Valutazione della prognosi Sono utili i test genomici? Serena Di Cosimo Dipartimento di Ricerca Applicata e Sviluppo Tecnologico

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1 Valutazione della prognosi Sono utili i test genomici? Serena Di Cosimo Dipartimento di Ricerca Applicata e Sviluppo Tecnologico

2 B. Fisher Breast cancer is a systemic disease in that, tumor cells were likely to have been disseminated throughout the body by the time of diagnosis and that more expansive locoregional therapy was unlikely to improve survival G. Bonadonna

3 Chemioterapia adiuvante e miglioramento della sopravvivenza No CT ANTRACICLINE CMF % % CT+Trastuzumab TAXANI % % EBCTCG 2011; EBCTCG 2012; EBCTCG 2015 EBCTCG 2011; EBCTCG 2012; EBCTCG 2015

4 Chemioterapia adiuvante: overtreatment ALL BENEFIT! Paik et al, J Clin Oncol 2006

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6 Firme genomiche prognostiche disponibili in commercio

7 Gluz O et al, J Clin Oncol 2016 Denckert et al, 2016

8 "one-size-fits-all"

9 Oncotype DX o RS assay 16 cancer and 5 reference genes from 3 studies: Category RS Low risk RS <18 Intermediate risk RS 18 to 30 High risk RS 31

10 Oncotype DX e prognosi delle pazienti trattate con chemioterapia e tamoxifene (NSABP B-20) Recurrence Score value < TAMOXIFEN Chemotherapy benefit TAMOXIFEN + CHEMO Year Absolute Risk BC Death (%) (95% CI) adapted from Paik et al, J Clin Oncol 2006

11 Disegno NCI Cooperative dello studio Groups clinico TAILORx T1-2, N0, ER positive/her2 negative Breast Cancer Register Specimen banking 21-Gene Recurrence Score Assay n= n= 1629 (16%) n= 6711 (65%) n= 1389 (19%) Recurrence Score <10 Hormone Therapy Registry RS Randomize Hormone Rx vs Chemo + Hormone Rx RS >25 Chemotherapy + Hormone Rx Sparano et al, N Engl J Med 2015 Sparano et al, N Engl J Med 2018

12 Chi sono le donne con RS fino a 10? 70% delle pazienti in menopausa 67% stage 1 93% dei casi G1-G2

13 Che prognosi * hanno le donne con RS fino a 10 trattate con la terapia endocrina? *

14 ISTITUTO NAZIONALE PER LO STUDIO E LA CURA DEI TUMORI

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16 8% PgR negative 20% OA TailoRx Randomized Population

17 MINDACT: popolazione studiata Distribuzione delle 6693 pazienti arruolate rispetto alle classi di rischio clinico (C) e genomico (G) C-low C-high G-low 2745 (41%) 1550 (23.2%) G-high 592 (8.8%) 1806 (27%) 84% delle pazienti definite a basso rischio clinico viene classificato allo stesso modo dalla firma genomica (Mammaprint). Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375:

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19 TAILORx: primary endpoint

20 TAILORx: primary endpoint cont

21 TAILORx: exploratory analysis

22 Interesting Exploratory<br />Analyses<br />Randomized <br />Arms L interazione rappresenta l effetto di una variabile indipendente sulla variabile dipendente non è lo stesso per tutti i livelli delle altre variabili indipendenti

23 How Does This Affect Practice Tomorrow?<br />(for node-negative patients appropriate for chemo)

24 Considerazioni metodologiche PAUL PHAROAH

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26 N=11288 N=6693 Slide 27 Fatima Cardoso 2016 ASCO Annual Meeting

27 Chi sono le 6693 donne del MINDACT? 66% delle pazienti in menopausa 66% T< o = 2 cm 79% N0 80% ER pos/her2 neg 71% dei casi G1-G2

28 MINDACT: popolazione studiata Distribuzione delle 6693 pazienti arruolate rispetto alle classi di rischio clinico (C) e genomico (G) C-low C-high G-low 2745 (41%) 1550 (23.2%) G-high 592 (8.8%) 1806 (27%) Il 68% delle pazienti dello studio Mindact viene classificato allo stesso modo dai clinici (Adjuvant! Online) e dalla firma genomica (Mammaprint). Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375:

29 MINDACT: assegnazione del trattamento Trattamento adiuvante nelle donne classificate allo stesso modo sia dal punto di vista clinico che genomico C-low C-high G-low 2745 (41%) 1550 (23.2%) G-high 592 (8.8%) 1806 (27%) Il 41% delle pazienti del Mindact viene assegnato d'emblée alla terapia endocrina e il 27% alla chemioterapia (32%) pazienti vengono randomizzate Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375:

