FARMACI DELL INFIAMMAZIONE: FANS
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- Casimiro Gianni
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1 FARMACI DELL INFIAMMAZIONE: FANS l infiammazione è un meccanismo di difesa dell organismo di fronte ad una rox patogena che può compromettere la struttura e la vitalità di una particolare struttura anatomica. Chiaramente c è tutta una compartecipazione di elementi cellulari che contengono una serie di mediatori che tendono a liberare man mano nel processo infiammatorio per cui il processo infiammatorio diventa a circuito chiuso cioè c è la rox patogena, c è la prima stadiazione con vasodilatazione, aumento della permeabilità, migrazione dei leucociti i quali a loro volta richiamano altre cellule e così via per cui il processo infiammatorio tende a cronicizzare, infatti ci sono molti processi cronici come l asma bronchiale. i farmaci dell infiammazione reagiscono contro questi mediatori non contro la vasodilatazione che non è altro che una conseguenza dell azione di questi mediatori, quindi sono farmaci che devono rompere il circuito. i mediatori più importanti sono rappresentati dal gruppo delle prostaglandine diciamo i prostanoidi ma anche i leucotrieni, le classiche ammine serotonina, istamina che determinano il processo infiammatorio ma anche il dolore che accompagna il processo inf. e poi c è una grande quantità di citochine. se vogliamo utilizzare un farmaco contro l istamina o solo contro le prostaglandine non riusciremo a spegnere il processo infiammatorio, cioè l aspetto patogenetico è proprio questo che questi mediatori possono iniziare il processo infiammatorio, attivare l acido arachidonico ma quando iniziano a comparire citochine, chemochine e fattori dell infiammazione che richiamano altre cellule bisogna intervenire con farmaci particolari e non basta un farmaco selettivo. le citochine e chemochine hanno un ruolo molto importante, tra cui le IL da 1 a 8, oggi però il processo infiammatorio si sta evolvendo in alcune condizioni patologiche che più che una infiammazione vera e propria sta diventando una immunoflogosi cioè un processo infiammatorio che mette in gioco il sistema immunitario e quando parliamo di sistema immunitario significa che non entrano in gioco solo queste IL ma anche una serie di interleuchine (come IL-13 o IL-17) e proprio contro queste si stanno costruendo dei farmaci i quali hanno una attività specifica e parliamo soprattutto degli anticorpi monoclonali che stanno intervenendo nell infiammazione, ma non nella classica inf. ma in quelle forme piu croniche che portano a patologie di immunoflogosi come il crohn, artrite reumatoide, la psoriasi, asma bronchiale. [l asma bronchiale viene trattato con i classici cortisonici, ma possono essere utilizzati anche anticorpi monoclonali contro IgE, IL-5 IL-13 e contro il recettore dell IL-17]. (fa vedere una slide sul metabolismo dell acido arachidonico) il tutto inizia con la fosfolipasi A2 la quale è attivata nel processo infiammatorio e mette a disposizione l acido arachidonico il quale puo avere due vie principali di sintesi: -la via delle prostaglandine attraverso l azione della ciclossigenasi; -la via dei leucotrieni attraverso l azione della lipossigenasi;
2 la via delle ciclossigenasi forma questo endoperossido che attraverso enzimi specifici la trombossani sintetasi, la prostaciclina sintetasi, prostaglandina sintetasi viene a formare il gruppo delle prostaglandine (serie A, serie E, serie F). la via della lipossigenasi, interessa soprattutto la 5-lipossigenasi, forma leucotrieni che hanno due tipi di attività: chemiotattica e azione sulla muscolatura liscia. per molti anni è stato il vangelo dell infiammazione, cioè la via dell infiammazione veniva bloccata a livello della fosfolipasi A2 quindi si bloccava tutto il sistema dell arachidonico. abbiamo i FANS, farmaci anti-infiammatori non steroidei, la storia dei fans è lunghissima, abbiamo fans con oltre 100 anni di vita (nell 800 con la sintesi dell acido acetilsalicilico). Ci sono alcuni farmaci da banco