FLUCONAZOLO ZENTIVA 100 MG CAPSULE RIGIDE FLUCONAZOLO ZENTIVA 150 MG CAPSULE RIGIDE

Transcript

1 FARMACOVIGILANZA FLUCONAZOLO ZENTIVA 100 MG CAPSULE RIGIDE FLUCONAZOLO ZENTIVA 150 MG CAPSULE RIGIDE Variazioni degli stampati relativamente agli aspetti della sicurezza Le modifiche agli stampati sono conseguenti alla Determinazione V&A/P/ (codice pratica C1B/2013/2903) del 9 dicembre 2013 dell Agenzia Italiana del Farmaco, pubblicata in G.U. Foglio delle inserzioni n. 6 del 14 gennaio Di seguito sono evidenziate le variazioni introdotte nella versione attuale dell RCP e messe a confronto con la versione precedente. Paragrafo 4.1 Indicazioni terapeutiche Fluconazolo Zentiva RCP versione precedente (settembre 2011) Dosaggio 100 mg Fluconazolo Zentiva è indicato per il trattamento delle seguenti patologie: 1. Candidosi vaginale, acuta o ricorrente. 2. Candidosi delle mucose comprese candidosi orofaringea, esofagea e mucocutanea, infezioni broncopolmonari non invasive, nonché candiduria tanto in pazienti normali quanto in quelli immunocompromessi. 3. Tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor e infezioni cutanee da Candida. 4. Candidosi sistemiche (candidemia, candidosi disseminata, peritonite) in pazienti non neutropenici. Possono essere trattate infezioni da Candida nei pazienti con tumori, in quelli ricoverati in reparti di terapia intensiva o in terapia con farmaci citotossici o immunosoppressori (si veda il paragrafo 4.2). 5. Criptococcosi, comprese meningite criptococcica e infezioni a carico di altri siti (es. polmonari, cutanee). Possono essere trattati soggetti normali e pazienti con AIDS, trapiantati, o che presentino altre cause di immunodepressione. Fluconazolo Zentiva può essere impiegato Fluconazolo Zentiva RCP versione attuale (dicembre 2013) Fluconazolo Zentiva è indicato negli adulti per il trattamento di: - Candidiasi vaginale, acuta o ricorrente, quando la terapia locale non è appropriata. - Candidiasi delle mucose, incluse candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candiduria e candidiasi mucocutanea cronica. - Dermatomicosi, incluse tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor e infezioni cutanee da Candida, quando sia indicata la terapia sistemica. - Meningite criptococcica (vedere paragrafo 4.4). 1

2 come terapia di mantenimento per prevenire le recidive della criptococcosi nei pazienti con AIDS. - Coccidioidomicosi (vedere paragrafo 4.4). - Candidiasi invasiva. - Candidiasi orale atrofica cronica (stomatite da protesi dentale), nel caso in cui igiene dentale e trattamento topico siano insufficienti. - Balanite da Candida, quando sia indicata la terapia sistemica. - Tinea unguinium (onicomicosi), quando altri trattamenti non siano considerati appropriati. 6. Per la prevenzione di infezioni micotiche in pazienti immunodepressi che sono a rischio a seguito di neutropenia indotta da chemioterapia citotossica o radioterapia, inclusi i pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo. Fluconazolo Zentiva è indicato negli adulti per profilassi di: - Recidiva di meningite criptococcica in pazienti ad alto rischio di ricaduta. - Recidiva di candidiasi orofaringea o esofagea in pazienti affetti da HIV ad alto rischio di presentare ricadute. - Profilassi delle candidemie nei pazienti con neutropenia prolungata (per esempio pazienti con patologie ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia o pazienti sottoposti a trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche (vedere paragrafo 5.1) ). Fluconazolo Zentiva è indicato nei neonati a termine, lattanti, infanti, bambini e adolescenti da 0 a 17 anni: Fluconazolo Zentiva è usato nel trattamento delle candidiasi delle mucose (orofaringee, esofagee), candidiasi invasive, meningite criptococcica e nella profilassi delle candidiasi nei pazienti immunocompromessi. Fluconazolo Zentiva può essere usato come terapia di mantenimento per prevenire recidive di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di ricaduta (vedere paragrafo 4.4). 2

