Calcio e fosfato - 1. Calcio e fosfato - 2

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Pietro Valentini
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1 Calcio e fosfato - 1 Ca + P = 65% (w/w) dell osso Ca: 99% = cristalli di idrossiapatite (1 kg nelle ossa dell'adulto) 1% = pool extracellulare scambiabile Ca extracellulare (2,4 mm = 10 mg%): Ca plasmatico: 50% (1,2 mm = 5 mg%) legato a proteine ( se ph ) 50% (1,2 mm = 5 mg%) ionizzato (Ca ++ ) Ca ++ intracellulare = 100 nm Fabbisogno di calcio: 300 mg/die (ma solo il 30% viene assorbito dall intestino, soprattutto duodeno) Calcio e fosfato - 2

mm = 5 mg%) legato a proteine ( se ph ) 50% (1,2 mm = 5 mg%) ionizzato (Ca ++ ) Ca ++ intracellulare = 100 nm

2 Calcio e fosfato - 3 Calcio: cofattore di enzimi (coagulazione, etc.) regolatore dell attività neuromuscolare regolatore della secrezione esocrina ed endocrina secondo messaggero fosfato (Pi): 80% nella fase minerale dell osso 20% nei liquidi intra- ed extra-cellulari: Pi plasmatico = 1 mm (3 mg%) Pi intracellulare = 1 mm (3 mg%) Calcio e fosfato - 4 ipercalcemia: sintomi neurologici (letargia, iporeflessia, coma) costipazione polidipsia e poliuria (resistenza renale all'adh) ipocalcemia: crampi muscolari, tetania, convulsioni spasmi laringei e bronchiali parestesie (formicolio alle dita) astenia, ansia, irritabilità, confusione, psicosi segno di Trousseau (spasmo carpale indotto da ischemia dell'arto) segno di Chvostek (contrattura dell emifaccia in seguito a lieve tocco della porzione sopramandibolare della parotide)

extra-cellulari: Pi plasmatico = 1 mm (3 mg%) Pi intracellulare = 1 mm (3 mg%) Calcio e fosfato - 4 ipercalcemia: sintomi neurologici (letargia, iporeflessia, coma) costipazione polidipsia e poliuria

3 Calcio e fosfato - 5 matrice dell osso (osteoide): fibre di collageno tipo I e V (90% delle proteine): proteine non collagene (10% delle proteine): osteocalcina : lega idrossiapatite e Ca ++ osteonectina : lega idrossiapatite e Ca ++ osteopontina : lega idrossiapatite, Ca ++ e osteoclasti fosfatasi alcalina : idrolisi di esteri fosforici Pi fosfoforina (dentina) : lega collagene trombospondina : lega idrossiapatite e osteoblasti fibronectina : adesione cellulare, formazione idrossiapatite sialoproteina dell osso (BSP) : lega integrine e Ca ++ proteine morfogenetiche dell osso (BMP) calpactina : fissazione del Ca ++ proteoglicani : legano collagene Calcio e fosfato - 6 minerale: cristalli di idrossiapatite [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ]

lega collagene trombospondina : lega idrossiapatite e osteoblasti fibronectina : adesione cellulare, formazione idrossiapatite sialoproteina dell osso (BSP) : lega integrine e Ca ++

4 Calcio e fosfato - 7 cellule progenitrici mesenchimali osteoblasti collageno I, proteoglicani, fosfatasi alcalina, osteocalcina, calpactina Calcio e fosfato - 8 cellule progenitrici ematopoietiche osteoclasti osteoclasti attivati GM-CSF, M-CSF M-CSF, PGE2, IL-6 RANK-L PTH, calcitriolo osteoblasti proteine di adesione (osteopontina), H+, idrolasi e metalloproteasi della matrice

ematopoietiche osteoclasti osteoclasti attivati GM-CSF, M-CSF M-CSF, PGE2, IL-6 RANK-L PTH,

5 Calcio e fosfato - 9 CO 2 + H 2O HCO - Cl - 3 ATP C.A. H + H CO 2 3 ADP, Pi lisosoma AG Cl - H + idrolasi MMP lacuna di Howship Calcio e fosfato - 10 rimodellamento: sequenza ordinata di riassorbimento e formazione dell osso (10% di osso rinnovato ogni anno) [Ca] x [Pi] = prodotto di solubilità

6 Paratormone - 1 Paratormone - 2 Paratormone (PTH): proteina 84 aa sintetizzata dalle cellule paratiroidee RE Golgi granuli prepropth - 25 aa N-term. propth -6 aa N-term. PTH

7 Paratormone - 3 Ca++ plasmatico PTH (via camp) Ca++ plasmatico PTH (via IP 3 ) 1,25-diOH-D PTH rene (via camp): riassorbimento del Ca++ riassorbimento di Pi 1α-idrossilasi (sintesi di 1,25-diOH-D) 24-idrossilasi riassorbimento di Na, bicarbonato ed acqua osso (via camp): osteoblasti attività e numero degli osteoclasti sintesi PGE2, PGF2α e PGI2 osteoblasti Calcitonina - 1 cellula parafollicolare (cellula C) della tiroide

24-idrossilasi riassorbimento di Na, bicarbonato ed acqua osso (via camp): osteoblasti attività e numero