e altri c è bisogno della ricetta medica. Ci sono fans che danno complicanze cardiovascolari e altri invece con effetto protettivo (aspirina). I FANS hanno attività antiinfiammatoria, attività antiaggregante, attività anti piretica, attività uricosurica, tutti hanno le stesse attività però chi maggiormente specializzato in una attività chi in un altra. Ad esempio per il dolore oggi viene utilizzato la nimesulide e diclofenac ( nome commerciale AULIN) e sono farmaci che danno una serie di problemi; il paracetamolo è un farmaco considerato un po atipico ha lo stesso meccanismo di cui abbiamo parlato pero agisce soprattutto a livello centrale perché blocca le ciclossigenasi a livello centrale per esempio l attività antipiretica, da meno reazioni allergiche rispetto agli altri farmaci e per questo oggi è un farmaco di prima scelta per la piressia. Ibuprofene e ketoprofene hanno ottima attività anti-infiammatoria e tutti questi sono fans, prima citati, sono fans classici che agiscono sulla ciclossigenasi di tipo1 (COX-1) che è un enzima costitutivo che abbiamo tutti quanti all interno dell organismo e che si attiva continuamente. Abbiamo un altra ciclossigenasi, la tipo 2, che viene chiamata inducibile che viene attivata solo in caso di infiammazione. Sono molte diverse tra di loro, bloccare l una non significa bloccare l altra. La storia dei FANS è cambiata quando sono stati sintetizzati i Coxib, che sono dei farmaci sempre anti-infiammatori non steroidei i quali pero sono selettivi non per la COX-1 ma bensì per la COX-2. Questi farmaci sono stati sintetizzati per avere una maggiore tranquillità a livello gastrointestinale, infatti i farmaci contro la cox-1 hanno una grande attività anti infiammatoria ma è direttamente proporzionale agli effetti a livello gastrointestinale (danno erosione gastrica, emorragie gastriche in ogni momento). Ricordate: quanto più un farmaco blocca la COX1 tanto più è forte l effetto a livello gastrointestinale. Poi si è scoperto che la cox2 ha un ruolo cardiovascolare sul controllo della trombofilia molto di più della cox1, per cui oggi questi fermaci sono stati ritirati dal commercio e oggi si usano farmaci classici. (questo perché hanno un ruolo antiinfiammatorio non così forte come quelli anti cox1, protezione in un certo senso a livello intestinale e problemi a livello cardiovascolare soprattutto
3 fenomeni trombo-embolici). che cosa fanno i FANS? Inibiscono le ciclossigenasi 1 e 2, ma tenete presente che ogni fans anche quelli classici bloccano la cox1 e la cox2 quindi non c è una specificità selettiva, altri farmaci sono piu cox1 che cox2 e poi abbiamo i coxib che sono selettivi per la cox2. Quindi bloccando queste ciclossigenasi non si forma questo Endoperossido e da qui non si formano né le prostaglandine, né i trombossani, né le prostacicline e tutto ciò ha degli svantaggi perché l acido arachidonico a questo punto viene attaccato solo dalla lipossigenasi con produzione di leucotrieni. Le allergie da farmaci sono piuttosto banali ma i fans possono arrivare addirittura a dare uno shock anafilattico. Ad esempio, l aspirina (ma cosi anche altri farmaci cox1) da difficoltà respiratoria ma per il semplice fatto che vi è una iperproduzione di leucotrieni che sono broncocostrittori quindi di base non c è allergia ma una iperattività leucotrienica. la cox1 è costitutiva e serve a mantenere specifiche funzioni omeostatiche quali aggregazione piastrinica, mucosa gastrointestinale e flusso sanguigno renale. Significa quindi che bloccando queste cox1 abbiamo effetti anti aggreganti, soprattutto l aspirina infatti oggi viene utilizzata molto nei pazienti cardiopatici, che hanno avuti infarti, angine e soprattutto viene utilizzato anche nei trattamenti del cancro colon-retto e può indurre alterazioni dell integrità della mucosa gastrointestinale. Quali sono i meccanismi di regolazione della mucosa gastrointestinale? La mucosa gastrointestinale è protetta dalla prostaglandina E, la quale da vasodilatazione, regola il microcircolo a livello gastrointestinale e quindi quando