Lezione di Ortopedia del Tumori Primitivi Dell Osso Professore Gasparini

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1 Lezione di Ortopedia del Tumori Primitivi Dell Osso Professore Gasparini Barbara Cosco NB nella sbobinatura gli inserti in corsivo sono le slides, mentre tutto ciò che non è in corsivo è ciò che il prof ha detto. Continuiamo la carrellata sui tumori primitivi dell osso toccando qualche altra entità nosologica, giusto per avere una panoramica almeno di quelle che sono le entità più frequenti. Concludiamo con il Tumore a Cellule Giganti quelli che sono i tumori benigni più frequenti e di maggiore interesse. Il cosiddetto Tumore a Cellule Giganti, che in sigla è chiamato correntemente TGC ovvero tumore giganto- cellulare, è un tumore osseo primitivo benigno in cui gli elementi caratterizzanti sono queste cellule giganti multinucleate, possono avere anche più di 100 nuclei per cellula, che ricordano, ma con un numero di nuclei nettamente superiore, gli osteoclasti. Lo stroma è costituito da cellule mononucleate, quindi, non sono tutte cellule giganti. Queste cellule giganti possono essere variamente rappresentate. Possono essere più o meno numerose, ma lo stroma è costituito essenzialmente da cellule mononucleate. TGC definizione: tumore osseo primitivo benigno costituito da cellule mononucleate e cellule giganti multinucleate con fenotipo simile agli osteoclasti. La somiglianza di queste cellule agli osteoclasti ha meritato a questo tumore come sinonimo il termine osteoclastoma, che meno frequentemente troverete così, come meno frequentemente troverete l altro sinonimo cioè il tumore a mieloplassi, perché queste cellule ricordano le cellule plurinucleate del midollo. La cellula gigante di per sé la troviamo in diverse patologie del tessuto osseo sia di tipo infiammatorio, sia di tipo simil tumorale, pseudo tumorale, tumorale benigno e tumorale maligno. In tutte queste condizioni, però, rappresenta una sorta di intruso, ossia non ha a che fare con lo stroma della lesione in sé per sé; mentre nel TGC è effettivamente la cellula predominante, caratteristica, del tessuto tumorale. Lesioni ossee che presentano cellule giganti:

2 Cisti aneurismatiche, fibromi, condroblastoma, tumore bruno dell iperparatiroidismo. È una lesione piuttosto frequente. Rappresenta il 5% dei tumori ossei primitivi e nell ambito dei benigni rappresenta il 18,2 %. Non c è predilezione per quanto riguarda il sesso. Per quanto riguarda l età, la fascia di maggiore incidenza è quella compresa tra i quindici e i trentacinque anni per definizione, anche se in qualche caso fa eccezione e bisogna valutare bene la correttezza della diagnosi. Per definizione il TGC non interessa i soggetti in età prepubere ma dai quindici ai trentacinque anni con la massima incidenza nella terza decade di vita. Localizzazioni elettive sono la metafisi che poi, per il progredire della lesione, diventa meta epifisi distale del femore e prossimale della tibia. Quindi, le due meta epifisi vicine al ginocchio sono fisiologicamente quelle in cui c è la maggiore attività di crescita durante lo sviluppo, in cui ci sono le fisi più attive. Al di fuori di queste localizzazioni, può essere presente in qualsiasi altro distretto comprese le ossa piatte come la scapola, le ossa del bacino, il sacro, meno frequentemente le vertebre. Dal punto di vista clinico, essendo una lesione benigna, anche se in qualche caso può avere una crescita piuttosto rapida, apparentemente invasiva, la crescita è lenta e la sintomatologia è subdola: un dolore più o meno sfumato, più o meno intermittente, che solo a distanza di tempo si definisce come un dolore sempre più importante. Se è interessato l arto inferiore, insieme al dolore, avremo zoppia, ipotrofia muscolare; si può arrivare anche alla frattura patologica, perché ha un attività osteolitica molto importante. Essendo la sintomatologia non inizialmente evidente, ha tempo per creare delle aree di osteolisi importanti che possono indebolire l osso fino al punto da determinare la frattura patologica. Dal punto di vista della diagnosi, la radiografia standard dà informazioni molto utili, molto esaustive. C è una lesione di tipo osteolitico con sottrazione di osso, scomparsa di osso. L immagine radiografica presenta un aspetto a carta geografica, ossia con contorni plurilobulati, come i confini di una nazione rispetto all altra, non ben circoscritti, come una lesione che si espande crescendo in maniera regolare in tutte le direzioni creando un fronte piuttosto regolare, che è una linea magari curva ma comunque regolare. Ogni zona di questo tumore cresce con una velocità diversa, motivo per il quale avrà questi contorni molto sfrangiati. Addirittura può esserci un aspetto a bolle di sapone, quindi lobuli di tumore che sono cresciuti in una direzione con una velocità diversa rispetto ad altri lobuli, creando delle zone quasi indipendenti l una dall altra. La crescita tende a essere a partenza all interno dell osso, ovviamente eccentrica, quindi punta verso una delle corticali e la erode

3 dall interno, la assottiglia. Man mano che dall interno c è quest assottigliamento, il periostio (sono soggetti giovani quindi c è ancora un attività) ossifica, aumenta la propria attitudine all ossificazione all esterno della lesione; per cui è come se la corticale crescesse verso l esterno mentre viene riassorbita dall interno. Quindi si ha un aspetto soffiato: immaginate il vetraio che soffia nella pasta di vetro e soffia nell ampolla. A quest aspetto soffiato, espanso, a un certo punto può portare all interruzione di questa corticale e allo sconfinamento del tumore nelle parti molli. L immagine era simile, anche se non è proprio questa: L aspetto plurilobulato a bolle di sapone è chiaramente evidente così come è evidente che la lesione è iniziata nella zona metafisaria, si è portata verso l epifisi creando questa soffiatura, questa espansione, della corticale che via via si è assottigliata fino ad un certo punto quasi a scomparire dal punto di vista radiografico. La TC non è indispensabile. Nell ambito di una diagnosi differenziale, se non ci fosse un quadro così evidente come nella radiografia appena vista, sicuramente la richiederemmo, però non per avere quell informazione senza la quale non si fa diagnosi, ma per valutare meglio laddove la radiografia non riesce a discriminare l assottigliamento massimale della corticale o l interruzione della stessa. TC: Poco utile; permette di valutare l assottigliamento e l interruzione corticale. Il prof fa vedere un quadro Tc ( simile a questo qui riportato) in cui si nota nella metafisi prossimale della tibia una violazione della corticale in maniera completa. Qui si aggiunge anche una invasione del tessuto molle circostante della massa tumorale Più utile può essere la Risonanza Magnetica per valutare quanto la massa si sia portata nei tessuti molli e quanta progressione vi è all interno dell osso al di là dell osteolisi, cioè in quel settore in cui l osso è già in qualche modo aggredito, infiltrato, dal tumore, ma in cui ancora non è avvenuta, non si è completata l osteolisi, soprattutto considerando questa capacità di progressione eccentrica

