STANDARD OPERATING PROCEDURE

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1 STANDARD OPERATING PROCEDURE SOP Ref No SOP 0 Titolo Procedure Operative Standard per il Clinical Trial Office Versione 1.0 Data Autori Valeria Nardone, Alessandra Pugi, Stefania Gianassi, Salvatore De Masi Storico delle versioni: Versione No. Data Autori Modifiche 1

2 INDICE 1. CLINICAL TRIAL OFFICE... 4 a) Generalità... 4 b) Abbreviazioni... 4 c) Glossario REGOLAMENTO DEL CLINICAL TRIAL OFFICE... 9 a) Costituzione... 9 b) Funzioni... 9 c) Composizione d) Doveri e responsabilità e) Riunioni interne f) Tempistiche g) Contatti PROCEDURE OPERATIVE STANDARD (SOP) SOP 1. PROGETTAZIONE E ORGANIZZAZIONE DI UNO STUDIO a) Fase di progettazione di uno studio b) Preparazione dei documenti c) Richiesta di preventivo di polizza assicurativa d) Registrazione delle sperimentazioni interventistiche farmacologiche d) Invio della documentazione al Comitato Etico e) Avvio di uno studio f) Conduzione di uno studio SOP 2. RAPPORTI CON LE ALTRE STRUTTURE a) Rapporti con la segreteria tecnico scientifica del Comitato Etico Pediatrico della Regione Toscana SOP 3. ORGANIZZAZIONE E ARCHIVIAZIONE DEL TRIAL MASTER FILE ED INVETIGATOR S STUDY FILE SOP 4. EMENDAMENTI SOSTANZIALI E NON SOSTANZIALI SOP 5. GESTIONE DELLA FARMACOVIGILANZA SOP 6. CONCLUSIONE, CONCLUSIONE ANTICIPATA O SOSPENSIONE DELLO STUDIO SOP 7. REPORT DI FINE STUDIO SOP 8. ATTIVITA DI SUPPORTO ALLA CONDUZIONE E GESTIONE DELLO STUDIO CLINICO E ALL ARCHIVIAZIONE DELLA DOCUMENTAZIONE PRESSO IL CENTRO SPERIMENTALE

3 4. APPENDICI APPENDICE IMPD - IB a) Preparazione IMPD b) Preparazione IMPD semplificato c) Preparazione IMPD completo d) Preparazione IB e) Presentazione di IB e IMPD APPENDICE CRF a) Struttura b) Contenuti c) Compilazione APPENDICE CONSENSO INFORMATO a) Informazioni Generali b) Informativa e consenso per i genitori/tutore legale c) Informativa e consenso per i pazienti maggiorenni d) Informativa e consenso per i pazienti minorenni (fasce di età: 7-13 anni, anni) APPENDICE TMF E ISF a) Prima dell inizio dello studio b) Durante la conduzione dello studio c) Dopo il completamento o l interruzione dello studio BIBLIOGRAFIA

4 1. CLINICAL TRIAL OFFICE a) Generalità Con deliberazione del Commissario dell AOU Meyer n. 49 del 4 dicembre 2014, è istituito l ufficio di supporto alla ricerca, Clinical Trial Office (CTO). Il CTO dell AOU Meyer ha lo scopo di promuovere e supportare la ricerca clinica profit e no-profit in ambito pediatrico in accordo alle norme di Buona Pratica Clinica (GCP) e alla normativa di riferimento in materia di sperimentazione clinica e deontologia. Interviene in tutte le fasi di progettazione, conduzione, analisi e pubblicazione dei risultati di uno studio clinico, comprese le attività inerenti i rapporti con i comitati etici e gli enti regolatori nazionali e sovra-nazionali. Il CTO fornisce servizi di carattere amministrativo, gestionale, metodologico ed etico ai ricercatori dell AOU Meyer che operano nell ambito di competenza del Comitato Etico Pediatrico, per l ideazione, il disegno, le fasi di start up, la conduzione, l analisi e la reportistica di studi clinici, affinché questi siano eseguiti nel rispetto delle modalità e dei tempi previsti nel protocollo e in accordo con le GCP. Il CTO è un organismo indipendente che opera in maniera autonoma rispetto al Comitato Etico Pediatrico. b) Abbreviazioni AIC Autorizzazione all Immissione in Commercio CI Consenso Informato CRF Case Report Form (Scheda di raccolta dati) CTA Clinical Trial Application DM Data Manager DS Document source IB Investigator s Brochure ICH - International Conference for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use ID Codice Identificativo IMP - InvestigationalMedicinal Product NIMPs - InvestigationalMedicinalProducts OsSC Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica RCP Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto SUSAR - sospette reazioni avverse serie inattese c) Glossario 4

5 Centro collaboratore/centro satellite: centro, ove non opera lo sperimentatore coordinatore, che partecipa ad una sperimentazione multicentrica. Centro coordinatore: centro a cui afferisce lo sperimentatore coordinatore. Consenso informato: la decisione di un soggetto candidato ad essere incluso in una sperimentazione, scritta, datata e firmata, presa spontaneamente, dopo esaustiva informazione circa la natura, il significato, le conseguenze ed i rischi della sperimentazione e dopo aver ricevuto la relativa documentazione appropriata. Dati originali (Document Source, DS): tutte le informazioni contenute nelle registrazioni originali o nelle copie certificate di referti clinici, cartelle cliniche e, in generale, tutte le attività relative ad uno studio clinico e necessarie per la ricostruzione e la valutazione dello studio. Dossier per lo sperimentatore (Investigator s Brochure, IB): la raccolta di dati clinici e non clinici sul medicinale o sui medicinali in fase di sperimentazione che sono pertinenti per lo studio dei medesimi nell'uomo. Nell ambito di indagini cliniche con Dispositivi Medici l IB deve fornire allo sperimentatore dati sufficienti sulla sicurezza o le prestazioni provenienti dalle indagini pre-cliniche o dalle indagini cliniche al fine di giustificare l esposizione di soggetti umani al dispositivo medico oggetto dell indagine. Dossier del Prodotto Medicinale Sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD): raccolta di informazioni relative alla qualità, alla fabbricazione e all analisi di controllo dell IMP e i dati relativi a studi non clinici e all impiego clinico. Emendamenti sostanziali: emendamenti "tali da incidere sulla sicurezza dei soggetti della sperimentazione o modificare l'interpretazione della documentazione scientifica a sostegno dello svolgimento della sperimentazione, oppure siano significativi in relazione allo svolgimento clinico dello studio". European Clinical Trial Database (EudraCT): database di tutte le sperimentazioni cliniche condotte nell ambito della Comunità Europea, a partire dal Evento avverso: qualsiasi evento clinico dannoso che si manifesta in un paziente o in un soggetto coinvolto in un sperimentazione clinica cui è stato somministrato un medicinale, e che non ha necessariamente un rapporto causale con questo trattamento. Evento avverso serio o reazione avversa seria: qualsiasi evento avverso o reazione avversa che, a prescindere dalla dose, ha esito nella morte o mette in pericolo la vita del soggetto, richiede un ricovero ospedaliero o prolunga una degenza in ospedale, o che determina invalidità o incapacità gravi o prolungate, o comporta un'anomalia congenita o un difetto alla nascita. Farmacovigilanza: complesso di attività finalizzate a valutare in maniera continuativa tutte le informazioni relative alla sicurezza dei farmaci e ad assicurare, per tutti i medicinali in commercio, un rapporto beneficio/rischio favorevole per la popolazione. Good Clinical Practice (GCP): La buona pratica clinica è un insieme di requisiti in materia di qualità in campo etico e scientifico, riconosciuti a livello internazionale, che devono essere osservati ai fini del disegno, della conduzione, della registrazione e della comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica con la partecipazione degli esseri umani. Il rispetto della buona pratica garantisce la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti ed assicura la credibilità dei dati concernenti la sperimentazione clinica stessa. 5

6 Investigator s Study File: è il file ufficiale dello studio presso il singolo Centro e deve contenere tutte le informazioni relative allo studio stesso; deve essere gestito dal PI e dal suo Study Staff. Ispezione: svolgimento da parte delle Autorità Regolatorie di altri Stati di un controllo ufficiale dei documenti, delle strutture, delle registrazioni, dei sistemi per la garanzia di qualità e di qualsiasi altra risorsa che le predette autorità giudicano pertinenti. Medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product, IMP): forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica compresi i prodotti che hanno già ottenuto un'autorizzazione di commercializzazione ma che sono utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in forme diverse da quella autorizzata, o quando sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla forma. Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei medicinali (OsSC): piattaforma che permette di effettuare l e-submission per le richieste di autorizzazione di sperimentazione clinica ed emendamenti relativi agli studi di fase I-IV che si svolgono in Italia. Procedure Operative Standard (Standard Operating Procedures, SOP): istruzioni scritte dettagliate mirate al raggiungimento di uniformità nello svolgimento di una funzione specifica. L adozione delle SOP è avvenuta in parallelo all evoluzione delle Norme di Buona Pratica Clinica. L adozione delle SOP permette di semplificare l organizzazione e la documentazione degli studi clinici, salvaguardando contemporaneamente gli standard elevati della Buona Pratica Clinica. Promotore della sperimentazione: una persona, società, istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di avviare, gestire e/o finanziare una sperimentazione clinica. Promotore no-profit: struttura o ente o istituzione pubblica o ad essa equiparata o fondazione o ente morale, di ricerca e/o sanitaria o associazione/società scientifica o di ricerca non a fini di lucro o Istituto di ricovero e cura a carattere scientifico o persona dipendente da queste strutture e che svolga il ruolo di promotore nell'ambito dei suoi compiti istituzionali. Protocollo: documento in cui vengono descritti l obiettivo o gli obiettivi, il background dello studio ed il suo razionale, la progettazione, la metodologia, gli aspetti statistici e l organizzazione della sperimentazione clinica. Reazione avversa: qualsiasi reazione dannosa e indesiderata a un medicinale in fase di sperimentazione, a prescindere dalla dose somministrata. Reazione avversa inattesa: una reazione avversa di natura o gravità non prevedibili in base alle informazioni relative al prodotto (per esempio a quelle riportate nel dossier per lo sperimentatore se il prodotto è in sperimentazione o, nel caso di un prodotto autorizzato, nella scheda delle caratteristiche del prodotto). Registro deleghe (Delegation log): elenco di persone idoneamente qualificate coinvolte nello studio a cui lo sperimentatore principale abbia delegato compiti significativi relativi allo studio, fermo restando che la responsabilità dello studio rimane comunque dello sperimentatore principale. Scheda raccolta dati (Case Report Form CRF): documento su supporto cartaceo, ottico, oppure elettronico progettato per registrare tutte le informazioni richieste dal protocollo. 6

