Una rete clinica multidisciplinare per le patologie X Fragile

Transcript

1 Una rete clinica multidisciplinare per le patologie X Fragile Alessandra Murgia Clinica Pediatrica Dipartimento SDB Azienda Ospedaliera Università degli Studi di Padova

2 Le Patologie X FRAGILE (FXD) Sindrome X Fragile (FXS) la più comune causa identificabile di disabilità intellettiva familiare. La singola più comune causa monogenica di disturbo dello spettro autistico (Codice MR: RN1330). Insufficienza Ovarica Primitiva associata ad X Fragile (FXPOI) condizione di progressiva riduzione della funzione ovarica conduce a menopausa precoce. Fenotipo femminile in corso di definizione Sindrome con Tremore e Atassia associata ad X Fragile (FXTAS) patologia neurodegenerativa che colpisce individui di età superiore ai 50 anni, con maggiore frequenza nel sesso maschile, e causa tremore intenzionale, atassia, disfunzioni autonomiche, decadimento delle funzioni cognitive (Riconosciuta come entità nosologica specifica ma inquadrata nella lista delle Malattie Rare nel gruppo delle Malattie Spinocerebellari associata a codice di esenzione RFG040)

3 Gene FMR1 mutazioni dinamiche e patologie X Fragile (CGG) > Metilazione (CGG) (CGG) (CGG) 5-45 Popolazione generale

4 Un unico gene e diversi meccanismi responsabili di malattia Il gene FMR1 Normale (CGG) n <55 Pre-M (CGG) n 55 n 200 Full-M+Met (CGG) n 200m Trascrizione FMR1 mrna Traduzione FMRP X Fenotipo Modificato da: Hagerman RJ, Current Opinion Genet Devel 2002 Normale FXPOI/disturbi endocrini e autoimmunità FXTAS Manifestazioni FXS Sindrome X fragile

5 Le premutazioni si accompagnano a processi biologici che si instaurano molto precocemente nella vita di un individuo. Questi possono portare alla comparsa di manifestazioni cliniche, dall età evolutiva all epoca adulta, che vengono genericamente definiti come «premutation disorders» o quadri clinici della premutazione e possono (NON NECESSARIAMENTE) portare a condizioni di FXPOI E FXTAS. I livelli di mrna aumentano molto precocemente all aumentare del numero di ripetizioni CGG Sellier et al. Journal of Neurodevelopmental Disorders 2014, 6:23 La questione fondamentale è comprendere i meccanismi di base e le relazioni tra manifestazioni precoci e l eventuale successivo sviluppo di patologie associate

6 UN CONTINUUM CLINICO ATTRAVERSO DIVERSE CATEGORIE MUTAZIONALI Lozano et al 2014

7 Non solo FXPOI o FXTAS: altre manifestazioni cliniche sono associate con maggiore frequenza alle premutazioni FMR1 Hagerman &Hagerman 2016

8 Polussa et al 2014

9 Frequenza delle fm FMR1 nella popolazione generale 1:4000-1:8000 in Soggetti di sesso femminile 1:4000 in Soggetti di sesso maschile Frequenza delle pm FMR1 nella popolazione generale 1:110-1:270 soggetti di sesso femminile Frequenze maggiori trovate in Israele e Colombia, minori in Giappone 1/250-1/813 soggetti di sesso maschile

10 La popolazione generale del Triveneto persone Nel Triveneto il numero di Soggetti con fm Soggetti di sesso femminile: Soggetti di sesso maschile: 1040 Nel Triveneto il numero di Soggetti con pm FMR1 Soggetti di sesso femminile: Soggetti di sesso maschile:

11 CHI SIAMO E DOVE SIAMO Clinica Pediatrica Istituto di Ricerca Pediatrica (IRP CDS) Dal 1992 presso la Clinica pediatrica di Padova viene effettuata la diagnostica X Fragile con l uso dei più avanzati strumenti molecolari La nostra esperienza è di circa 5000 individui testati

12 Abbiamo iniziato da Gennaio la costruzione di un puzzle che va via via componendosi

13 Rete Multidisciplinare X Fragile di Padova UOC Endocrinologia Dip Medicina UOC Clinica Pediatrica Dip Salute Donna e Bambino UOC Clinica Neurologica Dip Neuroscienze Centro Medico di Foniatria