3 4.1 Indicazioni terapeutiche Dosaggio 150 mg Candidosi vaginale acuta o ricorrente. Fluconazolo Zentiva è indicato nelle seguenti infezioni micotiche (vedere paragrafo 5.1). Fluconazolo Zentiva è indicato negli adulti per il trattamento di: - Meningite criptococcica (vedere paragrafo 4.4). - Coccidioidomicosi (vedere paragrafo 4.4). - Candidiasi invasiva. - Candidiasi delle mucose, incluse candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candiduria e candidiasi mucocutanea cronica. - Candidiasi orale atrofica cronica (stomatite da protesi dentale), nel caso in cui igiene dentale e trattamento topico siano insufficienti. - Candidiasi vaginale, acuta o ricorrente, quando la terapia locale non è appropriata. - Balanite da Candida, quando sia indicata la terapia sistemica. - Dermatomicosi, incluse tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor e infezioni cutanee da Candida, quando sia indicata la terapia sistemica. - Tinea unguinium (onicomicosi), quando altri trattamenti non siano considerati appropriati. Fluconazolo Zentiva è indicato negli adulti per profilassi di: - Recidiva di meningite criptococcica in pazienti ad alto rischio di ricaduta. - Recidiva di candidiasi orofaringea o esofagea in pazienti affetti da HIV ad alto rischio di presentare ricadute. - Profilassi delle candidemie nei pazienti con neutropenia prolungata (per esempio pazienti con patologie ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia o pazienti sottoposti a trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche (vedere paragrafo 5.1) ). Fluconazolo Zentiva è indicato nei neonati a termine, lattanti, infanti, bambini e adolescenti da 0 a 17 anni: Fluconazolo Zentiva è usato nel trattamento delle candidiasi delle mucose (orofaringee, esofagee), candidiasi invasive, meningite 3

4 criptococcica e nella profilassi delle candidiasi nei pazienti immunocompromessi. Fluconazolo Zentiva può essere usato come terapia di mantenimento per prevenire recidive di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di ricaduta (vedere paragrafo 4.4). La terapia può essere istituita prima che si conoscano i risultati delle colture o di altri test di laboratorio, tuttavia, quando questi risultati diventano disponibili, la terapia anti-infettiva deve essere adeguata conseguentemente. Bisogna tenere in considerazione le linee guida ufficiali per l'uso appropriato degli antimicotici. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Dosaggio 100 mg... La maggior parte dei casi di candidosi vaginale risponde a una terapia con unica somministrazione.... I pazienti con AIDS e meningite criptococcica richiedono normalmente una terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive. eliminati Adulti Adulti Per la meningite criptococcica e le infezioni criptococciche a carico di altri siti, la dose abituale è 400 mg il primo giorno seguiti da mg una volta al giorno. Il trattamento della meningite criptococcica dura normalmente almeno 6-8 settimane. Per la prevenzione delle recidive di meningite criptococcica nei pazienti con AIDS, dopo il completamento del primo ciclo di terapia, Fluconazolo Zentiva può essere somministrato indefinitamente alla dose giornaliera di mg. Indicazioni Posologia Durata del trattamento Criptococco - si Trattamento della meningite criptococcica. Dose di carico: 400 mg il giorno 1. Dose successiva: da 200 mg a 400 mg/die Generalmente da almeno 6 a 8 settimane. Nelle infezioni che costituiscono rischio per la vita la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg. - Terapia di manteniment o per prevenire le ricadute di meningite 200 mg/die Indefinitament e alla dose giornaliera di 200 mg. criptococcica nei pazienti ad alto rischio di recidiva. 4