7 Sperimentatore coordinatore: sperimentatore a cui viene attribuita la responsabilità del coordinamento degli sperimentatori nei diversi centri che partecipano ad uno studio multicentrico. Sperimentatore principale: sperimentatore responsabile del gruppo di persone che svolgono una sperimentazione all interno dello stesso centro. Studio clinico: qualsiasi studio sull'uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione avversa ad uno a più medicinali sperimentali, e/o a studiarne l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione, con l'obiettivo di accertarne la sicurezza e/o l'efficacia. Sperimentazione clinica (studio interventistico): studio clinico che soddisfa una delle seguenti condizioni: a) l assegnazione del soggetto ad una determinata strategia terapeutica è decisa anticipatamente e non rientra nella normale pratica clinica; b) la decisione di prescrivere il medicinale sperimentale e la decisione di includere il soggetto nello studio clinico sono prese nello stesso momento; c) sono applicate ai soggetti procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive rispetto alla normale pratica clinica. Sperimentazione clinica multicentrica: la sperimentazione clinica effettuata in base ad un unico protocollo in più di un centro e che pertanto viene eseguita da più sperimentatori; i centri in cui si effettua la sperimentazione possono essere ubicati solo in Italia, oppure anche in altri Stati dell'unione europea e/o Paesi terzi. Studio clinico non interventistico (o studio osservazionale): studio nel quale i medicinali i dispositivi medici o le procedure e tecniche diagnostico-terapeutiche sono prescritti secondo le indicazioni dell autorizzazione all immissione in commercio. L assegnazione del paziente a una determinata strategia diagnostico terapeutica rientra nella normale pratica clinica e la decisione di prescrivere il medicinale di usare il dispositivo medico o seguire la procedura diagnostico terapeutica è del tutto indipendente da quella di includere il paziente nello studio. Ai pazienti non si applica nessuna procedura supplementare di diagnosi o monitoraggio, e per l'analisi dei dati raccolti sono utilizzati metodi epidemiologici. Studi osservazionali di tipo descrittivo: esaminano la frequenza, la distribuzione e l andamento di una malattia nella popolazione; ricercano inoltre eventuali fattori predittivi ed eziologici della malattia in esame. Studi osservazionali di tipo analitico od eziologico: studiano le cause delle malattie ricercando la relazione fra i fattori di esposizione e le malattie stesse e a loro volta si distinguono in: - studi di coorte: lo studio viene condotto su individui esposti o meno ad un fattore di rischio, valutando nel tempo l esito dell esposizione, cioè la comparsa o meno della malattia (partendo cioè dalla possibile causa si cerca di stabilire se si avrà nel tempo l insorgenza di una patologia correlata); - studi caso-controllo: lo studio parte da un gruppo di soggetti (casi) accomunati da una patologia, che vengono retrospettivamente studiati per la loro esposizione a fattori di rischio nel passato e confrontati con un gruppo di individui (controlli) che non presentano l evento di interesse (in questo caso si risale dagli effetti alla loro causa); - studi cross-sectional o trasversali: lo studio raccoglie dati da pazienti in un preciso momento senza considerare l esposizione o la patologia; vengono usati per studiare la prevalenza istantanea di una malattia o per esaminare le tendenze nel tempo. 7

8 Trial Master File: è il file ufficiale dello studio che deve contenere tutte le informazioni relative allo studio stesso. Deve essere gestito dallo Sponsor ed archiviato per almeno 7 anni dalla conclusione dello studio. 8

9 2. REGOLAMENTO DEL CLINICAL TRIAL OFFICE a) Costituzione Con deliberazione del Commissario dell AOU Meyer n. 49 del 4 dicembre 2014, è istituito l ufficio di supporto alla ricerca previsto dalla Delibera Regionale n. 553 del 07/07/2014, relativa al Programma per il potenziamento del sistema toscano sperimentazione clinica, il Clinical Trial Office (CTO). b) Funzioni Il CTO fornisce supporto agli studi no-profit e profit, monocentrici e multicentrici, in cui l AOU Meyer risulta centro coordinatore o satellite. Nello specifico: - i promotori no-profit possono beneficiare del supporto del CTO nella gestione di tutte le fasi di sviluppo e conduzione di una sperimentazione clinica; - i promotori profit possono beneficiare del supporto nella gestione dei documenti centro-specifici. Le figure professionali coinvolte nella ricerca possono avvalersi della consulenza del CTO in tutte le fasi di progettazione, conduzione, analisi e pubblicazione dei risultati di uno studio clinico, comprese le attività inerenti i rapporti con i Comitati Etici, gli Enti Regolatori, Sponsor/C.R.O. Il CTO fornisce assistenza per: - Aspetti scientifici: progettazione dello studio, definizione del contenuto del protocollo di studio, del dossier per lo sperimentatore (IB) e dossier dell IMP (IMPD), ove applicabile; - La compilazione di documenti centro-specifici, secondo i template appositamente predisposti; - Progettazione del disegno dello studio e del piano statistico e creazione di CRF elettronica. Per questi aspetti il CTO si avvale della consulenza del Dipartimento di Statistica dell Università di Firenze; - Attività di Farmacovigilanza, il CTO si avvale della consulenza del Centro di Farmacovigilanza nella Ricerca Indipendente del Dipartimento NEUROFARBA Statistica dell Università di Firenze; - Gestione dei prodotti sperimentali, (farmaci o dispositivi) il CTO collabora con il servizio di Farmacia ospedaliera (per questi aspetti fare riferimento alla SOP della Farmacia); - Attività di gestione e archiviazione della documentazione di uno studio clinico presso il centro sperimentale, il CTO collabora alla progettazione della CRF (APPENDICE CRF) e fornisce supporto all archiviazione e conservazione della documentazione (SOP 8); - Aspetti amministrativi quali stipula delle assicurazioni, contrattazione delle convenzioni, gestione dei contratti di comodato d uso etc. Studi farmacologici interventistici in cui lo sperimentatore risulta anche Promotore: Il CTO si occuperà di registrare lo studio su EudraCT (CTA form) e sull OsSC, secondo le disposizioni in vigore dal 1 ottobre 2014; 9

10 Per completare le suddette procedure sarà necessario fornire tutta la documentazione secondo le tempistiche indicate nell apposito paragrafo (paragrafo f.). Indagini cliniche con Dispositivi Medici in cui lo sperimentatore risulta anche Promotore: Il CTO, seguendo le disposizioni previste dal Ministero, si occupa di: 1. Supportare lo sperimentatore nell invio della notifica di avvio di indagine pre-market con dispositivi non marcati CE; 2. Supportare lo sperimentatore nell invio della comunicazione di avvio di indagine post-market con dispositivi marcati CE. c) Composizione Presso l Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer, facendo riferimento al punto 2.4 dell Allegato A.2 della DGR , n. 553, sono presenti le seguenti figure professionali: -Epidemiologo -Farmacista -Data Manager -Amministrativo -Clinici -Genetista -Biostatistico -Infermiere Alcune di queste figure, quali il farmacista, il data manager e l amministrativo sono interamente dedicate all attività dell ufficio, gli altri sono consulenti interni, dipendenti dell AOU Meyer, ed esterni, convenzionati con l AOU Meyer (Dipartimento di Statistica e Centro di Farmacovigilanza nella Ricerca Indipendente, Dipartimento NEUROFARBA). d) Doveri e responsabilità Ogni componente opera nel rispetto delle Procedure Operative Standard del CTO. Tutti i componenti del CTO sono tenuti alla segretezza sugli atti connessi alla loro attività. e) Riunioni interne Le riunioni del CTO si tengono ogni primo mercoledì del mese. In occasione di tali riunioni vengono discussi gli studi clinici per i quali è stato richiesto il supporto. A seguito di ogni riunione, il CTO redige un apposito verbale. f) Tempistiche Per gli studi no profit in cui il Meyer risulta promotore, gli sperimentatori che richiedono il supporto per la stesura di tutta la documentazione devono contattare il CTO almeno 45 giorni prima della seduta del CEP. Tale tempistica può variare in funzione dello stato di sviluppo del protocollo di studio, della complessità dello studio e della disponibilità dello sperimentatore. 10

11 Per la revisione generale di alcuni documenti, in particolare quelli centro-specifici, le tempistiche risultano ridotte, anche se da valutare caso per caso, e comunque non inferiori a 20 giorni dalla seduta del CEP. In caso di un numero elevato di richieste, queste verranno valutate secondo l ordine di arrivo. Nel caso di studi profit, in relazione alla documentazione centro-specifica, quale la lettera di accettazione dello sperimentatore, fattibilità locale, dichiarazione sul conflitto di interessi e informative, lo sperimentatore dovrà contattare il CTO almeno 15 giorni prima della seduta del CEP. g) Contatti Indirizzo di posta elettronica: [email protected] Telefono:

12 3. PROCEDURE OPERATIVE STANDARD (SOP) SOP 1. PROGETTAZIONE E ORGANIZZAZIONE DI UNO STUDIO a) Fase di progettazione di uno studio - Il CTO, dopo essere stato contattato dallo sperimentatore che intende avvalersi del suo supporto, propone un incontro preliminare e chiede allo sperimentatore l invio di una bozza dello studio, anche in formato abstract, in cui siano chiaramente definiti razionale, obiettivi e metodi. - In occasione dell incontro preliminare, lo sperimentatore illustra lo studio e, sulla base della sua tipologia, si definiscono i tempi di lavoro necessari (vedi paragrafo f) Tempistiche - del Regolamento del Clinical Trial Office), si fornisce il modello di protocollo appropriato e si indicano i riferimenti al sito web per la lista e modelli dei documenti. - Viene predisposta una specifica scheda studio in cui viene dettagliato lo stato di avanzamento del lavoro. - Lo sperimentatore provvede alla prima stesura del protocollo e al successivo invio al CTO. Segue uno scambio via del documento, fino ad una sua versione definitiva. - Lo studio viene discusso nell ambito delle riunioni mensili del CTO: le osservazioni emerse vengono registrate sul verbale interno, comunicate allo sperimentatore e, se d accordo, integrate nel protocollo. Istruzioni utili per il protocollo: - Tutte le pagine del protocollo devono essere numerate. - Identificare il protocollo con un numero di versione e data. - In caso di emendamento al protocollo, identificarlo con un nuovo numero di versione e data e riportare anche le versioni precedenti. - Gli sperimentatori principali devono approvare il protocollo firmandolo e datandolo. b) Preparazione dei documenti Lo sperimentatore provvede alla stesura dei documenti, la cui lista è disponibile sul sito Il CTO ne verifica la correttezza e li modifica ove necessario. Per alcuni documenti si rimanda alle rispettive appendici. Nello specifico: - IMPD e IB, in caso di studio interventistico con farmaco o dispositivo medico, fare riferimento all APPENDICE IMPD - IB; - CRF, APPENDICE CRF; - Informativa e consenso informato scritto dei genitori/tutore legale e del paziente, APPENDICE CONSENSO INFORMATO. Il CTO si occupa della verifica della corretta compilazione del Modulo di Fattibilità Locale. Lo sperimentatore si occupa della raccolta delle firme del personale coinvolto e del Direttore dell Unità Operativa. Il CTO, infine, consegna il Modulo alla Segreteria della Direzione Generale dell AOU Meyer e successivamente lo ritira, lo inoltra allo sperimentatore, al promotore (se delegato dallo sperimentatore) e al Comitato Etico, sia in formato elettronico che cartaceo. 12

13 c) Richiesta di preventivo di polizza assicurativa Nel caso di sperimentazioni interventistiche, per le quali sia necessaria la stipula di una polizza assicurativa, è compito dello sperimentatore la preparazione dei seguenti documenti: - sinossi del protocollo in italiano; - informative e consensi per genitori e pazienti, suddivisi per fasce di età; - questionario per responsabilità civile; - relazione sui rischi legati alla sperimentazione, da redigere in carta libera. Lo sperimentatore può autonomamente inviare questi documenti all ufficio competente dell AOU Meyer o, in alternativa, delegare il CTO alla gestione della richiesta. In questo caso, una volta verificata la completezza dei documenti, il CTO li invia all ufficio competente dell AOU Meyer via . d) Registrazione delle sperimentazioni interventistiche farmacologiche Nel caso di sperimentazioni interventistiche farmacologiche, con Promotore AOU Meyer, il CTO notifica il nuovo studio al Referente dell Osservatorio e si occupa di: - ottenere il numero EudraCT: lo sperimentatore fornisce il codice del protocollo, il suo nome, cognome e la . Lo sperimentatore riceverà una con il numero EudraCT, da stampare e conservare anche in formato elettronico; - registrare lo studio su EudraCT: lo sperimentatore fornisce il protocollo nella sua versione definitiva e la CTA form (Appendice 5, fornita dallo stesso CTO) compilata in ogni sua parte. Dalla registrazione sul sito EudraCT si ottiene un file (in formato xml e pdf) che contiene tutte le informazioni relative alla sperimentazione. Il file dovrà essere conservato dallo sperimentatore ed eventualmente aggiornato in caso di emendamenti. - registrare lo studio in OsSC, secondo le disposizioni di AIFA in vigore dal 1 ottobre 2014: lo sperimentatore dovrà fornire i documenti, in formato elettronico e cartaceo, elencati nella lista (Documenti sperimentale farmaco no profit) disponibile sul sito Il CTO si occupa dell inserimento in OsSC dello studio, dell invio elettronico dopo opportuno controllo con il Referente dell OsSC, e dell invio cartaceo e su supporto elettronico (cd) al/ai Comitato/i Etico/i coinvolto/i e all Autorità Competente. I file definitivi archiviati sul server del CTO, sono condivisi con lo Sperimentatore e archiviati anche presso il suo sito. Il CTO tiene traccia di tutti i contatti con il/i Comitato/i Etico/i coinvolto/i e Autorità Competente nell apposita scheda studio. d) Invio della documentazione al Comitato Etico Per tutte gli studi, se previsto dagli accordi con lo sperimentatore, il CTO si occupa dell invio della documentazione al/ai Comitato/i Etico/i coinvolto/i. I file definitivi archiviati sul server del CTO, sono condivisi con lo Sperimentatore e archiviati anche presso il suo sito. Il CTO tiene traccia di tutti i contatti con il/i Comitato/i Etico/i coinvolto/i nell apposita scheda studio. Lo sperimentatore locale, anche nel caso di studi multicentrici in cui il Meyer risulta promotore, è responsabile dell invio della documentazione dello studio alla propria Direzione Aziendale. e) Avvio di uno studio 13

14 Nel caso di sperimentazioni interventistiche farmacologiche, con Promotore no-profit, una volta ottenuta l autorizzazione dell Autorità Competente, il parere del Comitato Etico e la deliberazione del Direttore Generale, il Data Manager (DM) del CTO contatta lo sperimentatore, qualora sia stato preventivamente concordato, e lo supporta nella gestione del trial master file e investigator s study file (SOP 3. ORGANIZZAZIONE E ARCHIVIAZIONE DEL TRIAL MASTER FILE ED INVETIGATOR S STUDY FILE e APPENDICE TMF E ISF). Inoltre, prima dell avvio di uno studio clinico è importante che lo sperimentatore principale ripartisca le responsabilità all interno del team coinvolto nello studio, attraverso la compilazione di un registro di deleghe (Delegation Log), che dovrà essere archiviato nella documentazione dello studio. Nel caso in cui il Promotore sia AOU Meyer, il CTO aggiorna lo stato della sperimentazione in OsSC entro 7 giorni di calendario, comunicando: - Data di apertura del centro: per apertura centro si intende la data dell avvenuto espletamento delle procedure che consentono l avvio del reclutamento, successivamente all ottenimento delle autorizzazioni necessarie; - Data di arruolamento del primo paziente. Al fine di consentire il rispetto delle tempistiche di aggiornamento, lo sperimentatore dovrà comunicare le date sopra definite al CTO entro 5 giorni di calendario. f) Conduzione di uno studio Il DM si occupa di contattare lo sperimentatore per gli aggiornamenti relativi allo stato di avanzamento dello studio (report annuale e di chiusura dello studio). 14

15 SOP 2. RAPPORTI CON LE ALTRE STRUTTURE Se necessario ai fini della corretta esecuzione di uno studio, il CTO si interfaccia con diverse strutture dell AOU Meyer, quali il controllo di gestione, la farmacia ospedaliera interna, l ingegneria clinica, i laboratori di analisi e di ricerca, gli uffici legali, nonché la Segreteria Tecnico Scientifica (STS) del Comitato Etico Pediatrico della Regione Toscana (CEP). a) Rapporti con la segreteria tecnico scientifica del Comitato Etico Pediatrico della Regione Toscana Il CTO, se preventivamente concordato con lo sperimentatore, invia all ufficio protocollo e affari legali la domanda di parere alla conduzione di uno studio, che sarà di seguito inoltrata alla STS del CEP. Inoltre comunicherà al CEP eventuali aggiornamenti rilevanti quali ad esempio emendamenti, stato di avanzamento e conclusione dello studio. Qualora dovessero emergere da parte della STS o del CEP, delle richieste di chiarimenti o di integrazione/modifica alla documentazione presentata, sarà compito della STS di contattare lo sperimentatore. In questa fase, egli potrà avvalersi nuovamente del supporto del CTO solo su sua esplicita richiesta. 15

16 SOP 3. ORGANIZZAZIONE E ARCHIVIAZIONE DEL TRIAL MASTER FILE ED INVETIGATOR S STUDY FILE Per le sperimentazioni farmacologiche no-profit promosse dall AOU Meyer, il CTO fornisce supporto per l organizzazione e la corretta archiviazione del trial master file (TMF) o dell investigator s study file (ISF) presso il centro sperimentale, che possono essere richiesti in caso di ispezione da parte dell Autorità Competente o del Comitato Etico. Per il contenuto di tali documenti fare riferimento a APPENDICE TMF E ISF. Il DM predispone una specifica scheda in cui viene dettagliato lo stato di avanzamento del lavoro. I documenti relativi allo Study File sia passati che sostituiti da versioni più recenti devono essere conservati per un tempo di almeno 7 anni dalla conclusione dello studio. Il DM supporta lo sperimentatore nella preparazione dei documenti in caso di visite di monitoraggio effettuate dal promotore o dal CEP o di ispezioni da parte dell Autorità Competente, rendendosi eventualmente disponibile alla partecipazione. 16