4 dalla metafisi verso l epifisi, laddove l epifisi evidentemente, essendo la porzione articolare, viene minata, come in questo caso in modo importante, può compromettere nella parte di chirurgia l anatomia dell articolazione. Il prof fa vedere un immagine di RMN La scintigrafia non ha un utilità diagnostica diretta. Anche qui nel dubbio di una diagnosi differenziale con altra metodica d immagine non dirimente, può dare un ausilio, ma chiaramente capta come captano tutte le lesioni tumorali e non è che sulla base di un intensità maggiore o minore possiamo far diagnosi di lesione benigna piuttosto che maligna o di un tipo di lesione piuttosto di un'altra. Quindi l informazione, tutto sommato, non è tanto utile alla diagnosi, quanto dopo un intervento per monitorare l eventuale possibilità di una recidiva, perché la capacità di recidiva locale al TGC è elevatissima. Nel seguire il paziente dopo l intervento, la scintigrafia può, soprattutto con il MIBI, essere utile per valutare precocemente una ripresa locale di malattia. Scintigrafia: Utile in caso dubbio Scintigrafia con MIBI (metossi-isobutil-isonitrile) nel follow-up per evidenziare eventuali recidive. Anche l angiografia non è un esame di prima necessità per quanto riguarda la diagnostica, ma, in ogni caso, può essere utile non tanto per la diagnosi in sé quanto per valutare quello che è il circolo patologico che viene a determinarsi localmente per portare nutrimento a questa lesione, che comunque ha un carattere espansivo e che è una lesione intravascolare, soprattutto in sedi scomode dal punto di vista chirurgico, come potrebbe essere il sacro, in cui può essere utile effettuare una embolizzazione. Quindi durante il corso dell esame diagnostico è possibile effettuare un trattamento della lesione che sarà un trattamento parziale, un trattamento palliativo; ma di fronte a una lesione vertebrale, rispetto ad un intervento demolitivo, potrebbe essere un atto terapeutico anche fine a se stesso, ovvero può essere un atto terapeutico propedeutico all atto chirurgico che avverrà nell arco di settimane su un terreno reso meno vascolare. Pensate a una resezione parziale del sacro, dove le perdite ematiche sono importanti. Qui abbiamo una radiografia standard che tutto sommato ci dice poco, dobbiamo sicuramente avere degli esami in più. La TC ci dà un idea della presenza di una lesione e sicuramente ha scompaginato in maniera completa l osso sacro. Con la RMN vediamo l estensione fino alla limitante somatica superiore di S1.

5 Questa è l angiografia nella fase diagnostica e si vede non solo il ricco circolo arterioso, ma anche un ombra grigia che è tutto il tessuto tumorale che ha preso il tracciante radiopaco, quindi che ha evidentemente, essendo riccamente vascolarizzato, preso il mezzo di contrasto. Dopo l angiografia vedete come la lesione che è ancora evidenziabile non ha però le stesse caratteristiche dell immagine precedente e sicuramente non c è più quel reticolo di vasi che prima vedevamo. ora che questo sia stato un elemento utile al trattamento della lesione tout court non può essere. È chiaro che una lesione di queste dimensioni non si fa sconfiggere da embolizzazione, ma da lì a 8-10 giorni quando il chirurgo è intervenuto su un campo che è un campo minato, la regione sacrale ( pensate alle radici nervose che ci sono tra S1 e S4 bilateralmente), quindi il rischio di creare lesioni dell apparato urogenitale sono chiaramente massive. D'altronde, a sanguinamenti importanti la possibilità di dirimere sul campo operatorio il tessuto da rispettare rispetto a quello da asportare chiaramente viene inficiata. Il chirurgo quindi avrà avuto beneficio da questa embolizzazione pre operatoria. Questa immagine, che io ho riportato, riguarda la tibia, ma comunque permette di vedere bene ciò che si può studiare con l angiografia. L aspetto macroscopico è quelle di un tessuto rosso brunastro, scuro, vinoso, con una variegatura di colorazioni che vanno dal rosso ematico al marrone, al beige scuro. La consistenza è piuttosto molle. Si alternano delle aree chiare biancastre e grigiastre, a consistenza più sostenuta, più fibrosa, perché c è uno stroma connettivale che può essere in alcune aree prevalente e in altre meno prevalente. Quando abbiamo più cellule giganti, allora avremo una prevalenza di questo tessuto molle, poco consistente, rosso brunastro. Dove prevale lo stroma fibroso connettivale, l aspetto sarà più compatto, il colorito più biancastro grigiastro. Si possono avere delle aree d involuzione, probabilmente anche di necrosi di questo tessuto, in cui si sono formate delle lacune vascolari che possono creare degli elementi di diagnosi differenziali rispetto a una lesione che può essere una cisti aneurismatica: una lesione abbastanza frequente, con le stesse localizzazioni, nella stessa fascia d età, che radiograficamente può avere delle caratteristiche simili e mette in imbarazzo dal punto di vista della diagnosi differenziale; addirittura l istologia potrebbe non essere del tutto dirimente. Inoltre apprezziamo la granulosità del tessuto, la non compattezza, l alternanza di aree con colorito diverso.

