media. Questo è dovuto al fatto che gli estrogeni non solo aumentano la velocità di crescita ma facilitano anche la fusione delle epifisi distali. Per garantire il raggiungimento di un'altezza finale quanto più vicina a quella prevista e laddove sia indicata, si effettua una soppressione farmacologica reversibile con analoghi agonisti del GnRH. I criteri auxologici indicativi del trattamento (64) sono elencati nella Tabella 3. Gli analoghi agonisti del GnRH maggiormente utilizzati a tale scopo sono leuprorelina e triptorelina a lenta cessione con dosaggio da 4-10 fino a µg/kg/die e µg/kg, rispettivamente. Dopo aver determinato un iniziale fase di stimolo sulle cellule gonadotrope (effetto flare-up) con aumento delle concentrazioni circolanti di LH, FSH, estradiolo, che può tradursi clinicamente in turgore mammario e stillicidio ematico, si assiste ad una desensibilizzazione e down-regulation dei recettori per il GnRH e ad una secrezione di gonadotropine con ridotta bioattività. (65). La risposta ottimale, ottenibile in 2-4 settimane, comporta il raggiungimento di concentrazioni sieriche di estradiolo < 10 pg/ml ed una risposta in LH allo stimolo con GnRH di tipo prepuberale; si riducono anche la secrezione di GH ed i livelli di IGF-1 circolanti (44). Oltre al controllo dei valori di LH, FSH, estradiolo, il monitoraggio terapeutico, infatti, si basa sull osservazione clinica del rallentamento della velocità di crescita e della regressione graduale parziale dei caratteri sessuali secondari. Inoltre, si assiste a una non progressione o regressione (in circa il 50% dei casi) dei patterns ecografici di maturazione puberale relativi alla ghiandola mammaria, all utero e alle ovaie. Infine, si avrà una rallentamento della maturazione scheletrica e dell incremento dell età ossea valutabile radiologicamente relativo all avanzamento dell età cronologica. La precocità d intervento è un fattore importante per la prognosi staturale e che nella maggior parte dei casi la statura definitiva raggiunta si colloca al di sopra di quella prevista senza terapia, ma al di sotto del potenziale genetico di quel soggetto. Tabella 3 Criteri auxologici indicativi per il trattamento con analogo del GnRH - scarto tra SDS della statura e SDS della statura bersaglio superiore a 1 (SDS = Standard Deviation Score, cioè il rapporto valore osservato media / DS ) - presenza di spurt puberale nella curva di crescita staturale - maturità scheletrica complessiva al di sopra del 60 percentile - presenza di spurt di maturazione scheletrica 9

10 Pseudopubertà precoce Le forme conseguenti a neoplasie ovariche e surrenaliche richiederanno le specifiche cure chirurgiche, radianti o chemioterapiche. In particolare, per quanto riguarda il tumore a cellule della granulosa-teca, il trattamento d elezione è la salpingo-ovariectomia monolaterale in quanto il tumore è generalmente localizzato in un solo ovaio. Entro i primi due anni dall intervento c è un 10% di rischio di recidiva a carico dell ovaio controlaterale quindi è necessario un attento monitoraggio ecografico postoperatorio. Nella sindrome di McCune Albright la terapia di elezione consiste nella somministrazione di un inibitore dell aromatasi come il testolattone, farmaco non in commercio in Italia; come alternativa è in corso di valutazione l impiego del tamoxifene al dosaggio di 20 mg/die (66), con riduzione degli episodi di sanguinamento vaginale e miglioramento della velocità di crescita e della maturazione scheletrica.l ipotiroidismo richiede terapia sostitutiva specifica e, nella maggior parte dei casi, si assiste ad una regressione dello sviluppo puberale parallelo alla riduzione dei livelli di TSH. La diagnosi di sindrome adreno-genitale richiede un trattamento medico specifico a base di corticosteroidi per os per ridurre l iperproduzione di androgeni. In particolare, il dosaggio ottimale dovrebbe mantenere i livelli di 17OH-progesterone