17 SOP 4. EMENDAMENTI SOSTANZIALI E NON SOSTANZIALI Un emendamento può essere sostanziale o non sostanziale. Il D.M. del 21/12/2007 definisce sostanziale un emendamento che abbia un impatto sulla sicurezza o l integrità fisica o mentale dei soggetti e gli aspetti etici della sperimentazione, sul valore scientifico dello studio, sulla conduzione o la gestione dello studio, sulla qualità o la sicurezza di ogni IMP utilizzato nello studio. In tutti gli altri casi, l emendamento si definisce non sostanziale e devono essere soltanto notificati ai Comitati Etici. La lettera di intenti che accompagna la presentazione dell emendamento, deve contenere le motivazioni che hanno portato all emendamento stesso e una nuova analisi beneficio/rischio e una descrizione delle possibili conseguenza per la valutazione dei risultati ottenuti dai soggetti già inclusi nello studio. Gli emendamenti devono essere presentati in modo tale da rendere evidenti le modifiche, utilizzando lo strumento revisioni o sottolineando i cambiamenti effettuati. Dovrà quindi essere presentata una versione con le modifiche evidenti (tracked changes) e una con le revisioni accettate (clean) e assegnato un nuovo numero di versione e data al documento. Una copia della versione precedente dovrà essere archiviata. Se le modifiche apportate al protocollo sono tali da avere un impatto sull informativa al paziente o al genitore, è necessario preparare una nuova versione del foglio informativo ed eventualmente un addendum per i pazienti già inclusi nella sperimentazione. Lo sperimentatore principale deve firmare gli emendamenti solo dopo averli accuratamente revisionati. Deve inoltre assicurarsi che il personale coinvolto venga prontamente informato di qualsiasi modifica apportata. L emendamento sostanziale deve essere sottoposto alla valutazione del Comitato Etico del centro coordinatore, dell Autorità Competente e dei diversi centri partecipanti allo studio e può essere applicato se il Comitato Etico esprime parere favorevole e se l Autorità Competente non ha sollevato obiezioni motivate. Nel caso di emendamento sostanziale urgente (necessario per la protezione dei soggetti in studio), che può essere adottato senza una precedente autorizzazione. In questi casi il Promotore deve informare immediatamente l Autorità Competente e il Comitato Etico dei nuovi eventi, delle misure intraprese e del programma dei provvedimenti da adottare. Per ulteriori specifiche consultare la SOP 6. CONCLUSIONE, CONCLUSIONE ANTICIPATA O SOSPENSIONE DELLO STUDIO. Lo sperimentatore principale che ritiene necessario apportare modiche al protocollo di studio, può chiedere supporto al CTO per la preparazione della richiesta di emendamento. In caso di sperimentazioni interventistiche farmacologiche di cui il Meyer è Promotore, il CTO provvederà alla comunicazione dell emendamento sostanziale tramite l OsSC, eccezione fatta per gli emendamenti per i quali è previsto il parere di uno dei Comitati etici nazionali (ISS, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Ospedale Militare del Celio). Gli sperimentatori dovranno fornire al CTO quanto segue: a) la lettera di trasmissione, contenente le motivazioni per l emendamento e informazioni di supporto, se applicabili, relative alla valutazione aggiornata del rapporto rischio/beneficio, alle possibili conseguenze per i soggetti già inclusi e per la valutazione dei risultati; b) modulo di comunicazione dell emendamento sostanziale (Appendice 9), che può essere fornito dal CTO; 17

18 c) tutti i documenti che sono stati modificati dall emendamento d) per le sperimentazioni gestite in modalità cartacea (presentate antecedentemente al 1 ottobre 2014), è necessario fornire al CTO il file in formato xml ottenuto al momento della registrazione dello studio su EudraCT (vedi d) Registrazione delle sperimentazioni interventistiche farmacologiche ). E necessario fornire l ultima versione del file autorizzata dall Autorità Competente e approvata dal Comitato etico del centro coordinatore o dal solo Comitato etico del centro satellite qualora l ultimo emendamento alla sperimentazione abbia riguardato aspetti centro-specifici che hanno impattato sulla CTA form, ad esempio il cambio dello sperimentatore principale e aggiunta di un centro clinico. E inoltre necessario inviare l intera documentazione dello studio nell ultima versione autorizzata dall Autorità Competente e approvata dal Comitato etico del centro coordinatore o dal solo Comitato etico del centro satellite qualora l ultimo emendamento alla sperimentazione abbia riguardato aspetti centrospecifici (AIFA, Disposizione del 6 agosto 2015). Il CTO, provvede all inserimento in OsSC dell emendamento, dell invio elettronico dopo opportuno controllo con il Referente dell OsSC. I file definitivi, archiviati sul server del CTO, sono condivisi con lo Sperimentatore e archiviati anche presso il suo sito. Il CTO tiene traccia di tutti i contatti con il/i Comitato/i Etico/i coinvolto/i e Autorità Competente nell apposita scheda studio. Per tutte le altre sperimentazioni, se previsto dagli accordi con lo sperimentatore, il CTO si occupa dell invio della documentazione al/ai Comitato/i Etico/i coinvolto/i. I file definitivi archiviati sul server del CTO, sono condivisi con lo Sperimentatore e archiviati anche presso il suo sito. Il CTO tiene traccia di tutti i contatti con il/i Comitato/i Etico/i coinvolto/i nell apposita scheda studio. Lo sperimentatore locale, anche nel caso di studi multicentrici in cui il Meyer risulta promotore, è responsabile dell invio della documentazione dello studio alla propria Direzione Aziendale. 18

19 SOP 5. GESTIONE DELLA FARMACOVIGILANZA In caso di studi interventistici farmacologici no-profit di cui l AOU Meyer è Promotore, il CTO si avvale della collaborazione del centro di Farmacovigilanza nella ricerca indipendente, che si occupa della gestione delle segnalazioni di eventi avversi. Ultimata la stesura del protocollo, il CTO lo invia all indirizzo [email protected] e il centro si occupa della compilazione della sezione relativa alla gestione della sicurezza (definizioni, modalità e tempi per la segnalazione dei SAE e dei SUSAR) e della predisposizione di apposita scheda di segnalazione di eventi avversi gravi (SAE form). Il centro comunica inoltre la persona di riferimento che seguirà lo studio, per le parti di sua competenza. Contestualmente il CTO prepara la dichiarazione di gestione della Farmacovigilanza per lo studio specifico firmata dallo sperimentatore principale e dal responsabile del Centro. Nel corso dello studio, lo sperimentatore è tenuto a comunicare gli eventi direttamente al Centro, mettendo a conoscenza il CTO. Nello specifico gli eventi avversi gravi devono essere comunicati immediatamente dallo sperimentatore e comunque non oltre le 24 ore. Il centro è responsabile della trasmissione dei rapporti annuali di sicurezza (Development Safety Update Report, DSUR). Si ricorda che un evento avverso è definito grave se: - è letale - mette in pericolo la vita del paziente - causa o prolunga un ricovero - causa anomalie congenite o difetti alla nascita - crea significativa invalidità. Tutti gli eventi avversi, gravi e non, devono essere documentati dallo sperimentatore principale nella CRF. La terminologia usata deve essere chiara e comprensibile. L evento descritto deve riportare la data e l ora di insorgenza e di risoluzione. Occorre, inoltre, specificare se il farmaco in studio è stato ridotto o sospeso e quali farmaci sono stati impiegati per il trattamento dell evento. Infine, occorre indicare se l evento si è risolto e se vi è un nesso di causalità con il trattamento sperimentale. Per ulteriori dettagli sulla notifica di eventi avversi far riferimento al Decreto Legislativo 211/2003 articoli 16, 17 e 18. In caso di studi interventistici osservazionali qualsiasi reazione avversa osservata durante lo studio deve essere notificata al Responsabile di Farmacovigilanza dell AOU Meyer (Linee guida per la classificazione e conduzione degli studi osservazionali sui farmaci G.U. n. 76 del 31 marzo 2008). 19

20 SOP 6. CONCLUSIONE, CONCLUSIONE ANTICIPATA O SOSPENSIONE DELLO STUDIO Lo sperimentatore informa immediatamente (e non oltre le 24 ore) il CTO della chiusura, chiusura anticipata o sospensione di uno studio. Uno studio clinico può considerarsi concluso con l ultima visita dell ultimo paziente arruolato, salvo indicazioni diverse presenti nel protocollo e qualsiasi eccezione deve essere in esso giustificata. La chiusura anticipata può essere riconducibile anche al completamento anticipato dell arruolamento, difficoltà di reclutamento, rinuncia dello sperimentatore o altro. Nel caso di chiusura di una sperimentazione interventistica farmacologica di cui il Promotore è AOU Meyer, il CTO provvede alla compilazione in OsSC della scheda di chiusura studio (Appendice 12). Tale dichiarazione deve essere effettuata entro 90 giorni dal termine della data di conclusione della sperimentazione in Italia e nel mondo. Se lo studio è gestito in modalità cartacea, tale dichiarazione deve essere inviata all Autorità Competente, al/i Comitato/i Etico/i interessato/i e agli sperimentatori degli altri centri, se presenti. Nel caso di conclusione anticipata, il CTO provvede alla compilazione in OsSC della scheda di chiusura studio (Appendice 12). La notifica deve essere inviata al più presto e comunque entro 15 giorni. Se lo studio è gestito in modalità cartacea, tale dichiarazione deve essere inviata all Autorità Competente, al/i Comitato/i Etico/i interessato/i e agli sperimentatori degli altri centri, se presenti, con una lettera di trasmissione che riporti le specifiche del protocollo, del codice del protocollo assegnato dal promotore, del numero EudraCT ed una breve spiegazione sulla decisione adottata e le indicazioni del caso per i trattamenti necessari per la tutela della salute dei pazienti coinvolti nell interruzione della sperimentazione. Nel caso di sospensione temporanea, il CTO provvede alla compilazione in OsSC di un emendamento sostanziale, al più presto e comunque entro 15 giorni a partire da quando dalla data di sospensione. Per poter riprendere una sperimentazione, deve essere effettuato un nuovo emendamento sostanziale, fornendo evidenze di sicurezza per la ripresa della sperimentazione. Se il promotore decide di non riprendere la sperimentazione sospesa temporaneamente, il CTO ne viene immediatamente informato e provvede alla compilazione in OsSC della scheda di chiusura studio (Appendice 12) entro 15 giorni dalla decisione. Se lo studio è gestito in modalità cartacea, tali dichiarazioni e richieste di emendamento devono essere inviate all Autorità Competente, al/i Comitato/i Etico/i interessato/i e agli sperimentatori degli altri centri, se presenti. 20

21 SOP 7. REPORT DI FINE STUDIO Lo sperimentatore dovrà fornire una sintesi dei dati della sperimentazione interventistica farmacologica di cui il Promotore è AOU Meyer non appena questi saranno disponibili e comunque entro 12 mesi dalla conclusione in toto dello studio nel mondo. Il CTO fornisce supporto agli sperimentatori nella revisione del trial report. Lo sperimentatore dovrà redigere il report, anche nel caso in cui lo studio non sia stato completato, secondo le linee guida ICH - Structure and Content of Clinical Study Reports. Il Trial report deve contenere: - Numero/codice identificativo dello studio (EudraCT) ove applicabile, con relativo codice di protocollo, versione e data. - nome del promotore - nome dello sperimentatore principale - elenco dei centri partecipanti e degli sperimentatori - data di inizio e termine dello studio - disegno dello studio - obiettivi - pazienti arruolati - criteri di inclusione ed esclusione - trattamento - risultati dello studio - conclusioni. Il report deve essere trasmesso a tutti i Comitati Etici interessati e all Autorità Competente. 21