6 Dal punto di vista istologico, se poi andiamo a far prelievi in aree diverse macroscopicamente, troveremo una diversa rappresentazione degli elementi stromali mononucleati che sono essenzialmente istiociti e fibroblasti, rispetto alle cellule giganti multinucleate. Il prof fa vedere un immagine istologica in cui mostra come in quel campo ci sia una prevalenza di istiociti, che sono le cellule con citoplasma chiaro in cui si vede bene il nucleo, con elementi fibroblastici e di cellule giganti ne abbiamo ad esempio una sola con pochissimi nuclei. Se noi ingrandissimo di più e andassimo a guardare solo una parte di campo, poiché non c è nemmeno una cellula gigante, non avremmo elementi diagnostici. Le cellule giganti prevalgono in molte aree, dove questi aspetti prevalenti s impongono alla diagnosi. In tutte le lesioni dell osso, ma anche per tutte le lesioni tumorali, la diagnosi istologica non può essere fatta in un solo campo, in un solo vetrino, ma almeno su più osservazioni sullo stesso vetrino, meglio ancora su più vetrini allestiti in punti diversi dello stesso preparato. Se è possibile, di fronte a un pezzo di resezione eseguire campionatura con preparati diversi; per ogni preparato eseguire diversi vetrini, e per ognuno di questi vetrini fare più osservazioni in punti diversi. Questo effettivamente aumenta notevolmente la probabilità di farci vedere gli elementi caratterizzanti di quel tessuto. Qualsiasi tessuto benigno o maligno che sia ha uno stroma. Se noi guardiamo lo stroma non facciamo diagnosi. Qui le cellule giganti sono ben evidenti, con questi aspetti che sono tipici. La quantità di nuclei si vede bene e in queste cellule ci possono essere oltre i cento nuclei.

7 Il trattamento Di là dall embolizzazione di cui si è detto, il trattamento è chirurgico. La lesione va asportata mediante: curettage; resezione marginale lì dove c è un articolazione vicino. Se non vogliamo sacrificare la superficie articolare dobbiamo rimanere nell osso subcondrale ed essere marginali, rispetto a una lesione che già è arrivata nell osso subcondrale. Laddove la lesione sia ancora metafisaria, la resezione può essere più ampia e la possibilità di usare gli adiuvanti locali, aumenta la possibilità di un trattamento intralesionale qual è un trattamento definito come curettage. Questa è una metodica più semplice, più rapida, con minori complicanze, però ha come difetto quello di essere una metodica intralesionale e la sicurezza di aver asportato anche l ultimo zaffo di tumore, che si è indovato nelle maglie dell osso spugnoso, non l avremo mai. Infatti, la recidiva locale è assolutamente frequente. Siamo oltre un terzo dei casi a cinque anni di distanza; impiega anni a recidivare, anche uno o due, però di solito tra i tre e i cinque anni. Oltre i cinque anni diventa meno probabile ma c è qualche caso di recidiva a sette otto anni; oltre i dieci anni si ammette che la recidiva non sia più possibile. Nelle lesioni, che abbiamo visto essere le più frequenti, quella della metaepifsi prossimale della tibia, la resezione può interessare anche la superficie articolare, resezione ampia, la quale viene ricostruita usando la rotula dello stesso ginocchio, che viene enucleata dall apparato estensore, viene ribaltata e la superficie di cartilagine, che guardava verso i condili femorale dall avanti indietro, continua a guardare il condilo femorale dal basso verso l alto, andando a ricostruire l emipiatto tibiale che era stato interessato dal tumore e che viene resecato in blocco. Il prof mostra un immagine di un paziente a sette anni di distanza da una ricostruzione sicuramente buona. Presenterà al RX delle aree dubbie che possono essere l osso che abbiamo messo per ricostruire e non ha completamente riempito, o è il TGC che sta riproponendosi. In questi casi, la scintigrafia del controllo post operatorio ci può essere utile per capire come stanno evolvendo queste aree. (Nell immagine che io ho qui riportato è di un paziente a 14 anni dal trattamento chirurgico) Con questa metodica la recidiva locale cade a valori decisamente più bassi, però ci può essere. La percentuale di recidive si aggira intorno al 8,3%. La possibilità di utilizzare gli adiuvanti locali amplifica la possibilità di un intervento meno demolitivo come il curettage abbassando i tassi di recidiva, perché le sostanze che noi andiamo a utilizzare, per fattori chimici o fisici (termici), hanno un effetto

8 citotossico. In più, se usiamo il cemento acrilico, possiamo affidargli una funzione meccanica di riempimento della cavità e di sostegno. Pensate alla tipica lesione al di sotto del piatto tibiale di sostegno, di quel piatto tibiale che noi rispettiamo con il curettage senza necessità di fare innesto osseo. Innesto osseo che, se ci fosse stata la recidiva, sarebbe stato sprecato e che comunque sarebbe un tessuto nell ambito del quale nell evoluzione degli anni dopo questo intervento di eventuale ricostruzione, dal punto di vista radiografico non ci darebbe mai un quadro chiaro di un evoluzione diciamo a incompleta.(31,30 min) della cavità o piuttosto della formazione di una nuova cavità. Quindi, dovremmo stare lì a fare radiografie su radiografie, TC e scintigrafie e quant altro per capire cosa sta evolvendo in quel paziente. Invece, la presenza di questo cemento crea una massa unica nell ambito della quale certamente il tumore non può andare e la linea di confine netto tra l osso e il cemento. Quella linea di confine netto se c è una recidiva, sicuramente ce la smaschera con una radiografia. Eventualmente, in un soggetto giovane in cui si voglia essere, dal punto di vista biologico, conservativi, dopo cinque anni se non c è stata recidiva si può intervenire e rimuovere il cemento ed effettuare un intervento definitivo di trapianto osseo autologo o di banca o come si ritiene opportuno nel singolo caso. Come adiuvante, oltre al cemento acrilico, abbiamo l azoto liquido che ha un effetto termico. Infatti, si trova a -196 e le cellule che vengono a contatto con una temperatura così bassa muoiono. Nell area perilesionale, che viene a contatto con questa temperatura, si ha tutta questa serie di fenomeni che portano a una necrosi cellulare chiaramente anche degli osteociti, però le trabecole ossee necrotiche,che rimangono in questa area perilesionale, sono esattamente nelle stesse condizioni di un osso prelevato dallo stesso soggetto in un altra sede e trapiantato. Nel momento in cui lo prelevate, l osso non ha più le sue connessioni vascolari, il suo letto vascolare, e muore. Quindi è un osso autologo che è perfettamente biocompatibile e che verrà riavviato. Slide: curettage + adiuvanti Cemento acrilico Azoto liquido Funzione meccanica (riempimento cavità e sostegno senza necessità di tessuto osseo) Si crea una linea di confine netto. Citotossicità