nel range normale o appena al di sopra. E necessario anche monitorare la crescita staturale e la maturazione scheletrica in quanto gli androgeni hanno effetto anabolizzante a livello del tessuto osseo. Infine, le forme incomplete non richiedono particolari terapie se non un monitoraggio che dovrà essere attento perché alcune forme di telarca isolato prematuro possono in alcuni casi evolvere in pubertà precoce vera. Il ritardo puberale Il ritardo puberale può essere definito come l assenza dello sviluppo puberale ad un età corrispondente a due deviazioni standard al di sopra della media della popolazione dell area geografica in cui vive la paziente. In pratica, in Italia, questo corrisponde per le femmine ad un età cronologica di 13 anni. Sono necessari 2.4 ± 1.1 anni dall inizio dello sviluppo mammario affinchè compaia il menarca; se passano più di 4-5 anni dai primi segni della pubertà senza che questo si manifesti si parla di arresto della maturazione puberale. Bisogna preliminarmente distinguere due tipi di situazioni cliniche: un mancato menarca in soggetti con normale sviluppo puberale: questo può essere dovuto sia a condizioni malconformative di tipo ostruttivo che impediscono una fuoriuscita all esterno del flusso mestruale con formazione di una raccolta di sangue in vagina e/o in utero (ematometra) e nella salpinge (ematosalpinge ) sia ad altre condizioni sempre di tipo malconformativo che si caratterizzano per ipoplasia o agenesia uterina. un mancato sviluppo puberale o un arresto nella sua progressione per ridotta produzione di gonadotropine da parte dell ipofisi (vedi Tabella 4), sia su base funzionale che organica (deficit ipotalamo-ipofisario),oppure insufficienza gonadica primitiva. Nel primo caso si verifica uno stato di ipogonadismo ipogonadotropo mentre nel secondo uno stato di ipogonadismo ipergonadotropo. Per la trattazione di questi disordini si rimanda, rispettivamente, ai capitoli di questo libro sul deficit ipotalamo-ipofisario e sulle disgenesie gonadiche. Talvolta la causa risiede semplicemente in una ritardata attivazione di tutto l asse ipotalamo-ipofisi-ovaio oppure, il ritardo o l assenza della pubertà possono far parte di condizioni patologiche particolari, di cui la pubertà ritardata rappresenta solo un espressione secondaria, o di sindromi genetiche polimalformative. Ritardo costituzionale di crescita e di maturazione puberale Le pazienti affette da ritardo costituzionale di crescita e di maturazione puberale rientrano nella normale variabilità dello sviluppo puberale umano. Sono casi in cui la crescita staturale è in 10

11 disaccordo con l età cronologica, pur essendo corrispondente allo stadio di sviluppo puberale e di maturazione ossea. Pertanto non è presente alcuna anomalia organica e la completa maturazione sessuale, percorrendo tutti gli stadi di maturazione puberale, si manifesta ad un età più avanzata rispetto alle coetanee (42). Nel 90% di questi casi l anamnesi familiare è positiva per questa variante puberale in uno od entrambi i genitori. Di norma il ritardo è evidente ma rientra comunque nel range di 2-4 anni. All esame obiettivo la paziente presenta caratteristiche fisiche di tipo prepuberale e bassa statura rispetto all età cronologica; l età ossea è anch essa ritardata. Infatti il quadro endocrino correla più strettamente con l età ossea che non con l età anagrafica; in particolare le gonadotropine e la risposta allo stimolo con GnRH non sono adeguati all età cronologica della bambina, ma in accordo con l età ossea. Le pazienti affette da ritardo puberale costituzionale, in genere, iniziano lo sviluppo puberale all età ossea di 12 anni, mentre il menarca compare ad un età ossea di 13 anni. I livelli di gonadotropine e di estradiolo di tipo prepuberale alla prima valutazione aumentano con l avanzare dell età ossea seguendo un pattern di tipo puberale sia pur ritardato nel tempo. Queste pazienti inoltre vanno