22 SOP 8. ATTIVITA DI SUPPORTO ALLA CONDUZIONE E GESTIONE DELLO STUDIO CLINICO E ALL ARCHIVIAZIONE DELLA DOCUMENTAZIONE PRESSO IL CENTRO SPERIMENTALE Per gli studi no profit di cui l AOU Meyer è promotore e per i quali gli sperimentatori hanno richiesto consulenza al CTO, il DM svolgerà attività di supporto per la conduzione, gestione, archiviazione della documentazione dello studio clinico presso il centro sperimentale. Il DM illustrerà allo sperimentatore gli adempimenti necessari per la corretta gestione della documentazione ed in particolare dei dati raccolti, in modo che questi siano accurati, completi e verificabili attraverso i Source Document (cartelle cliniche, referti, etc). Le attività del DM saranno stabilite in accordo con lo sperimentatore. Il supporto sarà fornito in diversi momenti dello studio: 1. inizio studio: al momento dell apertura del centro, in seguito all approvazione dello studio sia da parte del Comitato Etico che dell Autorità Competente. Il DM si assicura che: - lo sperimentatore abbia archiviato correttamente in reparto i documenti previsti dallo TMF o ISF (SOP 3. ORGANIZZAZIONE E ARCHIVIAZIONE DEL TRIAL MASTER FILE ED INVETIGATOR S STUDY FILE APPENDICE TMF E ISF). Qualora la documentazione risultasse incompleta, il DM supporterà lo sperimentatore a integrare l archivio. La stessa procedura sarà eseguita anche in seguito all arruolamento del primo paziente. - le modalità e il luogo di conservazione siano idonee (es. non deve essere accessibile a tutti, stanza riservata, documenti non vicini a fonti di calore o rubinetti, etc.) - siano effettuate le comunicazioni di apertura centro e primo arruolamento, come definito al punto e, SOP in itinere: il DM si occupa di contattare lo sperimentatore per gli aggiornamenti relativi allo stato di avanzamento dello studio (report annuale, emendamenti, notifiche). Qualora si rendano disponibili nuovi documenti, il DM supporterà lo sperimentatore nell archiviazione degli stessi, come descritto nel punto fine studio: il DM supporta lo sperimentatore nella gestione finale dell archiviazione dei documenti, nella comunicazione della chiusura o interruzione dello studio al/i Comitato/i Etico/i e Autorità Competente, e nella presentazione del report finale. Il DM terrà traccia dell attività svolta e aggiornerà lo stato di avanzamento degli studi in un apposito database. Monitoraggio da parte del CEP e ispezioni dell Autorità Competente: Il DM supporta lo sperimentatore nella preparazione dei documenti in caso di visite di monitoraggio effettuate dal promotore o dal CEP o di ispezioni da parte dell Autorità Competente, rendendosi eventualmente disponibile a partecipare. Qualora durante il monitoraggio o l ispezione, vengano rilevate delle non conformità, il DM può supportare lo sperimentatore nella risoluzione delle stesse. 22

23 4. APPENDICI APPENDICE IMPD - IB a) Preparazione IMPD L'IMPD fornisce informazioni sulla qualità, fabbricazione e analisi di controllo dell IMP, compresi i farmaci di confronto e il placebo, e i dati relativi a studi non clinici e all impiego clinico di ogni IMP. A seconda dello stato autorizzativo dell IMP si prevede una diversa completezza del dossier. Nello specifico, si richiede: - IMPD completo se l IMP è privo di AIC in un qualsiasi Stato membro dell Unione Europea e non è stato autorizzato precedentemente per una sperimentazione clinica dall Autorità Competente interessata e qualora non si possa far riferimento ad informazioni contenute nella domanda di altro Promotore per lo stesso prodotto; - IMPD semplificato se l IMP è stato oggetto di AIC in un qualsiasi Stato membro dell Unione Europea, oppure è stato oggetto di una precedente richiesta di autorizzazione all Autorità competente destinataria della domanda. Per IMP con AIC in un qualsiasi Stato membro dell Unione Europea è possibile fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), integrato se necessario (vedi tabella 1). Il richiedente ha la possibilità di rinviare al dossier per lo sperimentatore (IB) per quanto riguarda le IRS e la sintesi della parte preclinica e clinica dell IMPD. In quest'ultimo caso, la sintesi delle informazioni precliniche e cliniche comprende dati, presentati preferibilmente sotto forma di tabelle, sufficientemente dettagliati da consentire ai valutatori di pronunciarsi sulla tossicità potenziale del medicinale sperimentale e sulla sicurezza del suo utilizzo nella sperimentazione clinica proposta. Qualora vi siano aspetti particolari dei dati preclinici o clinici per i quali sia necessaria una spiegazione o un'analisi dettagliata da parte di esperti al di là di quanto normalmente illustrato nel dossier per lo sperimentatore, le informazioni precliniche e cliniche costituiscono un elemento integrante dell'impd. b) Preparazione IMPD semplificato In tabella 1 sono riportate le informazioni necessarie per IMP noti con AIC in un qualsiasi Stato membro dell Unione Europea (DM 21 dicembre 2007, Regolamento UE n. 536/2014). Nel caso di promotori no-profit è possibile far riferimento a documentazione relativa ad autorizzazioni per lo stesso IMP rilasciate da altre promotori, dalla stessa Autorità competente destinataria della domanda, fatta salva la necessità di allegare una lettera di autorizzazione dell Azienda alla cui documentazione si fa riferimento. Nel caso in cui lo stesso Promotore chieda l autorizzazione ad una Autorità competente dalla quale aveva ottenuto precedente autorizzazione per lo stesso IMP è sufficiente far riferimento alla documentazione già presentata, trasmettendo solo eventuali nuovi dati. Tabella 1 Contenuto dell IMPD con rinvio ad altra documentazione Tipi di valutazioni Dati di qualità Dati non clinici Dati clinici IMP è autorizzato oppure è oggetto di AIC 23

24 nei paesi dell ICH ed è utilizzato nella sperimentazione clinica 1. In accordo con RCP* RCP RCP RCP 2. Al di fuori di RCP RCP Se appropriato Se appropriato 3. previa modifica (es. mascheramento) Sì (P + A) RCP RCP IMP è in una forma farmaceutica o dosaggio diversi dal medicinale autorizzato o è oggetto di AIC in un paese ICH ed è fornito dal titolare di AIC Sì (RCP + P + A) Sì Sì IMP non è autorizzato e non è oggetto di AIC in un paese ICH, ma la sostanza attiva è contenuta in un medicinale autorizzato, ed 1. è fornita dallo stesso fabbricante Sì (RCP + P + A) Sì Sì 2. è fornita da altro fabbricante Sì (RCP + S+ P + A) Sì Sì IMP è stato oggetto di una precedente domanda di autorizzazione alla sperimentazione clinica, è stato autorizzato dallo Stato membro interessato, non è stato modificato, e 1. non sono disponibili nuovi dati dall ultima modifica della domanda di autorizzazione alla sperimentazione clinica 2. sono disponibili nuovi dati dall ultima modifica della domanda Riferimento alla documentazione precedente Aggiornamento con nuovi dati Riferimento alla documentazione precedente Aggiornamento con nuovi dati Riferimento alla documentazione precedente Aggiornamento con nuovi dati 3. è utilizzato in condizioni diverse Se appropriato Se appropriato Se appropriato * per la medesima forma farmaceutica, via di somministrazione, dosaggio e indicazioni terapeutiche previste da RCP. S: dati relativi alla sostanza attiva; P: dati relativi al medicinale sperimentale; A: altre informazioni riguardanti gli impianti e le attrezzature, la valutazione di sicurezza degli agenti avventizi, i nuovi eccipienti, i solventi per la ricostituzione e i diluenti. Studi con regimi di dosaggio non previsti da RCP l RCP sarà sufficiente nel caso in cui il Promotore riesca a dimostrare che le informazioni contenute nell RCP giustifichino la sicurezza del nuovo regime proposto. Diversamente, il Promotore dovrà sottoporre dati addizionali non-clinici e/o clinici per supportare la sicurezza d uso nella nuova indicazione, nella nuova popolazione di paziente e nel nuovo regime di dosaggio, a seconda del caso. Scelta del RCP Se l IMP viene definito nel protocollo in termini di principio attivo, il Promotore deve scegliere e presentare un RCP italiano (o eventualmente di Paese UE in caso di sperimentazione europea), come equivalente dell IMPD per tutti i prodotti medicinali che contengono quel principio attivo. IMPD nel caso di placebo 24