9 Slide: Azoto liquido (-196 ) determina: -disidratazione -concentrazione tossica -formazione di cristalli -rottura di membrana cellulare -shock termico -stasi vascolare necrosi area tumorale Il cemento acrilico, il polimetilmatacrilato, che qui vedete impiegato a sostenere il piatto tibiale, vedete le dimensioni di questa lesione, oltre ad avere l azione citotossica, sia perché sviluppa calore nella fase di polimerizzazione, si va anche oltre gli 80 che sono valori di temperatura citotossici, ha anche un effetto chimico sulle cellule di tipo citotossico e poi ha questo effetto meccanico di sostenere l emipiatto tibiale. È chiaro che in questa zona se c è recidiva, essa andrà verso l osso ospite. Con questa metodica le recidive locali sono certamente inferiori a quel 38% del curettage semplice ed è tutto sommato una chirurgia che può essere meno impegnativa di quella che va a sacrificare una rotula. Comunque è un sacrificio funzionale oltre che anatomico che non può essere trascurato. Ci sono delle complicanze soprattutto con l azoto liquido, non tanto con il cemento. Rara, ma può essere fatale, è l embolia gassosa, mentre quelle locali sono più frequenti. Quindi, lesioni cutanee che possono arrivare alla necrosi. Il prof mostra un immagine di una cicatrice di intervento che ormai è guarita nella regione pre tibiale e a distanza di mesi permane un area di tessuto che stenta a guarire. Ci possono essere necrosi ossee più accentuate di quelle che vorremmo. L osso necrotico può andare incontro a frattura nell ambito di tessuti necrotizzati ed è più facile l istaurarsi di un processo infettivo e quindi una serie di complicanze rare ma da tener presente. Una peculiarità del TGC, che abbiamo detto essere un tumore benigno, è quella di metastatizzare, raramente, al polmone. Rappresenta un po un eccezione rispetto alla definizione secondo la quale il tumore benigno non da metastasi e che può avere una recidiva locale, come ce l ha il tumore maligno, ma non va ad aggredire a distanza. Il TGC, limitatamente alla colonizzazione del polmone, può dare questa fenomenologia. Rara anche a distanza di anni dall intervento locale che può essere riuscito perfettamente e non dare recidiva locale. Probabilmente sono degli emboli di tessuto neoplastico che spontaneamente o durante intervento si mobilizzano e vanno in qualche modo a colonizzare il parenchima polmonare, nell ambito del

10 quale hanno una crescita di tipo espansivo; si vede come un nodulo radiopaco, non infiltrante, autolimitante, per cui, in alcuni casi, possono essere anche seguite nel tempo. Infatti, queste lesioni che di solito sono isolate, singole, se non progrediscono e restano lì, non creano problemi e non si pone nemmeno l indicazione chirurgica. In quella che invece hanno tendenza a evolvere, il trattamento chirurgico può essere un trattamento diciamo semplice per un chirurgo toracico con una resezione di una porzione di lobo polmonare senza pensare a interventi più invasivi.

11 TUMORI MALIGNI Il condrosarcoma è il tumore maligno della serie cartilaginea che ritroviamo all interno del tessuto osseo. È nel tessuto osseo e non ha a che fare con l articolazione, dove c è la cartilagine articolare; non è quindi un tumore che proviene dalla cartilagine articolare ma è un tumore che si sviluppa all interno del tessuto osseo con una connotazione istologica di tipo cartilagineo. Si distinguono diverse varietà istologiche: G1,G2,G3 secondo quello che è il grading. Ci sono delle varietà meno frequenti con aspetti di differenziazione diversi che sono: mesenchimale, condrosarcoma a cellule chiare e il condrosarcoma de differenziato. Dal punto di vista statistico è una patologia dell età adulta o adulta avanzata. Leggerissima predilezione per il sesso maschile ma non ha importanza. Ciò che è importante è che è un tumore che osserviamo di norma dopo i trentacinque anni. Le localizzazioni più frequenti sono femore e tibia, metafisi distale del femore e prossimale della tibia e metafisi prossimale dell omero anche se non tanto frequente, mentre sono abbastanza frequenti le localizzazioni nelle ossa piatte: bacino e soprattutto scapola. Seguendo l ordine di frequenza: metafisi distale del femore, scapola, bacino, metafisi prossimale della tibia e metafisi prossimale dell omero. Ha un accrescimento piuttosto lento nel tempo, quindi il sintomo dolore non è precoce, anzi in alcuni casi è tardivo e la massa può svilupparsi, soprattutto nelle sedi profonde come può essere il bacino, in maniera importante prima di giungere alla diagnosi clinica. Dal punto di vista radiografico, l aspetto di base è quello di un osteolisi, chiaramente il tumore si sviluppa all interno dell osso occupando il posto dell osso ospite. Un osteolisi che ha delle caratteristiche d irregolarità. Ritorna l aspetto a carta geografica, ritorna l aspetto a concamerazioni, a lobulazioni. Questi lobuli di cartilagine possono crescere in maniera differente, sia come orientamento nello spazio, sia come velocità. All interno di questa cartilagine, nell ambito di uno