blocchiamo la prostaglandina E si riduce il microcircolo e l ossigenazione delle cellule della protezione gastrointestinale. Il muco ha una funzione importante a livello gastrointestinale, ha un effetto protettivo. Quando noi blocchiamo le ciclossigenasi riduciamo la produzione del muco, c è una modificazione dell alcalinizzazione e quindi questa parete non è più protetta. Quando diamo un fans possiamo avere un erosione gastrica. Quanto più un farmaco è cox1 tanto più da effetti gastrointestinali, quanto più ci si sposta verso la cox2 gli effetti gastrointestinali tendono a ridursi. Se è cox1 può determinare anche alterazioni a livello renale, perché è modificato il ruolo di alcune Prostaglandine a livello renale e si modifica la regolazione dell aggregazione piastrinica. Oggi l acido acetilsalicilico è il più importante aggregante che viene utilizzato nelle patologie cardiovascolari. poi abbiamo la cox2, inducibile, indotta dalle interleuchine quindi da processi infiammatori, e non da questi effetti a livello dell aggregazione piastrinica, a livello gastrointestinale, pero può dare effetti importanti a livello cardiovascolare. La cox è un recettore a cui si legano gli antiinfiammatori e l affinità recettoriale è differente, vedete l aspirina ha un azione 155 come selettività verso la cox1, quindi bisogna avere una dose 155 volte superiore per andare ad bloccare la cox2. Mentre l aspirina ha un effetto fortemente sulla cox1 e quindi i danni a
4 livello gastrointestinale ce li aspettiamo dall aspirina e salicilati in senso lato, man mano che ci spostiamo verso l ibuprofene, il paracetamolo l effetto tende a ridursi, ancor di più con la nimesulide e cio significa che ci spostiamo come sensibilita verso l apparato gastrointestinale. Quindi se abbiamo la febbre oggi, preferiamo usare paracetamolo perché è meno gastrolesivo oltre ad avere un azione antipiretica migliore, ma ci spostiamo piu verso la cox2 cio vale anche per la nimesulide e in questi casi dobbiamo preoccuparci più per i problemi cardiovascolari soprattutto problemi trombofilici. Quando prendiamo aspirina anche a basso dosaggio c è sempre un equilibrio di regolazione a livello gastrointestinale, un certo danno che rimane li silente e basta prendere un Fans meno cox1 (paracetamolo, nimesulide) che altera questo equilibrio e scatena emorragia gastrica. Un altra cosa che abbiamo dimostrato è che un errore medico è dare due Fans insieme soprattutto per un tempo prolungato. L azione gastrointestinale cambia man mano che andiamo verso la cox1 o la cox2. I Fans hanno anche altri meccanismi di azione come ad esempio possono agire su un meccanismo di trascrizione nucleare che si chiama Nfkb che è in grado di migrare a livello nucleare e trascrive geni che codificano per proteine coinvolte nell infiammazione quindi il suo ingresso nucleare favorisce l infiammazione. L aspirina inibisce il distacco di Ikb che è un inibitore di Nfkb, cosi che questo non può traslocare nel nucleo e si blocca l infiammazione. Tutti gli antiinfiammatori sono antidolorifici, antiinfiammatori, antiaggreganti piastrinici. I Fans possono avere un ampia utilizzazione, si distinguono da un punto di vista cinetico in: -farmaci a breve emivita, ovvero meno delle 3 ore (acido acetilsalicilico, servono almeno tre compresse al giorno per coprire dal punto di vista antinfiammatorio) - farmaci con emivita intermedia 4-7 ore ketorolac; -farmaci a lunga emivita oxicamici tra cui il piroxicam, naprossene quest ultimo viene molto utilizzato nei processi infiammatori di riepitelizzazione con trattamento antiinfiammatorio per 7/10 giorni e se ne da una al giorno perché ha un emivita lunga di 8 ore ma arriva anche alle 11 ore. L emivita condiziona l utilizzo del farmaco quindi, quando abbiamo bisogno di un farmaco che agisce prontamente utilizziamo un farmaco a breve emivita come il ketoprofene o diclofenac che ha una buona azione antidolorifica, meno danni a livello gastrointestinale. Sono tra i farmaci che hanno un alto legame con le proteine plasmatiche, quindi l affinità recettoriale per le proteine soprattutto albumina e alfa2 è molto forte (80/98%) e questo significa che noi possiamo avere il fenomeno dello spiazzamento quindi dobbiamo fare attenzione a somministrarli in pazienti in trattamento cronico con anticoagulanti, con farmaci del diabete perché i Fans possono spiazzare. Che significa fenomeno dello spiazzamento? Significa che