25 Qualora il medicinale sperimentale sia un placebo, si applicano le osservazioni riportate in Tabella 2. Tabella 2 Contenuto dell IMPD per placebo Tipi di valutazioni Dati di qualità Dati non clinici Dati clinici IMP è un placebo P + A No No IMP è un placebo con la stessa composizione di IMP oggetto dello studio, fatta eccezione per la sostanza attiva IMP è un placebo già oggetto di unaprecedente domanda di autorizzazione alla sperimentazione clinica No No No No No No Prodotti per la terapia genica e cellulare Tali prodotti richiedono una definizione dell identità che non può essere ristretta alla formula chimica, ma deve essere basata sulle caratteristiche dell oggetto fisico e/o del processo di produzione e/o della funzione designata. L identità può essere per esempio ottenuta attraverso la caratterizzazione di una sequenza di acidi nucleici o aminoacidi e relative modificazioni secondarie; da un complesso di antigeni, da funzioni biologiche misurabili o da un processo di produzione specifico. c) Preparazione IMPD completo Il Promotore deve inviare un IMPD completo qualora non abbia mai inviato in precedenza alcuna informazione riguardo quel prodotto all Autorità competente interessata e qualora non possa far riferimento ad informazioni inviate da un altro Promotore. L IMPD completo deve contenere i riassunti delle informazioni relative alla qualità, fabbricazione e all analisi di controllo dell IMP e i dati relativi a studi non-clinici e all impiego clinico. Inoltre è preferibile che i dati siano presentati in tabelle accompagnate da brevi commenti che evidenzino i punti salienti e siano accompagnati da relativa bibliografia. E possibile fare riferimento all IB per i dati preclinici e clinici e per le IRS (Regolamento UE n. 536/2014 Allegato I, punto G, art. 51). Per tipologie specifiche di prodotti sperimentali ci si attiene alle linee guida dell Unione Europea. Contenuto: L IMPD deve iniziare con un indice dettagliato e un glossario dei termini e deve contenere i seguenti capitoli: Dati di qualità. Dati non-clinici. Dati clinici. Valutazione del beneficio e del rischio assoluto: breve riassunto che analizzi in maniera critica i dati preclinici e clinici in relazione ai potenziali rischi e benefici dello studio proposto. Per gli studi su minori si deve far riferimento agli art. 4 e 5 del DL 211/2003, n Un esempio di IMPD, conforme alle informazioni riportate nelle Appendici 1, 2, 3, è disponibile sul sito. Nel caso non sia disponibile nelle appendici una voce pertinente al prodotto in studio, questa potrà essere aggiunta in una nuova sezione. 25

26 d) Preparazione IB L IB fornisce dati non clinici e clinici dell IMP a supporto del razionale dello studio e della sicurezza d uso dell IMP. Lo scopo è quello di fornire agli sperimentatori informazioni che rendano più agevole la comprensione del razionale del protocollo e l aderenza a diversi fattori chiavi del protocollo, quali il dosaggio, la frequenza/l intervallo delle dosi, i metodi di somministrazione e le procedure per il monitoraggio della sicurezza del prodotto. Per il contenuto, il formato e le procedure di aggiornamento si fa riferimento alle Norme di Buona Pratica Clinica (DM 15 luglio 1997). Prodotti commercializzati - RCP sostituirà l IB a condizione che l IMP sia autorizzato in uno qualsiasi degli Stati membri e venga utilizzato secondo quanto previsto dall AIC; - RCP dovrà essere integrato con una sintesi dei dati preclinici e clinici rilevanti qualora le condizioni di impiego dell IMP nella sperimentazione differiscano da quelle autorizzate (es. nuova indicazione). Scelta del RCP Se l IMP viene definito nel protocollo in termini di principio attivo, il Promotore deve scegliere e presentare un unico RCP equivalente all IB, anche nel caso di sperimentazioni internazionali, valido per tutti i centri sperimentali. Contenuto I contenuti dell IB sono definiti nel paragrafo 7.3 e appendice 1 del DM 15 luglio L IB deve essere redatto secondo il template disponibile sul sito. Informazioni di riferimento per la sicurezza (IRS) Se l IB non è l RCP, l IB deve contenere una sezione chiaramente identificabile denominata Informazioni di riferimento per la sicurezza che rappresenta il documento di riferimento per valutare se ogni reazione avversa che si potrebbe manifestare durante la sperimentazione clinica con medicinali, sia attesa o inattesa. La lettera di intenti rinvia al punto del fascicolo di domanda in cui sono contenute le IRS. Se il medicinale è autorizzato in vari Stati membri, il Promotore sceglie l RCP più adeguato da un punto di vista della sicurezza (Regolamento UE n. 536/2014 Allegato III, punto 2.2). Revisione L IB deve essere rivista almeno una volta all anno e sottoposta a revisione se necessario. Una revisione più frequente può essere appropriata se si rendono disponibili nuove informazioni rilevanti. Dispositivi medici Il template presente sul sito comprende le informazioni che devono essere contenute nell IB. e) Presentazione di IB e IMPD - Nei casi in cui sia necessario presentare un IMPD completo, il Promotore dovrà allegare tale IMPD al modulo di domanda per il CE che esprime il parere unico e per l Autorità competente (AIFA). Agli altri CE partecipanti sarà sufficiente presentare l IB. 26

27 - Nel caso in cui sia applicabile la presentazione di un IMPD semplificato, ovvero di RCP integrato con informazioni precliniche e cliniche, si può preparare l IB in sostituzione all IMPD. Tale osservazione non si applica al placebo. L IB, o RCP quando indicato, è uno dei documenti core da allegare alla domanda per tutti i CE e l Autorità competente (AIFA). 27

28 APPENDICE CRF La CRF deve essere sviluppata contemporaneamente al protocollo di studio e deve essere pronta prima dell inizio dell arruolamento. La CRF deve essere debitamente firmata e data e presentare il titolo dello studio, il numero EudraCT o il codice dello studio, il numero e la data della versione ed il numero di pagine (es. Pagina 1 di 2). Nel caso in cui si rendano necessarie delle modifiche nel processo di raccolta dati (variazioni delle tempistiche degli esami, delle misurazione di efficacia, dei criteri di arruolamento etc) deve essere presentato un emendamento sostanziale e il numero e la data della versione della CRF devono essere opportunamente aggiornati. La CRF deve contenere solo i dati che si prevede di raccogliere come descritto nel protocollo e non deve contenere dati che possano permettere l identificazione del soggetto arruolato per lo studio. E possibile avvalersi della consulenza del Dipartimento di Statistica dell Università di Firenze per la creazione di CRF elettronica. a) Struttura Tutte le pagine della CRF devono riportare il riferimento al titolo e/o codice dello studio, il numero di versione e la data della CRF e il nome, la firma e la data di colui che compila la CRF. Deve inoltre essere indicato il numero identificativo del centro sperimentale, se studio multicentrico, l ID relativo al singolo paziente, la data e il numero della visita. E consigliabile predisporre un foglio da conservare in un apposito registro riguardante i dati personali del soggetto in studio comprensivo del corrispettivo ID assegnatoli al momento dell arruolamento. b) Contenuti I contenuti della CRF devono seguire un ordine logico in modo da risultare in accordo con il protocollo di studio Le risposte ai quesiti posti devono essere standardizzate: possono essere presentate nel formato SI/NO o lasciando la possibilità di scegliere da una lista di opzioni, se previsto Nel caso in cui ci sia la possibilità di indicare più risposte ad uno stesso quesito, tale possibilità deve essere indicata chiaramente I quesiti devono essere assoluti e non relativi (es. preferire una scala numerica ad aggettivi come migliore, peggiore) e devono essere richiesti dati grezzi piuttosto che calcolati (es. altezza e peso al posto di BMI) Possono essere previste risposte anche nel caso di dati non disponibili (ND) o non applicabili (NA) per il soggetto in studio o in quel particolare momento Devono essere previsti formati standard per data e ora Le unità di misura devono sempre essere specificate Deve avere una sezione dettagliata sulla segnalazione di eventi avversi Deve avere una sezione finale relativa all eventuale interruzione prematura dello studio Ogni pagina della CRF deve riportare il codice identificativo del paziente, il n assegnato del centro sperimentale, data e numero della visita Deve essere previsto uno spazio per la data di compilazione e per la firma dello sperimentatore o della persona autorizzata alla compilazione. 28

29 c) Compilazione Eventuali correzioni devono essere effettuate lasciando la possibilità di leggere il dato sbagliato, tracciando una linea e scrivendo accanto il dato corretto, accompagnato dalla data ed iniziali e firma del compilatore In alcuni casi occorre fornire una spiegazione della correzione del dato in appositi spazi della CRF. Anche le note o i commenti vanno sempre siglati, firmati e datati dalla persona che li ha fatti Quando tutti i campi sono stati completati e controllati le CRF devono essere firmate dallo sperimentatore principale In caso di CRF elettronica (ecrf), è comunque necessario archiviare una copia cartacea della CRF nell Investigator s Study File Firmando le CRF, lo sperimentatore principale dichiara di ritenere che i dati in essi riportati sono completi e corretti. 29

30 APPENDICE CONSENSO INFORMATO a) Informazioni Generali La richiesta e l ottenimento del consenso informato scritto relativo alla sperimentazione sui minori è sempre vincolata al valido consenso di chi esercita la potestà, genitori o tutore legale del minore che prende parte ad uno studio clinico. Tale consenso deve essere ottenuto prima che venga messa in atto qualsiasi procedura dello studio. Il modulo di consenso informato così come l informativa devono essere in italiano (compreso il titolo dello studio), riportare una versione e una data, il promotore dello studio e lo sperimentatore principale indicando il nome, l affiliazione e i contatti. Il modulo del consenso informato è costituito da due parti non separabili: 1) la scheda informativa per il paziente, in cui sono riportate le informazioni sullo studio, con particolare attenzione ai potenziali rischi e ai possibili benefici attesi; 2) il modulo in cui i genitori o tutore legale del minore sottoscrivono la dichiarazione del proprio consenso informato a far partecipare il minore ad uno studio clinico; 3) il modulo di consenso al trattamento dei dati personali, il cui testo può essere compreso nell informativa, o preparato separatamente. b) Informativa e consenso per i genitori/tutore legale Il modulo di informativa ai genitori/tutore legale deve contenere i seguenti punti: Cosa si propone lo studio Cosa comporta la partecipazione allo studio Indagini previste dallo studio Benefici derivanti dalla partecipazione allo studio Possibili rischi derivanti dalla partecipazione allo studio Che cosa succede se si decide di non prendere parte allo studio o di ritirarsi dallo studio Procedure previste alla fine dello studio Conservazione delle informazioni raccolte per lo studio Informazioni sui risultati dello studio Ulteriori informazioni inerenti l assenza di costi aggiuntivi a carico del paziente derivanti dalla partecipazione allo studio, assenza o presenza di un compenso economico per la partecipazione allo studio, assenza o presenza di una copertura assicurativa per eventuali problemi legati direttamente alla sperimentazione. Infine, l indicazione che il protocollo dello studio proposto è stato redatto in conformità alle Norme di Buona Pratica Clinica e alla Dichiarazione di Helsinki, ed è stato approvato dal Comitato Etico Pediatrico della Regione Toscana. Il modulo di consenso informato deve contenere le seguenti informazioni: 30