verosimilmente incontro ad un deficit funzionale transitorio di GH e presentano basse concentrazioni di IGF-1 (71): poiché l IGF-1 e le gonadotropine interagiscono a livello ovarico, ridotti livelli di GH e presumibilmente di IGF-1 intragonadico, possono alterare la risposta gonadica alle gonadotropine (72). Ritardo puberale secondario a condizioni patologiche particolari Molte malattie croniche possono portare a ritardo puberale se la patologia inizia durante il periodo prepuberale. Il riscontro di ritardo di sviluppo puberale in pazienti con patologia cronica sta diventando sempre più frequente grazie al miglioramento delle terapie mediche che permettono una maggiore sopravvivenza. Nei casi in cui l esordio clinico si manifesti durante il periodo puberale si assisterà ad un arresto o ad una regressione dello sviluppo puberale. Patologie come la malattia celiaca, le malattie infiammatorie intestinali, la fibrosi cistica e l artrite reumatoide giovanile, possono tutte avere ripercussioni sulla crescita e sulla maturazione puberale. I meccanismi eziopatologici del ritardo puberale nella malattia celiaca e nella patologia infiammatoria intestinale cronica sono la malnutrizione, dovuta più ad un ridotto apporto alimentare che non ad una maggiore richiesta di nutrienti, e il rilascio continuo di mediatori di flogosi come il tumor necrosis factor (TNF), l interleuchina-1 (IL-1), l interleuchina-6 (IL-6) (73,74). Le interleuchine sarebbero in grado di indurre, agendo su recettori presenti a livello del sistema nervoso centrale, la produzione di altre citochine attive a loro volta su recettori ipotalamici con effetto anoressizzante. La malnutrizione può causare deficit di GH/IGF-1, una ridotta secrezione di LH ed una riduzione di leptina circolante (74). A conferma di ciò dati di sperimentazione animale mettono in evidenza come, nel ratto, la sovraproduzione di IL-6 determini una rapida diminuzione dei livelli di IGF-1 (75), causando un grave ritardo di crescita. In alcune situazioni cliniche, quali l asma e l artrite reumatoide, la causa del ritardo può anche essere secondaria a terapia con corticosteroidi, a cui consegue una ridotta secrezione di GH-IGF-1 e di LH (74). La talassemia major può comportare un ritardo puberale con un deficit gonadotropo persistente per il deposito di ferro a livello ipotalamico e ipofisario sia per un deficit di GH, presente soprattutto nelle ragazze che presentano ritardo di accrescimento: in questo caso il deficit di GH si associa a ridotti livelli di IGF-1 e di IGF-BP 3 (76). Per contro sono rari l ipotiroidismo e l insufficienza surrenalica. Anche l anoressia nervosa e un attività fisica severa, spesso associate, se iniziano nel periodo prepuberale, possono ostacolare il normale sviluppo per la presenza di livelli persistentemente elevati di cortisolo e riduzione delle riserve energetiche, documentabile con ridotti livelli circolanti di triiodotironina e di IGF-1. Le pazienti affette da anoressia nervosa presentano inoltre un ritmo circadiano di secrezione del LH tipico dell età prepuberale e risposta dell LH al GnRH test ridotta o assente. Diverse endocrinopatie soprattutto se non trattate, possono determinare ritardo puberale. Tra queste ricordiamo: l ipotiroidismo di grado moderato, l ipertiroidismo, l iperandrogenismo, come 11

12 nella sindrome dell ovaio policistico (PCOS) e nel deficit non classico della 21-idrossilasi, l ipercortisolismo, come nella sindrome di Cushing, l iperprolattinemia ed il diabete tipo I scompensato. Nella maggior parte dei casi, la PCOS, caratterizzata dal punto di vista endocrino da elevati livelli di LH (in rapporto all FSH), da un free androgen index (FAI) elevato e, spesso, da iperinsulinemia, è associata ad amenorrea secondaria, ma in alcuni casi può manifestarsi con amenorrea. Anche il deficit di 17α-idrossilasi, spesso associato a quello di 17, 20-liasi è caratterizzato dalla mancanza