5 se noi prendiamo un paziente in cura con che è un ipoglicemizzante e diamo una compressa di aspirina o di nimesulide (vedete che il legame è 80% in alcuni casi anche 98%), spiazzerà la quota di che é legata alle proteine e ciò aumenta la concentrazione plasmatica di.. e da un ipoglicemia importante. Se avete un paziente in trattamento cronico con warfarin un anticoagulante ed utilizzate un Fans state attenti perché lo spiazzamento crea in questo caso un fenomeno emorragico perché aumenta la concentrazione plasmatica del warfarin. Gli effetti tossici gastrointestinali sono i più importanti e possono essere vari: nausea, vomito, fenomeni a livello pancreatico. Ma possiamo avere anche fenomeni a livello renale, cardiovascolari, sugli organi di senso(opacità corneali) ma anche epistassi, sanguinamenti vaginali. Oggi si cerca di proteggere pazienti che fanno Fans in un certo modo. Se ad esempio un paziente ha avuto emorragia gastrica, problemi gastrointestinali, ed è passato del tempo si cerca di proteggere il paziente attraverso i farmaci antih2 o inibitori dii pompa protonica che bloccano la secrezione di acido cloridrico proteggendo la mucosa gastrointestinale. Quindi si danno antiinfiammatori associati ad inibitori di pompa protonica. Un attività molto importante dei Fans è la protezione cardiovascolare che è l azione antiaggregante piastrinica. Oggi l aspirina viene più utilizzato come farmaco ad azione cardiovascolare che come antinfiammatorio vero e proprio o come antidolorifico o antipiretico ma soprattutto come antiaggregante. l azione a basso dosaggio ha una indicazione molto importante perché il basso dosaggio permette di bloccare le ciclossigenasi, la via delle prostaglandine senza interferire sulla via delle prostacicline e quindi l azione dell aspirina è una azione irreversibile di bloccare la ciclossigenasi a livello piastrinico per cui impedisce la formazione di un aggregato piastrinico. Nella prevenzione cardiovascolare i farmaci vengono utilizzati in prevenzione primaria e prevenzione secondaria. Prevenzione primaria: paziente diabetico, paziente che ha rischio di sviluppare un infarto del miocardio, una cardiopatia ischemica eclatante e noi diamo farmaci che vanno a inibire, prevenire i fenomeni di aggregazione piastrinica che potrebbero avere un aspetto fisiopatologico nell evoluzione della patologia cardiovascolare. Prevenzione secondaria: paziente che gia ha avuto un infarto, e quindi va utilizzata l aspirina per prevenire ulteriori evoluzioni e altri fenomeni cardiovascolari. Ci sono dati sicurissimi che l aspirina a bassi dosaggi 75/150 mg risulti un farmaco molto efficace nella prevenzione secondaria da solo o in associazione ad altri farmaci. Sulla prevenzione primaria non si Sa bene come stiano le cose. In italia siamo abbastanza cauti, nel senso che non diamo aspirina in prevenzione primaria a meno che non c è un chiaro rischio, un paziente ad esempio diabetico, dislipidemico, iperteso che potrebbe avere un fenomeno cardiovascolare. L aspirina se uno non ha problemi, come antiaggregante si da tutta la vita.
6 L aspirina ha un ruolo anche in oncologia, avrebbe un azione importante in virtù della sua azione antiaggregante. Gli aggregati piastrinici possono favorire la protezione e la diffusione attraverso il circolo delle cellule neoplastiche conseguenti metastasi. Negli Usa la utilizzano come prevenzione nei pazienti con familiarità per carcinoma colon-retto a basse dosi ovviamente. L applicazione in oncologia sarebbe legata all azione antiaggregante piastrinica e antiinfiammatoria perché anche l infiammazione ha un ruolo nell evoluzione della patologia neoplastica.
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