30 MINDACT: assegnazione del trattamento Trattamento adiuvante nelle donne classificate C-high e G-low C-low C-high G-low 2745 (41%) 1550 (23.2%) G-high 592 (8.8%) 1806 (27%) 1550 pazienti vengono randomizzate a essere trattate secondo la classificazione clinica (quindi a chemioterapia, n=542) oppure secondo la classificazione genomica (quindi senza chemioterapia, n=503) Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375:

31 MINDACT: analisi primaria Ipotesi nulla DMFS del 92% Analisi primaria su 644 pazienti Dopo cinque anni, le donne ad alto rischio clinico e basso rischio genomico non trattate con chemioterapia adiuvante, presentano una sopravvivenza libera da metastasi del 94,7%, risultato che soddisfa l obiettivo primario dello studio. Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375:

32 MINDACT: analisi terziaria L'applicazione della firma genomica risparmierebbe la chemioterapia in 1550/3356 (46%) donne classificate come alto rischio clinico. Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375:

33 MINDACT: validità Validità interna= numero di errori basso Validità esterna= «so what?» Lo studio Mindact confronta 2 sistemi di classificazione SENZA integrarli (score multivariati di recidiva?!) Lo studio Mindact non ha il potere statistico per valutare il beneficio della chemioterapia nei pazienti con rischio clinico e genomico discordante (stime imprecise, CI ampli)

34 MINDACT: validità Validità interna= numero di errori basso Validità esterna= «so what?» Lo studio Mindact confronta 2 sistemi di classificazione SENZA integrarli (score multivariati di recidiva?!) Lo studio Mindact non ha il potere statistico per valutare il beneficio della chemioterapia nei pazienti con rischio clinico e genomico discordante (stime imprecise, CI ampli)

35 MINDACT: analisi secondaria Le donne ad alto rischio clinico e basso rischio genomico randomizzate sulla base del rischio clinico (e quindi sottoposte a chemioterapia) hanno una sopravvivenza senza metastasi a 5 anni del 95,9%, quelle randomizzate sulla base del rischio genomico (e quindi trattate senza chemioterapia) hanno una sopravvivenza del 94,4% (p = 0,27). Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375:

36 MINDACT: qualche osservazione Prognosi delle pazienti con rischio clinico alto e rischio genomico basso trattate o meno con chemioterapia (n=1550) C-high e G-low con chemio senza chemio svv libera da M1 DFS 96.7% ( ) 93.3% ( ) 94.8% ( ) 90.3% ( ) Lo studio MINDACT non ha il potere statistico per stabilire la significatività di queste differenze Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375:

37 MINDACT: qualche osservazione Prognosi delle pazienti con rischio clinico alto e rischio genomico basso trattate o meno con chemioterapia (n=1550) C-high e G-low con chemio senza chemio svv libera da M1 DFS 96.7% ( ) 93.3% ( ) 94.8% ( ) 90.3% ( ) p= 0.03 Tuttavia nel gruppo trattato con chemioterapia la DFS è superiore! Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375:

38 MINDACT: qualche osservazione Prognosi delle pazienti con rischio clinico basso e rischio genomico alto trattate o meno con chemioterapia (n=592) C-low e G-high con chemio senza chemio svv libera da M1 DFS 96.1% ( ) 92.7% ( ) 93.9% ( ) 90.5% ( ) Lo studio MINDACT non ha il potere statistico per stabilire la significatività di queste differenze Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375:

39 MINDACT: validità Validità interna= numero di errori basso Validità esterna= «so what?» Lo studio Mindact non ha il potere statistico per valutare il beneficio della chemioterapia nei pazienti con rischio clinico e genomico discordante (stime imprecise, CI ampli) Lo studio Mindact confronta 2 sistemi di classificazione SENZA integrarli (score multivariati di recidiva?!)

40 ...e una licenza... Prognosi (svv libera da M1) delle pazienti con rischio genomico discordante trattate o meno con chemioterapia C-high e G-low C-low e G-high con chemio 96.7% ( ) 96.1% ( ) senza chemio 94.8% ( ) 93.9% ( ) Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375:

41 ...e una licenza... Prognosi (svv libera da M1) delle pazienti con rischio genomico discordante trattate o meno con chemioterapia C-high e G-low C-low e G-high con chemio 96.7% ( ) 96.1% ( ) senza chemio 94.8% ( ) 93.9% ( ) In assenza di chemioterapia la prognosi delle donne G-high e G- low non sembrerebbe dissimile!!! Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375:

42 conclusioni Genomic signatures have a demonstrated prognostic value but their added value is limited to a subpart of the population Patients with clinical low-risk disease shall not derive a substantial benefit of the use of a gene signature Patients with low or intermediate risk signature do not derive a substantial benefit of adjuvant chemotherapy although some subgroups may

43 cosa ci aspetta..