completa di progressione puberale, per un blocco nella produzione estrogenica (i livelli di estradiolo sono spesso al di sotto della soglia di sensibilità dei metodi di dosaggio), da alti livelli di gonadotropine e concentrazioni di cortisolo e DHEAS ai limiti inferiori della norma. Il dosaggio di corticosterone e desossicorticosterone mette in evidenza valori tipicamente elevati, con una bassa attività reninica plasmatica, ridotte concentrazioni di aldosterone ed ipokaliemia. E presente ipertensione. Nel deficit isolato di 17, 20 liasi le concentrazioni di cortisolo sono nella norma, mentre si ha una elevazione del 17-OHP e del suo metabolita urinario, il pregnantriolo. Malattie genetiche con ripercussione sulla crescita e sullo sviluppo puberale Vi sono numerose sindromi polimalformative caratterizzate da ritardo puberale variamente associato a bassa statura, ritardo mentale, malformazioni oculari ed anomalie cutanee. Tra queste merita particolare attenzione la Sindrome di Noonan, che ha in comune con la Sindrome di Turner alcune stigmate somatiche ma che si differenzia da questa per il cariotipo del tutto normale. In particolare, pazienti affette da Sindrome di Noonan possono presentare pterigium colli, ptosi palpebrale, torace a scudo e bassa statura. Lo sviluppo puberale, pur ritardato, di solito avviene in maniera fisiologica. Sindrome da insensibilità completa agli androgeni (Sindrome di Morris) Si tratta di una condizione particolare che non rientra nei sottogruppi precedenti in quanto il ritardo puberale, in questo caso, avviene per perdita completa del recettore degli androgeni oppure per una non funzione del recettore stesso od un difetto postrecettoriale. Quest anomalia può avere una trasmissione recessiva legata alla X, ma più frequentemente è dovuta a mutazioni puntiformi del gene del recettore (77). Le persone affette hanno cariotipo maschile ma fin dalla nascita presentano fenotipo femminile. In età puberale possono presentare sviluppo mammario bilaterale, assenza di peluria facciale, ascellare, pubica e amenorrea primaria. I genitali esterni sono femminili ed è presente una vagina chiusa a fondo cieco; sono del tutto assenti l utero, le ovaie e le tube di Falloppio. All esame obiettivo, si possono reperire i testicoli ectopici in sede inguinale o nelle grandi labbra. Alla pubertà, aumentano i livelli di testosterone secreti dalle gonadi e di LH e la produzione di estradiolo per la conversione di precursori androgenici, come l androstenedione ed il testosterone, che risultano molto superiori alla norma; i livelli di FSH rientrano spesso nel range normale. Iter diagnostico nel ritardo puberale Come nella pubertà precoce, il punto di partenza è una buona anamnesi ed un attento esame clinico: l anamnesi è indispensabile per escludere le possibili cause di ritardo puberale legate a malattie croniche, terapie farmacologiche, malattie genetiche o malattie endocrine l esame clinico invece comprenderà l osservazione dei caratteri sessuali e dell apparato genitale, osservando sia i genitali esterni che interni, in quest ultimo caso mediante ecografia pelvica, la valutazione auxologica. una valutazione psicologica può essere di aiuto nell individuare disturbi del comportamento alimentare o ritardi psicogeni di crescita 12

13 lo studio endocrino di base comprende la valutazione di FSH, LH, PRL, 17β-estradiolo sierico, ft 4, ft 3, TSH, DHEAS, 17OH-progesterone, cortisolo. La presenza di gonadotropine elevate deve far porre sospetto di disgenesia gonadica ed in tal caso è importante eseguire il cariotipo per escludere S. di Turner, mosaicismi e sindrome di Morris. Se il cariotipo è normale, si può trattare di disgenesia gonadica pura oppure di forme a patogenesi autoimmune, che si accompagnano ad aumento dei livelli circolanti di IgG e IgM, riduzione delle frazioni C3 e C4 del complemento e spesso la presenza di altri anticorpi organo-specifico (anti-tireoperossidasi, anti-fattore-intrinseco, anti-gliadina). Con livelli di gonadotropine ai limiti inferiori della norma è importante escludere situazioni non strettamente ginecologiche, quali un ipotiroidismo, deficit parziale di GH e più raramente sindrome. di Cushing, patologie che possono ritardare la crescita staturale e la maturazione puberale. Sotto la guida dei dati clinici è importante lo studio dell età ossea, una rivalutazione attenta della velocità di crescita, del dosaggio degli ormoni tiroidei ed eventualmente il dosaggio del cortisolo urinario nelle 24h o del suo ritmo circadiano plasmatico. Livelli di PRL superiori alla norma orienteranno verso l ipotesi di adenoma ipofisario PRLsecernente. Concentrazioni di 17-OHP particolarmente elevati devono far sospettare deficit della 17, 20 liasi così come livelli indosabili di estradiolo associati a livelli di DHEAS e di cortisolo ai limiti inferiori sono indicativi di deficit della 17α-idrossilasi. lo studio dell andamento della crescita può fornire degli indizi utili alla diagnosi. In particolare, se la velocità di crescita nell ultimo anno è al 3 percentile o al di sotto di questo, o al 25 percentile negli ultimi due anni, è fondamentale la valutazione funzionale della secrezione di GH, in quanto potrebbe trattarsi di un deficit di GH isolato. Nei ritardi puberali costituzionali la velocità di crescita è normale come andamento anche se risultano ritardati sia lo scatto puberale che l età ossea. L età ossea appare ritardata anche nel deficit gonadotropo, nel deficit parziale dei GH, nell ipotiroidismo, nella sindrome di Cushing e nelle malattie croniche. Tuttavia, nei soggetti con ritardo costituzionale, quando l età ossea ha raggiunto anni cominciano a comparire segni obiettivi di maturazione, generalmente assenti in caso di ipogonadismo ipogonadotropo totale. Il livello diagnostico successivo si avvale della valutazione della risposta al GnRH, del monitoraggio dell LH urinario, di un attento follow-up clinico, della risposta all induzione dei primi caratteri sessuali. Appena l età ossea raggiunge quella corrispondente all inizio della pubertà, prima che appaiono dei segnali fisici, la risposta in LH al GnRH subisce un incremento. Questo perché solo le cellule gonadotrope che hanno avuto un minimo d impregnazione con releasing hormone endogeno rispondono distintamente al GnRH esogeno. Pertanto utilizzando dosaggi di 25 o 50 µg/m2, un picco di LH superiore di almeno 4 volte i valori basali può essere indicativo della possibilità di una progressione puberale spontanea. Possono essere utilizzati anche in questo caso gli analoghi del GnRH in quanto in presenza di un asse ipotalamo-ipofisi-ovaio normale un singolo bolo di un agonista del GnRH è in grado di stimolare una liberazione ipofisaria di gonadotropine, tale da causare un adeguato picco di estrogeni. Inoltre, nei soggetti con normale riserva di gonadotropine, si ha un picco evidente di LH e FSH dopo 180 minuti e persistente per 24 ore, con livelli di estradiolo incrementati dopo 6-8 ore dall analogo, mentre nei soggetti con deficit gonadotropo, si riscontra una trascurabile risposta in LH e FSH e una mancata risposta in estradiolo. Poiché l inizio della secrezione episodica di LH in pubertà avviene di notte in coincidenza con l inizio del sonno, ove disponibile, il dosaggio del LH in un campione di urina del primo mattino potrebbe rappresentare un metodo semplice e ripetibile di seguire in modo sequenziale l eventuale attivazione ipotalamica. Resta la difficoltà diagnostica nelle situazioni di deficit parziale di FSH ed LH: dati di follow-up prolungati hanno messo in evidenza che, se nell arco di due anni i valori iniziali sono triplicati, c è un 95% di possibilità di un evoluzione normale. 13