12 pseudo processo di maturazione della stessa cartilagine, si ha deposizione di Sali di calcio. Non è, quindi, una cartilagine che ossifica in nessun caso, però calcifica. L ossificazione e la calcificazione sono due processi differenti: l ossificazione è un processo attivo che richiede che determinate cellule producano osso partendo da una matrice cartilaginea piuttosto che da una matrice fibrosa; la calcificazione è un processo chimico, in cui, condizioni di ph particolari, fanno si che i Sali di calcio disciolti nel plasma precipitino, si addensino tra di loro e formino questi aggregati amorfi di calcio. Anche qui c è una pseudo differenziazione. Più è indifferenziato il tumore, meno evidente è quest aspetto di calcificazione intralesionale, che possono avere la forma, l aspetto radiografico, di granuli o di noduli prevalentemente. La corticale è erosa dall interno, quindi assottigliata. Non ha, come nel TGC, il tempo; per quanto sia lento l accrescimento è un tumore maligno e ha una aggressività maggiore rispetto al TGC, e non c è questa risposta del periostio. Quindi la corticale viene assottigliata e non espansa, soffiata e si arriva, quando questo processo va oltre ad un certo limite, all interruzione della corticale e quindi anche allo sconfinamento del tessuto neoplastico ai tessuti molli. Il prof mostra una lesione concentrica nell ambito di una diafisi femorale in cui guardando bene c è questo contingente nel tumore che sono le calcificazioni. Mostra inoltre una lesione della scapola in cui si vede l interruzione della corticale. Le immagini da me riportate ovviamente non sono relative alla scapola, ma comunque mostrano la stessa cosa che ci ha fatto vedere il prof a lezione. La scintigrafia mostra captazione e ci permette di fare diagnosi di una lesione che ha attività metabolica, ma non andiamo oltre. Forse nel condrosarcoma, a guardar bene, si può cogliere quest aspetto peculiare di una reazione più periferica rispetto alla lesione che non in corrispondenza del tessuto stesso della lesione. La cartilagine è un tessuto avascolare. Quindi anche il tumore, costituito da cartilagine, è avascolare o ipovascolarizzato tanto più anaplastico sarà il tumore. Meno è anaplastico, cioè più è differenziato, più rispetta questa regola del non avere vasi. Se non ha vasi, non arriva il radioisotopo che viaggia con il sangue circolante. Quindi avremo una captazione più del tessuto osseo che ha una flogosi, perché subisce un aggressione da parte del tumore, che non in seno alla lesione. Lo stesso discorso vale per l angiografia. Se la lesione è avascolare o pauci vascolare, nelle forme anaplastiche, al massimo potremmo apprezzare un

13 ipervascolarizzazione di tipo flogistico perilesionale. Il ché come diagnosi differenziale può avere la sua ubiquitarietà. La TC è sicuramente utile tanto per valutare il danno all osso ospite, quindi l erosione della corticale, quanto per apprezzare queste calcificazioni all interno del tessuto neoplastico. Mostra un quadro TC in cui abbiamo l interruzione della corticale e noduli calcifici all interno del tumore. La RMN aggiunge delle informazioni, non tanto sull osso aggredito, quanto sul tessuto neoplastico e della sua diffusione nel segmento osseo e al di fuori di esso. Dal punto di vista macroscopico, abbiamo tessuto che ha un accrescimento a lobuli indipendenti l uno dall altro ma affastellati uno sull altro. La cartilagine non ha quel bianco splendente all ispezione e quella consistenza duro- elastico al tatto che sono tipici della cartilagine normale, ma ha un colorito sicuramente più scuro, grigiastro, opaca, di consistenza molle in alcuni punti, friabile, stridente al taglio per la presenza di queste calcificazioni e ci possono essere, tanto più quanto più è anaplastica questa lesione che stiamo osservando, in quel gradiente G1 G2 G3,aree di tipo involutivo, aree che ci ricordano meno un aspetto condroide, aree su cui se noi andassimo a fare un esame istologico in esse saremmo in difficoltà a porre diagnosi di natura. La presenza delle calcificazioni normalmente è più nelle aree periferiche e meno in quelle centrali. Il prof mostra uno spaccato Slide: aspetto macroscopico Lobulare Tessuto condroide, più grigio, soffice e gelatinoso del normale Frequenti aree mucoidi, biancastre e necrotiche Aree puntiformi calcificate alla periferia dei lobuli. Il grado 1, quello in cui c è una maggiore spinta alla differenziazione, è di riscontro meno frequente rispetto agli altri ( 20 % dei casi). La differenziazione dal punto di vista istologico della cartilagine è evidente, per quanto ci siano i caratteri istologici della malignità: nuclei irregolari che presentano delle mostruosità e tutti gli aspetti citologici tipici per fare diagnosi di malignità. Però, non vediamo divisioni cellulari e vediamo molte calcificazioni. Questo è un aspetto, che confrontato con una cartilagine normale denuncia la malignità del tessuto. Comunque è un tessuto in cui i connotati della cartilagine sono perfettamente riconoscibili. Nelle lesioni di grado 2, che sono decisamente più frequenti ( 60% dei casi), le alterazioni nucleari sono più marcate e si apprezzano le mitosi. È più evidente, quindi, l anaplasia del tessuto che mantiene, dal punto di vista dell architettura

14 generale,un aspetto condroide anche se non c è una architettura tissutale vera e propria. È un tappeto di cellule che ci ricordano le cellule cartilaginee ma non l architettura del tessuto cartilagineo. Slide: nuclei larghi, ipercromatici, atipici e bizzarri. Frequenti cellule binucleate. Le lesioni di grado 3, anch esse minoritarie in quanto a frequenza (20%), mantengono comunque aspetti di tipo istologico che ricordano il tessuto cartilagineo con maggior evidenza degli aspetti citologici di anaplasia. Le cellule ricordano più i condroblasti, cioè le cellule primitive, e ci sono in questo stroma molte cellule che prese, isolatamente, non hanno nessuna caratteristica di tipo condroide, cioè cellule assolutamente indifferenziate. In linea di massima, il tumore maligno parenchimale, il sarcoma, in qualsiasi organo sia, dal punto di vista medico può essere trattato, a seconda dei diversi oncotipi, in maniera più o meno importante con i diversi farmaci chemioterapici. Il farmaco chemioterapico per arrivare al suo bersaglio, la cellula neoplastica, deve percorrere il circolo ematico. Quindi in un tumore non vascolarizzato, come il condrosarcoma, non può risentire utilmente di un trattamento di questo tipo e il trattamento è eminentemente chirurgico. Esso deve essere il più radicale possibile, in funzione del fatto che non c è una seconda linea di trattamento come in altre condizioni. Quindi, resezioni ampie o se possibili radicali, extra compartimentali, perché il rischio di recidiva locale è ampio. Se pensiamo alla crescita che ha su poli diversi con velocità diverse, ci sarà sempre quello zaffo di tumore che va qualche centimetro più in là di dove noi avevamo immaginato di portare la nostra linea di resezione. Lo studio con la RMN è particolarmente importante in questo senso e rispetto a quello che vediamo con la RMN, nei limiti anatomici del possibile, conviene essere più radicali e se possibile extra compartimentali. Per lo stesso motivo per cui la chemioterapia non è efficace, non è efficace neanche la radioterapia, in quanto mutua il proprio effetto citotossico sulla lesione tumorale che si va a irradiare utilizzando il flusso sanguigno che c è in questo tessuto che di norma, essendo un tessuto ad alta attività mutatoria, deve essere importante. Quindi, mancando questo, la radioterapia non ci può essere utile per bonificare i margini di una resezione che sia stata giudicata non sufficientemente radicale; non possiamo bruciare quelle cellule che abbiamo lasciato sul margine con la radioterapia come in altri casi è corretto pensare di fare, laddove si è voluta rispettare una regione anatomica che altrimenti sarebbe stata poi persa. Il fatto che sia scarsamente o per nulla vascolarizzato ha un vantaggio, perché c è meno probabilità che una cellula prenda il circolo sanguigno e vada a metastatizzare. Nelle forme G1 e G2 questa evenienza, soprattutto se la diagnosi