44 Workflow of the analytical procedures for ctdna studies ct-dna At least 4x10 μm FFPE sections with >50% tumor cells Tumor sample Double step of centrifugation (2,000 x g for 10 min and 16,000 x g for 10 min) Plasma sample DNA extraction Somatic mutations by Ion AmpliSeq Cancer Hotspot Panel v2 (=50 genes frequently mutated in cancer) or by the Comprehensive Cancer Panel (=409 genes) when no mutation was Sequencing etected. Identification of somatic mutations Validation by dpcr DNA extraction ctdna dynamic profil by dpcr

45 ct-dna Dynamic profile of ctdna in patients with DISTANT METASTASIS ctdna detectable in plasma samples of 4/4 patients with metastasis

46 ct-dna Dynamic profile of ctdna in patients with LOCAL RELAPSE ctdna detectable in plasma samples of 5/6 patients with local relapse

47 VAF (PI3KCA) VAF (ERBB2) VAF (PI3KCA) VAF VAF (PI3KCA) VAF (PI3KCA) VAF VAF (TP53) VAF (PI3KCA) VAF (PI3KCA) VAF (PI3KCA) VAF VAF (PIK3CA) VAF (PTEN) VAF (TP53) VAF (HNF1A) ct-dna Dynamic profile of ctdna in disease-free patients DF1 Primary tumor resection 2.0 DF2 Primary tumor resection 2.0 DF3 Primary tumor resection 2.0 DF5 Primary tumor resection months of follow up months of follow up months of follow up months of follow up DF10 Primary tumor resection DF11 Primary tumor resection DF12 Primary tumor resection DF13 Primary tumor resection PTEN PI3KCA months of follow up months of follow up months of follow up months of follow up DF14 Primary tumor resection DF16 Primary tumor resection DF17 Primary tumor resection PI3KCA -stop Pi3KCA (N345K) DF19 Primary tumor resection months of follow up months of follow up months of follow up months of follow up DF21 Primary tumor resection DF22 Primary tumor resection ERBB2 TP53 DF23 Primary tumor resection DF24 Primary tumor resection PI3KCA TP months of follow up months of follow up months of follow up months of follow up

48 ringraziamenti MG Daidone Dipartimento di Ricerca Applicata e Sviluppo Tecnologico INT - Milano S Folli S.C. Chir. Gen. Ind. Oncol. 3 (Senologia) INT- Milano G Apolone Direzione Scientifica INT - Milano L Porcu Lab. Metodologia per la Ricerca Clinica Istituto Mario Negri - Milano

49 GRAZIE

50 BACK UP

51 Slide 32

52 Slide 33

53 What about chemotherapy reduction? Slide 35

54 Conclusions (2)

55 Considerations for the future Disseminated tumor cells (DTC) on BMA assessment Circulating tumor cells (CTC) Prognostic in EBC Marker of recurrence Poor survival after NACT or primary breast cancer surgery cf-dna (cell free-dna) Plasma mirna Markers of relapse in EBC

56 EBCTCG 2011 Compared with no treatment, the use of anthracycline-containing regimen was associated with the following outcomes at 10 years: Risk of recurrence Breast cancer mortality Significant improvement RR 0.73 Absolute gain of 8% Significant reduction RR 0.79 Absolute gain of 6.5% Overall mortality Significant reduction RR 0.84 Absolute gain of 5% Compared with no treatment, the use of CMF was associated with these outcomes at 10 years: Risk of recurrence Breast cancer mortality Significant improvement RR 0.7 Absolute gain of 10.2% Significant reduction RR 0.76 Absolute gain of 6.2% Overall mortality Significant reduction RR 0.84 Absolute gain of 4.7%

57 Anthracycline-based therapy vs. CMF The use of standard doses of anthracyclines was associated with the following outcomes at 10 years compared with CMF (n=5122 women) No improvement in the risk of recurrence (RR 0.99) No improvement in breast cancer mortality (RR 0.98) No improvement in overall mortality (RR 0.97) The use of higher cumulative doses of anthracyclines (> 4 cycles, to cumulative dose of >240 mg/m 2 ) compared with CMF was associated with the following outcomes at 10 years (n=9572) Reduction in risk of recurrence Reduction in breast cancer mortality Reduction of overall mortality RR 0.89 Absolute gain of 2.6% RR 0.80 Absolute gain of 4.1% RR 0.84 Absolute gain of 3.9%

58 EBCTCG 2012 meta-analysis Trials where the same control regimen was used in both arms (n=11,167 women) (8 year outcome): Reduction in risk of recurrence Reduction in breast cancer mortality RR 0.84 RR 0.86 Absolute gain of 4.6% in RFS 2.8% improvement in breast cancer-specific OS Reduction in overall mortality RR % improvement in OS Trials where the number of cycles in the control anthracycline regimen was doubled to mirror the addition of cycles of taxanes to anthracyclines (n=33,084) (5 year outcome): Reduction in risk of recurrence Reduction in breast cancer mortality Reduction in overall mortality RR 0.86 Absolute gain of 2.9% RR 0.88 RR 0.9 Absolute improvement of 1.4% Absolute improvement of 1.2%