14 Orientamento terapeutico nel ritardo puberale Nelle condizioni in cui l ipogonadismo è secondario ad una endocrinopatia (ipotiroidismo, iperprolattinemia, sindrome di Cushing), a deficit nutrizionale o ad un eccesso di attività fisica la progressione dello sviluppo puberale avviene spontaneamente con la risoluzione del quadro clinico di fondo. Nelle malattie croniche l obiettivo primario deve essere quello di controllare il più possibile il quadro metabolico; generalmente, seppur con ritardo, l evoluzione puberale avviene in maniera fisiologica. Nelle adolescenti talassemiche, tuttavia, in caso danno metabolico severo si potrà avere ipogonadismo persistente. Nei casi in cui si pone diagnosi di ritardo puberale sia ipo- che ipergonadotropo, la terapia è orientata su due obiettivi principali: indurre o sostenere lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari e ottenere e mantenere una ciclicità mestruale. I caratteri sessuali secondari possono essere indotti con terapia estrogenica a basso dosaggio (etinilestradiolo 0.01 mg/die, estrogeni coniugati 0.3 mg/die, estradiolo valerato 2 mg/die). Nelle situazioni in cui vi sia un rischio metabolico (dislipidemia familiare, diatesi trombofilica, alterazione del metabolismo glucidico), è consigliabile utilizzare la terapia per via transdermica con sistemi a dismissione percutanea al dosaggio di mg/die di estradiolo oppure con gel alla dose di 2.5 g/die. (dismissione di estradiolo 80 µg/die). Il dosaggio dell estradiolo potrà essere raddoppiato dopo 6 mesi, dopo attento monitoraggio clinico ed ecografico da eseguire ogni 3 mesi. Quando lo spessore della rima endometriale valutata con ecografia pelvica raggiunge 8 mm o se compare stillicidio ematico, si dovrà aggiungere una terapia progestinica per os per giorni al mese. In assenza di controindicazioni si potrà utilizzare una formulazione estro-progestinica per uniformare la terapia con quella eseguita dalle coetanee a scopo contraccettivo. In situazioni cliniche con bassi livelli di gonadotropine, escluse altre patologie di fondo, se l età ossea è in ritardo rispetto alla cronologica, è giustificato l impiego a scopo diagnostico per 6 mesi di bassi dosaggi di etinilestradiolo o di estrogeni coniugati per indurre i primi caratteri sessuali secondari e facilitare l inizio dello scatto di crescita. In situazioni di ritardo costituzionale, questo ciclo breve può facilitare la progressione puberale, mentre in soggetti con deficit gonadotropo si ha una regressione delle caratteristiche somatiche dopo l interruzione della terapia. Il follow-up dei singoli casi deve tener conto delle specifiche cause del ritardo in quanto, ad esempio, in situazioni causate da un disordine autoimmune, è fondamentale la ricerca periodica di autoanticorpi per altre patologie e in situazioni di deficit poliendocrino andrà valutata la necessità di una terapia con GH o con ormoni tiroidei. Infine, nella sindrome di Morris, è importante rinforzare l identità di genere femminile. In questi casi, è necessario gestire la presenza dei testicoli e l eventuale assenza della vagina. E presente un rischio di degenerazione neoplastica dei testicoli per cui si rende necessaria la loro rimozione. Questo potrà avvenire in epoca prepuberale, per motivi estetici e psicologici, se il testicolo è collocato nella zona dell inguine o nelle grandi labbra. Altrimenti si preferisce intervenire al termine dell adolescenza per consentire una femminilizzazione spontanea, monitorando le dimensioni delle gonadi con ecografia pelviche periodiche. La rimozione in epoca prepuberale rende necessaria l induzione dei caratteri sessuali secondari con estrogeni a dosaggi crescenti fino ad arrivare a dosi di mantenimento soprattutto per la protezione del tessuto osseo; non sarà necessaria l associazione del progestinico. Per quanto riguarda la vagina, se questa non è tale da consentire una normale attività sessuale, si rende necessaria una dilatazione con intrusi di calibro crescente o una correzione chirurgica. 14

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