31 La dichiarazione del medico in cui afferma di aver spiegato al soggetto lo studio, i potenziali rischi e benefici ed eventualmente l esistenza di terapie alternative all utilizzo del farmaco sperimentale La dichiarazione in cui si afferma che la partecipazione allo studio è volontaria e che la mancata adesione non comporta un venir meno delle cure da parte della struttura sanitaria La dichiarazione in cui si informa il soggetto che ha sempre la libertà di ritirarsi in qualsiasi momento senza fornire spiegazioni e senza perdere il diritto ai trattamenti sanitari utili per la sua salute Richiedere in caso di ritiro se il soggetto acconsente a trattenere tutta la documentazione a lui relativa sino a quel momento raccolta La dichiarazione di accessibilità della cartella clinica del soggetto solo al personale autorizzato La dichiarazione di rispetto della normativa vigente in tema di privacy, attraverso l anonimato dei dati personali nelle eventuali future pubblicazioni dei dati dello studio. E' consigliabile indicare che, con la sottoscrizione, il paziente autorizza l'utilizzo e il trattamento dei dati personali raccolti anche nell'ipotesi in cui egli/ella dovesse ritirarsi prima della conclusione dello studio. La procedura di raccolta del consenso informato dei genitori/tutore legale non si limita alla consegna della scheda informativa e alla firma del modulo, ma include un colloquio con lo sperimentatore principale o un altro medico dello studio. Il modulo di richiesta del consenso informato deve essere: compilato in ogni sua parte, compresi la data e l orario di consegna dell informativa e di firma del consenso informato firmato e datato, con l indicazione dell orario, da entrambi i genitori o dal tutore legale del minore che prenderà parte allo studio clinico; firmato e datato, con l indicazione dell orario, dal medico che ha condotto il colloquio relativa all ottenimento del consenso informato. L originale del modulo di consenso informato deve essere archiviato nello Study File e una copia deve essere consegnata al paziente. c) Informativa e consenso per i pazienti maggiorenni I contenuti sono gli stessi previsti per l informativa e il consenso ai genitori/tutore legale, di cui al punto b. d) Informativa e consenso per i pazienti minorenni (fasce di età: 7-13 anni, anni) Il minore ha il diritto di essere informato direttamente dal medico sulla sperimentazione con un linguaggio semplice, non tecnico e con termini adeguati alla sua età, e di esprimere il suo consenso per la partecipazione allo studio nonché richiedere ulteriori spiegazioni, prima che venga messa in atto qualsiasi procedura dello studio. La differenza principale nell informativa e nell assenso per i pazienti tra i 7 e 13 e quelli tra 14 e i 17 anni consiste nel tipo di linguaggio utilizzato che sarà più esemplificativo nella prima fascia di età rispetto alla seconda. Per i più piccoli, si consiglia l utilizzo di immagini per spiegare meglio alcuni concetti. In particolare, nel modulo dell informativa per i pazienti dai 7 ai 13 anni, è necessario riportare i seguenti punti: 31

32 Perché facciamo questo studio? Chi partecipa con me? Che succede se partecipo? Quanto dura lo studio? Cosa accade ai miei campioni e alle mie informazioni, una volta raccolte? Quali sono i benefici? Quali sono i rischi? Devo fornire il mio consenso per partecipare allo studio? E se dovessi avere delle domande? Nell informativa per i pazienti dai 14 ai 17 anni occorre evidenziare i punti seguenti: Quale è lo scopo di questo studio? Quante persone parteciperanno? Cosa comporta la partecipazione allo studio? Quanto durerà lo studio? A quali indagini sarò sottoposto durante lo studio? Sono previsti benefici derivanti dalla mia partecipazione allo studio? Quali sono i rischi dello studio? Che cosa succede se decido di non prendere parte allo studio o di ritirarmi dallo studio? Cosa accadrà alle informazioni che sono state raccolte per lo studio? Informazioni sui risultati dello studio Ulteriori informazioni inerenti l assenza di costi aggiuntivi a carico del paziente derivanti dalla partecipazione allo studio, assenza o presenza di un compenso economico per la partecipazione allo studio, assenza o presenza di una copertura assicurativa per eventuali problemi legati direttamente alla sperimentazione. Infine, l indicazione che il protocollo dello studio proposto è stato redatto in conformità alle Norme di Buona Pratica Clinica e alla Dichiarazione di Helsinki, ed è stato approvato dal Comitato Etico Pediatrico della Regione Toscana. In entrambi i moduli di informativa e assenso dei pazienti dai 7 ai 13 anni e dai 14 ai 17 anni deve essere riportato in maniera chiara la volontà da parte del minore alla partecipazione allo studio clinico e che l eventuale mancata adesione non comporti penalizzazione al paziente, il diritto dello stesso di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza pregiudizievoli conseguenze per le terapie future e che il medico avrà facoltà di interrompere la partecipazione allo studio del minore se lo riterrà opportuno. 32

33 APPENDICE TMF E ISF I documenti essenziali sono quei documenti che singolarmente e collettivamente permettono di valutare la conduzione di uno studio clinico e la qualità dei dati prodotti. Questi documenti servono a dimostrare la conformità agli standard di Good Clinical Practice e a tutte le disposizioni normative applicabili. Questi documenti sono anche quelli che vengono usualmente sottoposti a verifica da parte del promotore ed ispezionati dalle autorità regolatorie come parte del processo per confermare la validità della conduzione dello studio e l integrità dei dati raccolti. Di seguito è riportata la lista minima dei documenti essenziali. I diversi documenti sono raggruppati in tre sezioni a seconda della fase dello studio durante la quale essi vengono normalmente prodotti: 1) prima dell inizio della fase clinica dello studio, 2) durante la conduzione della fase clinica dello studio 3) dopo il completamento o l interruzione dello studio. Viene fornita una descrizione dello scopo di ciascun documento e se esso debba essere conservato nell archivio dello sperimentatore o in quello dello sponsor, o in entrambi. E accettabile che alcuni documenti siano riuniti insieme, purché i singoli elementi siano prontamente identificabili. Gli archivi principali della sperimentazione devono essere allestiti all inizio dello studio, sia presso il centro coordinatore che satellite, dove operano gli sperimentatori. Nel caso in cui il promotore dello studio sia l AOU Meyer, i documenti TMF e ISF saranno conservati presso il reparto dove opera lo sperimentatore principale. Contestualmente alla chiusura dello studio sarà rivisto sia l archivio dello sperimentatore che quello dello sponsor (o centro coordinatore nel caso in cui il promotore dello studio sia l AOU Meyer) e sarà confermato che tutti i documenti necessari si trovano nei rispettivi archivi di competenza. Il DM supporta lo sperimentatore nella preparazione dei documenti in caso di visite di monitoraggio effettuate dal promotore o dal CEP o di ispezioni da parte dell Autorità Competente, rendendosi eventualmente disponibile alla partecipazione. a) Prima dell inizio dello studio Durante questa fase di programmazione i seguenti documenti devono essere preparati ed archiviati prima che lo studio inizi formalmente DOCUMENTO SCOPO TRIAL MASTER FILE (Documenti presenti presso il centro sperimentale coordinatore) INVESTIGATOR S STUDY FILE (Documenti presenti presso ogni centro sperimentale) Dossier per lo Sperimentatore Per documentare che le informazioni scientifiche pertinenti ed attuali sul prodotto in studio sono state fornite allo sperimentatore 33

34 8.2.2 Protocollo ed eventuali emendamenti firmati e Scheda Raccolta Dati (CRF) Per documentare l accordo sperimentatoresponsor sul protocollo/emendamento e sulla CRF Informazioni per i soggetti - Modulo di Consenso Informato (comprese le eventuali traduzioni) - Per documentare il consenso informato - Altre Informazioni Scritte - Per documentare che ai soggetti sono state date informazioni scritte appropriate (sia nel contenuto che nell enunciazione) per rafforzare la loro capacità a dare un consenso pienamente informato - Avvisi per il reclutamento dei soggetti (se presenti) - Per documentare che le misure di arruolamento sono appropriate e non coercitive Aspetti finanziari dello studio Per documentare l accordo finanziario tra lo studio Assicurazione (se presente) Per documentare che sarà disponibile, per i soggetti, un indennizzo per danni attribuibili allo studio Accordi firmati fra le parti: - sperimentatore/istituzione e sponsor - sperimentatore/istituzione e CRO - sperimentatore/istituzione ed autorità (se richiesto) Per documentare gli accordi Approvazione/parere favorevole datato e documentato del CE riguardo a: - Protocollo ed eventuali emendamenti - CRF - Moduli di Consenso Informato - Altre informazioni scritte da fornire ai soggetti - Avvisi per il reclutamento dei soggetti (se presenti) - eventuale compenso per il soggetto - altri documenti approvati Per documentare che lo studio è stato oggetto di revisione da parte del CE ed è stato approvato. Per identificare la versione e la data del documento Composizione del CE (riportata nel parere) Per documentare che la costituzione del CE è in accordo alla Buona Pratica Clinica (ove richiesto) Autorizzazione/Approvazione/ Notifica del Protocollo dell Autorità Regolatoria (se applicabile) Per documentare che una appropriata Autorizzazione/Approvazione/Notifica dell Autorità Regolatoria è stata ottenuta prima di iniziare lo studio in conformità alle disposizione normative applicabili (ove richiesto) (ove richiesto) Curriculum Vitae e/o altri documenti pertinenti che evidenzino la qualifica dello sperimentatore Per documentare la qualifica e l idoneità a condurre lo studio e/o ad effettuare la supervisione medica dei soggetti Valori normali/range per le procedure mediche/strumentali/di laboratorio e/o gli esami compresi nel protocollo Per documentare i valori normali e/o gli intervalli degli esami 34