14 Necessità di offerta clinica aggiornata, completa, integrata Diagnosi precoce e follow-up completo per la Sindrome X Fragile (FXS) Consulenza appropriata ed aggiornata e comprensiva sulle patologie X Fragile Diagnosi eziologica di FXPOI: informazioni dettagliate e clinicamente utili non solo sul rischio di trasmissione, ma anche sul rischio di insufficienza ovarica precoce, delle manifestazioni cliniche a questa associate, e di menopausa precoce in donne portatrici di premutazione FMR1 Diagnosi eziologica di condizioni cliniche ancora POCO CONOSCIUTE E ANCOR MENO RICONOSCIUTE ma attualmente definite: FXTAS Riconoscimento e trattamento di altre manifestazioni cliniche posibilmente/verosimilmente associate alla premutazione FMR1

15 LA DIAGNOSI MOLECOLARE: Quali informazioni vogliamo fornire con un test genetico FMR1? Espansione: numero di ripetizioni CGG Metilazione: stato di attivazione del gene FMR1 interruzioni AGG: stabilità dell allele espanso

16 L intervento in ambito pediatrico

17 La Sindrome X Fragile colpisce persone di sesso maschile E di sesso femminile Assenza di manifestazioni cliniche Sindrome X Fragile Allele X normale Allele X mutato fm+met

18 La sindrome X Fragile nel corso del tempo Hagerman et al Nature Reviews Disease Primer 2017

19 Ambulatorio multidisciplinare Sindrome X Fragile Presenza del pediatra con competenze specialistiche Presenza dello psicologo Prenotazioni per ambulatorio X Fragile al numero verde: Ore lunedì-venerdì Codice Fiscale e Tessera Sanitaria Impegnativa per: Visita Pediatrica (per Sindrome X Fragile) Codice esenzione RN1330

20 Consulenze specialistiche pediatriche Oculistica Neuropsichiatria e Psicofarmacologia infantile Cardiologia Neurologia ed epilettologia Endocrinologia pediatrica

21 POSSIBILI MANIFESTAZIONI CHE APPARTENGONO AL COMPLESSO CLINICO DELLA SINDROME X FRAGILE MERITANO ATTENZIONE E SORVEGLINZA Predisposizione a infezioni del distretto orecchie-naso-gola Problemi gastrointestinali: Reflusso gastro-esofageo Vomito frequente e difficoltà di alimentazione Aumentato rischio di manifestazioni epilettiche Strabismo/disturbi di rifrazione Terapia con adeguati farmaci anticonvulsivanti dopo due episodi documentati, nell ottica di sospensione del trattamento dopo due anni di assenza di manifestazioni Disturbi del sonno Tendenza al sovrappeso Disturbi del sonno possono essere influenzati anche da fattori emotivi, ambientalio da patologie intercorrenti che devono essere trattate opportunamente Il peso eccessivo può anche avere un effetto negativo sulla struttura scheletrica e sulle articolazioni Kidd et al Pediatrics 2014

22 Colloqui psicologici individuali per i bambini, i ragazzi, i loro genitori

23 L intervento in ambito adulto Diagnosi eziologica di FXPOI e follow up delle donne con premutazione Valutazione della presenza di altre manifestazioni cliniche associate alla premutazione Diagnosi differenziale di FXTAS nell ambito dei «disturbi del movimento»

24 La creazione di modelli biologici «umani» di Sindrome X Fragile che ci permettano di capire con precisione i meccanismi e la tempistica del silenziamento funzionale durante lo sviluppo è passaggio fondamentale per la possibile attuazione di un efficace terapia mirata

25 Attività formative Rete FX Padova quarto incontro della Rete X Fragile Padova Educazione Continua in Medicina La sindrome X Fragile 22 novembre 2016 Auditorium Fidia, Abano Terme

26 Lo sguardo fragile è stato realizzato con la cura e il sostegno dell'associazione Uniti per Crescere Onlus che si occupa di bambini con problemi neurologici, con l obiettivo di rendere migliore la loro vita e quella delle loro famiglie. Lo sguardo fragile è stato realizzato in collaborazione con l'associazione Sindrome X Fragile. Nata nel 1993, conta 400 famiglie iscritte e ha l obiettivo di promuovere l inclusione scolastica, lavorativa e sociale delle persone con la sindrome del cromosoma X fragile.

27