15 riesce a essere abbastanza precoce, è improbabile. Nelle forme G3, ad alta anaplasia, chiaramente c è anche questa componente da tenere presente. Il prof mostra di nuova la lesione già vista in precedenza del terzo prossimale della diafisi del femore, il femore è stato resecato a metà della diafisi; viene sollevata la porzione prossimale della diafisi facendo fulcro sull anca, poi si è completato l isolamento del settore corrispondente alla regione dell anca. Viene asportato oltre al segmento interessato dalla lesione anche un lembo di muscolo e cute, perché, essendo stata fatta la biopsia, era stato contaminato anche il muscolo. Se all esame istologico viene confermata la presenza di una lesione maligna, devo effettuare in chirurgia un accesso che preveda una losanga di cute e di tessuti molli. Si fa una sorta di cuneo prima di arrivare in profondità, dove poi, rimanendo il più lontano possibile dal tumore, si va a fare questo tipo di resezione in cui abbiamo l osso avvolto da muscolo fino alla cute. Se il tumore non invade i tessuti circostanti ci si può fermare alla capsula articolare( il prof riprende l immagine in cui aveva mostrato un tumore che non andava oltre il piccolo trocantere). Si ricostruisce l osso asportato mediante una protesi concepite appositamente per questo intervento e che di certo sono diverse da quelle usate per l artrosi, ma sono protesi che sostituiscono interi segmenti ossei. Il prof mostra dei canotti modulari e secondo le esigenze io posso comporre questo modulo per dodici, quindici, diciotto, ventidue centimetri, a seconda di quello che ci serve; lo si può programmare prima o comunque ho una modularità che sul campo operatorio posso adattare all esigenza del caso. Il prof mostra uno spaccato del tumore visto in precedenza, in cui si vede come il tumore abbia raggiunto quasi l epifisi. Inoltre mostra l immagine radiografica della protesi inserita chirurgicamente nel modo precedentemente descritto. Chiaramente c è un sacrificio muscolare e una rimozione della capsula articolare che determina il fatto che queste protesi non abbiano la stessa funzionalità dell impianto che si fa in elezione per trattare l artrosi dell anca. Il paziente comunque deambula senza ausili, ha una flessione limitata dell anca ma sufficiente per salire uno scalino. Certamente non potrà svolgere attività lavorative di tipo fisico o attività sportive, ma le attività quotidiane le possono svolgere.

16 Il sarcoma osteogenico Che cos è il sarcoma? Il sarcoma è un tumore maligno parenchimale. Se nel condrosarcoma il parenchima assume un aspetto cartilagineo, il sarcoma osteogenico o osteosarcoma è quel sarcoma in cui il parenchima assume l aspetto dell osso. Si può giocare con l etimologia: osteogenico significa che deriva dall osso, però significa anche che produce osso. Ormai si usa universalmente la definizione di osteosarcoma. È un tumore maligno di norma ad alto grado. È un tumore molto aggressivo, maligno sempre, in cui le cellule stromali producono un osso a vari gradi di maturità. Può esserci anche in alcuni campi istologici un grado di maturità abbastanza elevato, ma mai comparabile a quelle dell osso normale. La caratteristica di malignità è sempre evidente. Chiaramente a maggiore anaplasia, corrisponderà sul piano istologico un architettura semplificata che ricorderà più l osteoide che l osso. Nell ambito di questa definizione, poi possiamo avere delle estrinsecazioni a prevalenza osteoblastica, che sono quelle che corrispondono a quello detto finora, ovvero forme condroblastiche in cui, nell ambito di una anaplasia che prevede anche un disordine citologico oltre che istologico, c è una prevalenza di aree in cui l aspetto è quello del condrosarcoma. Per cui se noi ci limitassimo a far prelievo istologico e osservazione istologica in quelle aree faremo diagnosi di condrosarcoma. Laddove però in un area vicina troviamo inclusione di osso tumorale, allora parleremo di sarcoma osteogenico, varietà condroblastica, laddove sappiamo che nel condrosarcoma osso non ne troveremo né normale né anormale. Stesso discorso vale in aeree in cui il connettivo fibroso prevale, ma non è un connettivo di sostegno, sono fibroblasti tumorali. Sono aree in cui se ci limitassimo a osservarle faremmo diagnosi di fibrosarcoma, ma se affianco a esse, ci sono aree di produzione di osso neoplastico maligno, allora è un sarcoma osteogenico o osteosarcoma varietà fibroblastica. C è poi la varietà a piccole cellule in cui gli osteoblasti maligni sono mediamente più piccini di quelli che osserviamo nelle altre forme che abbiamo descritto fin ora.