8 Calcitonina - 2 Calcitonina (CT): peptide di 32 aa contenente un ponte disolfuro sintetizzata dalle cellule parafollicolari (cellule C) della tiroide Ca++ plasmatico CT 1,25-diOH-D CT osso: attività degli osteoclasti rene: riassorbimento renale di Ca++ e Pi Sintesi vitamina D3: Vitamina D deidrocolesterolo (provitamina D3) 9,10-secosterolo (previtamina D3) riarrangiamento spontaneo fotolisi UV ( nm) 9,10-secosterolo (previtamina D3) colecalciferolo (vitamina D3)

riassorbimento renale di Ca++ e Pi Sintesi vitamina D3: Vitamina D - 1 7-deidrocolesterolo (provitamina D3)

9 Vitamina D - 2 Sintesi vitamina D2 (lievito, piante): UV ( nm) previtamina D2 ergosterolo (provitamina D2) riarrangiamento spontaneo fotolisi UV ( nm) previtamina D2 ergocalciferolo (vitamina D2) Vitamina D - 3 vit. D + vit. D-binding protein fegato (metabolismo) tessuto adiposo (deposito)

fotolisi UV (270-315 nm) previtamina D2 ergocalciferolo (vitamina D2)

10 Vitamina D - 4 OH fegato 25-idrossilasi (CYP27) (microsomi, mitocondri) colecalciferolo (vitamina D3) 25-OH-colecalciferolo (25-OH-vitamina D3) 24-idrossilasi (vari tessuti) 1α-idrossilasi (CYP1α) (mitocondri) rene 24,25-diOH-colecalciferolo (24,25-diOH-vitamina D3) OH 1,24,25-triOH-colecalciferolo (1,24,25-triOH-vitamina D3) 24-idrossilasi vari tessuti acido calcitroico (bile) OH 1,25-diOH-colecalciferolo (1,25-diOH-vitamina D3) (calcitriolo) Vit. D-binding protein Vitamina D - 5 1,25-(OH) 2 D 1,25-(OH) 2 D Vit. D receptor (VDR) Retinoic acid X receptor (RXR) 3 gene bersaglio VDRE 5

1,24,25-triOH-colecalciferolo (1,24,25-triOH-vitamina D3) 24-idrossilasi vari tessuti acido calcitroico (bile) OH 1,25-diOH-colecalciferolo

11 Vitamina D - 6 Ca++ PTH Pi 1α-idrossilasi Ca++ 1,25-diOH-D PTH corticosteroidi 24-idrossilasi 1α-idrossilasi Vitamina D - 7 Effetti di 1,25-diOH-D (calcitriolo): intestino: assorbimento di Ca++ e Pi calbindina, Ca++-ATPasi, calmodulina?, fosfatasi alcalina? osso: attività osteoclasti (+ PTH) ed osteoblasti rene: riassorbimento del Ca++ nel tubulo distale (+ PTH) riassorbimento del Pi nel tubulo distale paratiroidi: PTH proliferazione cellulare altri tessuti: proliferazione cellulare, differenziazione risposta immunitaria

osso: attività osteoclasti (+ PTH) ed osteoblasti rene: riassorbimento del Ca++ nel tubulo distale (+ PTH) riassorbimento del Pi

12 Vitamina D - 8 Model of intestinal calcium transport. Calcium enters the microvillus of the intestinal epithelial cell through the CaT1 (also known as TRPV6) calcium channel. Within the microvillus calcium is bound to calmodulin (CaM) which is itself bound to brush border myosin I (BBMI). BBMI may facilitate the movement of the calcium/cam complex into the terminal web where the calcium is picked up by calbindin (CaBP) and transported through the cytoplasm in endocytic vesicles. At the basolateral membrane the calcium is pumped out of the cell by the Ca-ATPase. 1,25(OH) 2 D enhances intestinal calcium transport by inducing CaT1, CaBP, and Ca-ATPase as well as increasing the amount of CaM bound to BBMI in the brush border. Vitamina D - 9 Model of inorganic phosphate (HPO 4 = ) transport in the intestine. At the luminal surface of the enterocyte the brush border membrane harbors a 1,25(OH) 2 D responsive 2Na + / HPO 4 = transporter, which has a high affinity for the HPO4=. Energy for this sodium dependent phosphate transport is provided by a sodium gradient, maintained by transport of Na + from the cell via a Na + /K + ATPase cotransporter at the basolateral membrane. The HPO 4 = incorporated into the enterocytes by this mechanism is incorporated into microtubules and ferried across the cell, where transfer to the circulation occurs down electrical and concentration gradients. The vast majority of HPO 4 = absorption occurs via the process of diffusional aborption across the intercellular spaces in the intestine.

BBMI may facilitate the movement of the calcium/cam complex into the terminal web where the calcium is picked up by calbindin (CaBP) and transported through the cytoplasm in endocytic vesicles.

13 Vitamina D 10 effetti non genomici del calcitriolo: assunzione di Ca++ dal mezzo extracellulare (canali del Ca++) efflusso di Ca++ dai depositi intracellulari (PLC, IP 3 ) camp e cgmp troponina C (muscolo) Vitamina D - 11 deficit di vit.d nel bambino rachitismo deficit di vit.d nell adulto osteomalacia Cause: malassorbimento lipidico epatopatie nefropatie alcolismo vegetariani anziani

troponina C (muscolo) Vitamina D - 11 deficit di vit.d nel bambino rachitismo deficit di vit.

14 Vitamina D - 12 vit.d: scarsa in molti alimenti, eccetto l olio di fegato di pesci di mare fabbisogno: 400 UI/die (1 mg = UI). eccesso di vit.d ( volte il normale): ipercalcemia calcificazioni metastatiche demineralizzazione ossea (simil-rachitismo) calcoli renali Calcemia - 1 sangue: PTH Ca++, Pi CT Ca++, Pi 1,25-diOH-D Ca++, Pi

400 UI/die (1 mg = 40.000 UI). eccesso di vit.

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