35 Procedure/esami medici/strumentali/ di laboratorio: - certificazione o - accreditamento o - controlli di qualità e/o accertamenti di qualità esterni o - altre validazioni (se richieste) Per documentare la competenza della struttura a condurre gli esami richiesti e per convalidare l attendibilità dei risultati (ove richiesto) Esempio di etichetta del farmaco sperimentale Per documentare la conformità alle regolamentazioni applicabili sull etichettatura e l adeguatezza delle istruzioni fornite ai soggetti Istruzioni per l impiego del(i) prodotto(i) in studio e dei materiali relativi allo studio (se non incluse nel protocollo o IB) Per documentare le istruzioni necessarie ad assicurare l appropriata conservazione, confezionamento, distribuzione e smaltimento dei prodotti in studio e dei materiali relativi allo studio Registrazioni dell invio del(i) prodotto(i) in studio e dei materiali relativi allo prodotto(i) in studio Per documentare le date di invio, i numeri di lotto ed il metodo usato per la spedizione del studio e dei materiali relativi allo studio. Ciò consente di risalire ai lotti del prodotto, di rivedere le condizioni di spedizione e la contabilità Certificato di analisi del prodotto in studio inviato Per documentare l identità chimica, la purezza e la concentrazione del prodotto in studio che essere usato per la sperimentazione Procedure di apertura del cieco, per gli studi in cieco Per documentare come, in caso di emergenza, l identità del prodotto in cieco possa essere rivelata senza aprire il codice del trattamento dei restanti soggetti (se applicabile) Lista generale di randomizzazione Per documentare il metodo usato per la studio Rapporto di monitoraggio pre-studio Per documentare l adeguatezza del centro per lo studio (può essere unificato con il documento ) Rapporto di monitoraggio di avvio studio Per documentare che le procedure dello studio sono collaboratori state riviste con lo sperimentatore ed i suoi (può essere unificato con il documento ) (se applicabile) 35

36 b) Durante la conduzione dello studio Oltre ad avere nel file i suddetti documenti, i seguenti devono essere aggiunti ai file durante lo studio a riprova che tutte le nuove e pertinenti informazioni sono state documentate, non appena disponibili. DOCUMENTO SCOPO TRIAL MASTER FILE (Documenti presenti presso il centro sperimentale coordinatore) INVESTIGATOR S STUDY FILE (Documenti presenti presso ogni centro sperimentale) Aggiornamenti del Dossier per lo Sperimentatore (IB) Per documentare che lo sperimentatore viene informato tempestivamente delle informazioni pertinenti non appena disponibili Revisioni di - protocollo (emendamento) e CRF - moduli di consenso informato - altre informazioni scritte fornite ai soggetti - avvisi per il reclutamento dei soggetti (se presenti) Per documentare le revisioni di questi documenti che sono entrate in vigore durante lo studio Approvazione/Parere favorevole datato e documentato del CE riguardo ai documenti revisionati di: - protocollo (emendamento) - - moduli di consenso informato Per documentare che l emendamento e/o le revisioni sono state sottoposti al CE ed hanno ricevuto approvazione/ parere favorevole. Per identificare la versione e la data del documento - altre informazioni scritte da fornire ai soggetti - avvisi per il reclutamento dei soggetti (se presenti) - altri documenti che hanno ricevuto approvazione/parere favorevole - revisione continua dello studio (se richiesta) Autorizzazione/Approvazione/ Notifica dell Autorità Regolatoria, ove richiesto, per: - emendamenti del protocollo e di altri documenti Per documentare la conformità alle disposizioni normative applicabili (ove richiesto) Curriculum Vitae per nuovi sperimentator e/o co-sperimentatori Vedi Aggiornamenti dei valori normali/ range per le procedure/esami medici/ strumentali/ di laboratorio compresi nel protocollo Per documentare i valori normali e i range che sono stati rivisti durante lo studio (vedi ) Aggiornamenti delle procedure/ esami medici/strumentali/di laboratorio: - certificazione o Per documentare che gli esami rimangono adeguati per tutto il corso dello studio (ove richiesto) (vedi ) (ove richiesto) 36

37 - accreditamento o - controlli di qualità e/o accertamenti di qualità esterni o - altre validazioni (se richieste) Documentazione di invio del prodotto in studio e dei materiali relativi allo studio (vedi ) Certificato di analisi per nuovi lotti di prodotti in studio (vedi ) Rapporti di visite di monitoraggio Per documentare le visite presso il centro e le osservazioni dell addetto al monitoraggio Altre comunicazioni pertinenti oltre ai rapporti delle visite - lettere - appunti degli incontri - appunti delle chiamate telefoniche Per documentare qualsiasi accordo o discussione significativi riguardante gli aspetti amministrativi dello studio, le violazioni del protocollo, la conduzione dello studio, la segnalazione degli Eventi Avversi Moduli di consenso informato firmati Per documentare che il consenso è stato ottenuto in accordo con la Buona Pratica Clinica e con il protocollo e datato prima della partecipazione del soggetto allo studio. Per documentare inoltre il permesso all accesso diretto (vedi 8.2.3) Documenti originali Per documentare l esistenza del soggetto e per convalidare l integrità dei dati di studio raccolti. Per raccogliere i documenti originali relativi allo studio, ai trattamenti clinici e la storia clinica del soggetto Schede raccolta dati (CRF) completate, firmate, datate Per documentare che lo sperimentatore, o un membro autorizzato del suo staff, con- (copia) (originale) (originale) (copia) Documentazione delle correzioni nelle CRF Per documentare tutte le variazioni/ aggiunte o correzioni fatte sulle CRF dopo la registrazione dei dati iniziali (originale) (copia) Notifica dello sperimentatore allo sponsor di eventi avversi gravi e dei relativi rapporti Notifica dello sperimentatore allo sponsor di eventi avversi gravi e dei relativi rapporti in conformità con il punto Notifica dello sponsor e/o dello sperimentatore, se applicabile, all autorità regolatoria e al CE di reazioni avverse da farmaco gravi ed inattese ed altre informazioni sulla sicurezza Notifica dello sponsor e/o dello sperimentatore, se applicabile, all autorità regolatoria e al CE di reazioni avverse da farmaco gravi ed inattese in conformità con i punti 5.17 e ed altre informazioni di sicurezza in conformità con il punto (ove richiesto) Notifica dello sponsor agli sperimentatori delle informazioni di sicurezza Notifica dello sponsor agli sperimentatori delle informazioni di sicurezza in conformità con il punto Rapporti intermedi o annuali al CE e all Autorità Regolatoria Rapporti intermedi o annuali forniti al CE in conformità con il punto 4.10 e alle autorità in conformità con il punto (ove richiesto) Registro dei soggetti valutati Per documentare l identificazione dei soggetti che sono entrati nella fase pre- 37

38 studio di selezione (ove richiesto) Lista dei codici di identificazione dei soggetti Per documentare che lo sperimentatore/ istituzione conserva una lista confidenziale dei nomi di tutti i soggetti ai quali è stata attribuita una numerazione relativa allo studio al momento dell arruolamento. Permette allo sperimentatore/istituzione di rivelare l identità di ciascun soggetto Registro dei soggetti arruolati Per documentare l arruolamento da un punto di vista cronologico, mediante la numerazione attribuita ai soggetti Gestione quantitativa del prodotto in studio presso la sede sperimentale Per documentare che il prodotto in studio è stato usato in accordo al protocollo Foglio delle firme Per documentare le firme e le iniziali di tutte le persone autorizzate ad inserire dati e/o apportare correzioni nelle CRF Registrazione di eventuali campioni biologici (fluidi/tessuti) conservati Per documentare il luogo di conservazione e l identificazione di campioni se i saggi devono essere ripetuti 38

39 c) Dopo il completamento o l interruzione dello studio Dopo il completamento o l interruzione dello studio, tutti i documenti identificati nelle sezioni 8.2 e 8.3 devono essere in archivio assieme ai seguenti: DOCUMENTO SCOPO TRIAL MASTER FILE (Documenti presenti presso il centro sperimentale coordinatore) INVESTIGATOR S STUDY FILE (Documenti presenti presso ogni centro sperimentale) Gestione quantitativa del prodotto in studio presso la sede della sperimentazione Per documentare che il prodotto in studio è stato usato in accordo al protocollo. Per documentare il conteggio finale del prodotto in studio ricevuto presso la sede, distribuito ai soggetti, restituito dai soggetti e restituito allo sponsor Documentazione riguardante la distruzione del prodotto in studio Per documentare la distruzione, da parte dello sponsor o presso la sede, del prodotto in studio inutilizzato Lista completa del codice di identificazione dei soggetti Per permettere l identificazione di tutti i soggetti arruolati nello studio, nel caso in cui siano richiesti controlli successivi. La lista deve essere conservata come un documento riservato e per un periodo di tempo concordato Certificato di Ispezione (se disponibile) Per documentare l avvenuta ispezione Rapporto di monitoraggio di chiusura dello studio Documentazione riguardante l allocazione al trattamento e l apertura del cieco Per documentare che tutte le attività richieste per la chiusura dello studio sono state completate e che i documenti essenziali sono conservati negli archivi appropriati Restituita allo sponsor per documentare qualsiasi apertura del cieco effettuata Rapporto finale dello sperimentatore al CE ove richiesto e, se applicabile, all Autorità Regolatoria Per documentare il completamento dello studio Rapporto finale dello studio Per documentare i risultati e l interpretazione dello studio (se applicabile) 39

40 4. BIBLIOGRAFIA - ICH Harmonised Tripartite Guideline for Good Clinical Practice - CPMP/ICH/135/95 - ICH Harmonised Tripartite Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports CPMP/ICH/137/95; - DM 15 luglio Recepimento delle linee guida dell'unione europea di buona pratica clinica per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali - Paragrafo 1.11, Paragrafo 5.18; - Direttiva Europea 2001/20/CE - Decreto Legislativo 24 Giugno 2003, n Decreto Legislativo 6 novembre 2007, n Decreto Legislativo 12 Dicembre Regolamento UE n. 536/ Volume 10 - Guidance documents applying to clinical trials (European Commission): Recommendation on the content of the trial master file and archiving (Rev. July 2006) - - Volume 10 - Guidance documents applying to clinical trials (European Commission): Guidance on investigational medicinal products (IMPs) and 'noninvestigational medicinal products' (NIMPs)(Rev. 1,March 2011) - Detailed guidance on the request to the competent authorities for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use, the notification of substantial amendments and the declaration of the end of the trial (CT-1) /C 82/01 - UNI EN ISO 14155: 2012 Indagine clinica di dispositivi medici per soggetti umani - Buona Pratica Clinica 40