17 Le localizzazioni elettive sono la metafisi metaepifisi prossimale della tibia, la metafisi metaepifisi prossimale del radio, quella distale del femore e altre localizzazioni che con minore frequenza possono essere osservate. Per quanto riguarda il sesso, non c è una prevalenza degna di nota. Mentre per quanto riguarda l età, sicuramente la fascia dell adolescenza è quella privilegiata, perché è difficile osservare un osteosarcoma dopo i 20 anni, a meno che non stiamo parlando di una particolare patologia di osteosarcomi che sono meno frequenti e che sono detti osteosarcomi secondari ad un altra lesione preesistente, che non era un osteosarcoma ma che lo diventa ad un certo punto. Se dividiamo le forme primitive da quelle secondarie, vediamo che al di sotto dei 20 anni abbiamo la quasi totalità dei soggetti nelle primitive, mentre nelle secondarie, nella metà dei soggetti, siamo oltre i 60 anni. Questo perché la lesione prima di trasformarsi in senso maligno ha dovuto agire per un certo lasso di tempo. Queste lesioni, che possono evolvere verso forme maligne, sono la malattia di Paget, quelle causate dalla terapia radiante, utilizzata per un tumore in un tessuto che era sano e ha ricevuto una dose radiante o che era vicino a un tessuto irradiato. Questo è il retaggio del passato, perché la radioterapia oggi è molto più raffinata e riesce a gestire i dosaggi e a mirare in modo selettivo il tessuto da trattare. In epoca non lontanissima, il tumore della pelvi femminile frequentemente veniva irradiato e queste donne dopo vent anni sviluppavano osteosarcomi del bacino, sede che di per sé non è tipica in un età che non è anch essa tipica per questa patologia. La terza causa è data dalle forme de differenziate, ossia lesioni di tipo neoplastico benigno che, per un certo numero di anni, hanno avuto una loro storia naturale e che, per un motivo imperscrutabile, un bel giorno hanno deciso di trasformarsi in qualcos altro. Per quanto riguarda il Paget, la natura della malattia è di un continuo rimaneggiamento osseo, per cui quel fenomeno fisiologico di neoapposizione ossea, di neoassorbimento osseo, che in ciascun essere dotato di scheletro in tutta la sua vita ha con un ritmo piuttosto blando, in questi soggetti viene centuplicato. La probabilità che in questo continuo ricostruire osso, riformarsi cellule, duplicare cellule, a un certo punto il meccanismo possa fallare e si possa avere una trasformazione maligna, dal punto di vista meramente statistico, è notevolmente accentuato. Questo è il motivo per cui questi soggetti hanno elevato rischio; per cui,

18 nell ambito di un osso che per anni ha avuto caratteristiche radiografiche di questo tipo di rimaneggiamento, di addensamento, e non di osteolisi, a un certo punto si determina questo quadro che rappresenta la trasformazione maligna di quest osso. Per quanto riguarda la terapia radiante, il prof mostra un TGC trattato con essa e guarito, dopo quindici anni ha sviluppato un sarcoma osteogenico, quindi ha subito un intervento ben più pesante rispetto a quello che sarebbe stato. Una forma de differenziata è un condroma che ad un certo punto ha perso in un settore le sue caratteristiche e ha iniziato una crescita maligna di tipo osteosarcomatoso. Il prof mostra il tessuto di un condroma originario, poi il tessuto che si sta trasformando ossia sta sviluppando la de differenziazione dal tessuto fibrocartilagineo a quello sarcomatoso simil osseo. Per quanto riguarda le localizzazioni le abbiamo già citate. La velocità di crescita di queste lesioni è notevole, quindi la sintomatologia è precoce, però il danno che l osso subisce è spesso molto importante, anche se i sintomi sono precoci e tra dolore, RX, visita specialistica, accertamenti di seconda istanza, il tumore ha già progredito in maniera vistosa, tanto da dare sulle localizzazioni più frequenti, ad esempio il ginocchio, un evidente massa, una tumefazione, con tutti i segni della flogosi positivi (tumor, rubor, calor, dolor già dall esordio) e funziolesa: la vicinanza con l articolazione la rende vittima privilegiata della sintomatologia. Il tumore è osteolitico, però produce osso, per cui porta via l osso sano, ma ne sovrappone di patologico. Quanto maggiore è la produzione di osso patologico, tanto maggiore e sarà evidente un aspetto di addensamento osseo. L osso però non è sano. In base al prevalere della forma osteoblastica o della forma condroblastica, della forma fibroblastica, per i fenomeni di apposizione e di osteolisi, avremo quadri radiografici o con l alternanza di aeree di osteolisi e di aree di addensamento osseo, oppure quadri radiografici di tutta osteolisi o quadri radiografici di addensamento osseo. Tipiche sono le reazioni del periostio che crea delle spicule ossee in senso radiale, determinando, a livello radiografico, la cosiddetta immagine a sole radiante, simile al disegno del sole del bambino, con i raggi che si dirigono eccentricamente aprendosi all esterno. Un altro aspetto tipico è il triangolo di Codman, cioè l ossificazione tra periostio e diafisi, nel punto in cui a monte e a valle della lesione, avendo superato la corticale, scolla il periostio dall osso e si viene a formare in questo punto un effetto di trauma fisico diretto che è lo stesso di quello che noi creiamo

19 nell intervento chirurgico, una frattura ad esempio. Quindi, c è una lesione che a sua volta determina un emorragia e nell ambito di questo ematoma c è un ossificazione reattiva normale. Il triangolo di Codman è osso normale, reattivo, che va a riparare la lesione dell osso. Viceversa le spicole, che determinano l aspetto a sole radiante, sono in parte determinate dalla reazione periostale e in parte anche dal tessuto neoplastico. La scintigrafia denuncia una captazione sempre vistosa. Il tumore è riccamente vascolarizzato. L interruzione della corticale è sempre presente già alla prima osservazione ed è la TC, l esame che maggiormente ci può far apprezzare questo aspetto così come ci può far apprezzare, anche all interno dell osso, le aree di radiopacità. Anche la reazione periostale, sia sotto forma di sole radiante che di triangolo di Codman, può essere bene evidente alla TC. Il prof mostra un immagine in cui a livello dell omero prossimale si vedono raggi che vanno dal centro verso la periferia, verso l esterno. Inoltre c è un addensamento particolarmente evidente che ha quasi obliterato il canale midollare. Questa è una forma ovviamente osteoblastica. La RMN è anch essa di grandissima utilità in quanto ci consente di valutare l estensione longitudinale lungo il canale diafisario, ma anche verso l epifisi, del tessuto neoplastico e di evidenziare una caratteristica del sarcoma osteogenico, o osteosarcoma, che sono le cosiddette skip metastasis: noduli di tessuto neoplastico che troviamo a distanza di uno o due centimetri rispetto alla massa principale senza nessun collegamento. Non è quindi uno zaffo di tumore, che poi con un accrescimento di tipo fungi forme, ha dato un nodulo a distanza, ma è una vera e propria metastasi all interno dello stesso segmento osseo. In qualche caso sono state osservate nelle epifisi opposte rispetto a quella interessata dalla lesione iniziale. Ad esempio il tumore è nella metaepifisi della tibia e la metastasi nel condilo tibiale.

20 L aspetto macroscopico della lesione varia in relazione alla differente composizione cellulare. Quanto più c è osso, quanto più quest osso è un osso che tende a maturare, a dare un quadro radiografico di addensamento, tanto più saremo di fronte ad un aspetto macroscopico che ci ricorda visivamente e al tatto e alla sezione il tessuto osseo. Tanto più, invece, prevalgono aree di tipo condroblastico e di tipo fibroblastico, tanto più l aspetto macroscopico ricorderà più quello di un sarcoma della serie cartilaginea piuttosto che fibrosa, laddove in realtà nella maggior parte dei casi queste diverse connotazioni tendono ad essere nello stesso tumore contemporaneamente rappresentate, una in maniera prevalente rispetto alle altre, ma spesso troviamo un po tutte le componenti. L età è quella adolescenziale quindi è ancora presente la cartilagine di coniugazione che ha la funzione di barriera che però non è sempre tale da poter arginare il tumore. Infatti, se il tumore lo si lascia progredire è in grado di superare la fisi e di sconfinare nell epifisi. Dal punto di vista istologico, l aspetto cellulare è quello di cellule sarcomatose, pleomorfe con aspetti variegati, differenti, l una dall altra con ipercromie, mitosi e atipie cellulari. Di solito è evidente, come da definizione, che il sarcoma osteogenico già alla prima osservazione è una lesione aggressiva, avanzata, con un grado di malignità sempre molto elevato. Il prof mostra un immagine in cui si vede uno stroma di tipo maligno in cui sono presenti alcune cellule giganti, non come quelle viste nel TGC, e si vede l osteoide che non ha nessuna struttura valida dal punto di vista dell architettura perché è un osteoide maligno, prodotto da cellule maligne ancor che ci sia deposizione di osso e non Sali di calcio. Lo stadio 1 non esiste. Si parla, quindi, di stadio 2 e stadio 3 rapida evoluzione, per cui il trattamento dovrà essere sicuramente di tipo aggressivo, tenendo presente che l elevata vascolarizzazione di questo tumore ci dà margine per il trattamento chemioterapico. La chemioterapia, negli anni iniziali, ha stentato di trovare una sua corretta configurazione, ma oramai ci sono protocolli conosciuti, validati e seguiti in tutto il mondo che hanno dimostrato di funzionare. La chemioterapia viene applicata, in questo tumore, con la metodica della cosiddetta chemioterapia neoadiuvante. Si basa sulla somministrazione di farmaci ritenuti utili (metotrexato e adriomicina) sia in fase preoperatoria che nel post per il controllo evidentemente della malattia sistemica. Quarant anni fa, cinquant anni fa si diceva che il sarcoma osteogenico, più che essere una malattia dell osso, fosse una malattia del polmone, perché in fondo a livello locale si trattava con l amputazione e le recidive non c erano, ma entro un anno i pazienti morivano per le metastasi polmonari.

21 Venivano eseguiti, quindi, interventi demolitivi, deostruenti, pensate all età dei soggetti, senza beneficio e entro un anno il 90 % moriva per le metastasi al polmone. La chemioterapia è stata la svolta che ha permesso di controllare la malattia polmonare. Per cui si è sviluppato, anche a livello locale, la possibilità di un trattamento altrettanto, se non più radicale, ma meno deostruente, teso a salvare la funzione dell arto. L iter diagnostico è il seguente: biopsia, diagnosi, chemioterapia pre operatoria, intervento, chemio postoperatoria La chemioterapia preoperatoria ha due funzioni e può essere protratta anche per dieci settimane prima dell intervento. Non serve per curare il tumore, ma congeliamo temporaneamente la situazione dando la possibilità al tessuto ospite di reagire demarcando, isolando, contenendo il tumore, dandoci un margine, in senso chirurgico, di maggior sicurezza e riduciamo tutti gli effetti negativi di quest ipervascolarità da aumentata attività metabolica e effettuiamo una prova di chemio sensibilità di quel tumore, di quel soggetto, in vivo. Vuol dire che quando poi facciamo l intervento definitivo, un pezzo di resezione, venti centimetri cubici en bloc, ossia il tumore con tutto il tessuto circostante, può essere esaminato istologicamente e si può quantificare con prelievi multipli, sia nei margini che all interno del tumore, l effetto necrotizzante che il cocktail di farmaci ha avuto in quel paziente. L intervento a questo punto è una procedura che, nei confronti di una lesione che è stata contenuta, per quanto radicale può essere, è comunque parzialmente rispettosa di una funzione, con l impianto di una protesi che nell immagine che il prof ci mostra, non riguarda solo l epifisi distale del femore, interessato dalla lesione, ma anche la superficie articolare della tibia con cui esso si articola. La valutazione dal punto di vista istologico sul pezzo della resezione richiede tempo, un paio di settimane, che comunque ci dobbiamo prendere perché la ferita chirurgica, a causa degli scollamenti importanti e degli ematomi importanti, deve guarire bene. Infatti l effetto tossico del chemioterapico inficerebbe la guarigione della ferita e potrebbe creare delle situazioni di deiscenza, sovra infezioni, per i quali si potrebbe arrivare all amputazione a causa di una infezione indomabile.

22 Intanto, l anatomo patologo studia tutti questi campioni. Se la necrosi supera il 90% in tutti i campi osservati, ossia se in ciascun campo osservato più del 90% sono cellule morte, allora diciamo che quel soggetto ha avuto una buona risposta a quei farmaci e continueremo ad usare quei farmaci nel post operatorio per un certo periodo di tempo, ad esempio 35 settimane. Se la necrosi è inferiore al 90%, ossia abbiamo cellule morte affiancate ancora a un certo numero di cellule vive, questo soggetto non ha avuto una buona risposta ai farmaci e nel post operatorio possiamo fare un periodo più prolungato di terapia con gli stessi farmaci, oppure usare farmaci diversi per periodi più lunghi di trattamento, per avere più chance di risultato rispetto a quelle che si avrebbero andando avanti per una strada che non sembrerebbe vincente. La chirurgia più radicale possibile e più precoce possibile, in assenza di chemioterapia, non da tassi di sopravvivenza sopra al 15 %. La sopravvivenza arriva al 70% con la chemioterapia. Una chirurgia che permette di salvare l arto, aumenta leggermente il rischio di recidiva locale. Però, è un rischio che si ritiene valga la pena di correre di fronte a soggetti in età adolescenziale in cui la ricostruzione dell arto e la residua funzionalità dello stesso sono un obiettivo importante che valga la pena perseguire. Osteosarcoma Classico del femore distale prima della Lo stesso osteosarcoma dopo la chemioterapia preoperatoria. chemioterapia preoperatoria