5 Per la candidemia, la candidosi disseminata e altre infezioni invasive da Candida la dose abituale è 400 mg il primo giorno seguiti da 200 mg al giorno. A seconda della risposta clinica la dose può essere incrementata fino a 400 mg al giorno. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica. Coccidioido micosi Candidiasi invasive Da 200 mg a mesi fino a mg 24 mesi o più a lungo in base al paziente. 800 mg/die possono essere considerati per alcune infezioni e specialmente per le meningiti. Dose di carico: 800 mg il giorno 1. Dose successiva: 400 mg/die. In genere, la durata della terapia raccomandata per la candidemia è di 2 settimane dopo i risultati della prima emocoltura negativa e la risoluzione dei segni e sintomi attribuibili alla candidemia. Candidosi delle mucose Candidosi orofaringea la dose abituale è di 50 mg una volta al giorno per 7-14 giorni. La durata del trattamento non deve superare i 14 giorni, salvo nel caso di pazienti gravemente immunodepressi. Candidosi orale atrofica nei portatori di protesi dentarie la dose abituale è di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni ai quali va associata una terapia antisettica locale della protesi. Per altre candidosi delle mucose (salvo la candidosi genitale, si veda sopra), quali esofagite, infezioni broncopolmonari non invasive, candiduria, candidosi mucocutanea ecc., la dose abituale efficace è 50 mg al giorno, somministrati per giorni. Nei casi insolitamente difficili di candidosi delle mucose, la dose può essere aumentata a 100 mg al giorno. Trattament o della candidiasi delle mucose - Candidiasi orofaringea - Candidiasi esofagea Dose di carico: da 200 mg a 400 mg il giorno 1. Dose successiva: da 100 mg a 200 mg/die. Dose di carico: da 200 mg a 400 mg il giorno 1. Dose successiva: da 100 mg a 200 mg/die. - Candiduria Da 200 mg a 400 mg/die Da 7 a 21 giorni (fino a quando la candidiasi orofaringea non è in remissione). Nei pazienti con grave compromissio ne immunitaria si possono usare periodi più lunghi. Da 14 a 30 giorni (fino a quando la candidiasi esofagea non è in remissione). Nei pazienti con grave compromissio ne immunitaria si possono usare periodi più lunghi. Da 7 a 21 giorni. Nei pazienti con grave compromissio ne immunitaria si possono usare periodi più lunghi. - Candidiasi atrofica cronica 50 mg/die 14 giorni 5

6 Candidosi vaginale 150 mg in somministrazione unica orale. Prevenzione delle recidive delle candidiasi delle mucose nei pazienti affetti da HIV che sono ad elevato rischio di recidiva Candidiasi genitale - Candidiasi Da 50 mg a mucocutane 100 mg/die a cronica Fino a 28 giorni. Periodi più lunghi in base sia alla gravità dell infezione sia all immunoco mpromissione e all infezione preesistente. - Candidiasi Da 100 mg a base. Periodo orofaringea 200 mg/die o indefinito per i 200 mg tre pazienti con volte a settimana. immunosoppre ssione cronica. - Candidiasi esofagea Da 100 mg a Periodo 200 mg/die o indefinito per i 200 mg tre volte pazienti con a settimana. immunosoppre ssione cronica. - Candidiasi 150 mg Dose singola vaginale acuta - Balanite da Candida - Trattamento e profilassi delle ricadute della candidiasi vaginale (4 o più episodi all anno) 150 mg ogni terzo giorno per un totale di 3 dosi (giorno 1, 4, e 7) seguiti da una dose di mantenimento di 150 mg una volta a settimana. Dose di mantenimento: 6 mesi. Per tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor e le infezioni cutanee da Candida, la dose raccomandata è 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento va di norma dalle 2 alle 4 settimane, ma la tinea pedis può richiedere un trattamento fino a 6 settimane. La durata del trattamento non deve superare le 6 settimane. Dermatomi cosi - tinea pedis, - tinea corporis, - tinea cruris, - infezioni da Candida - tinea versicolor 150 mg una volta a settimana o 50 mg una volta al giorno. Da 2 a 4 settimane, la tinea pedis può richiedere un trattamento fino a 6 settimane. Da 300 mg a 400 Da 1 a 3 mg una volta a settimane. settimana. 50 mg una volta al giorno. Da 2 a 4 settimane. 6

7 - tinea 150 mg una volta Il trattamento unguium (onicomicosi ) a settimana. deve essere continuato finché l unghia infetta non è sostituita (l unghia sana ricresce). La ricrescita delle unghie delle dita delle mani e dei piedi richiede normalmente da 3 a 6 mesi e da 6 a 12 mesi, rispettivament e. Comunque la velocità della crescita può variare molto in base ai soggetti e all età. Dopo trattamento efficace di infezioni croniche di lungo termine, le unghie potrebbero restare alterate. Per la prevenzione di infezioni micotiche in pazienti immunodepressi ritenuti a rischio a causa della neutropenia indotta da chemioterapia citotossica o radioterapia, la dose va da 50 a 400 mg una volta al giorno, a seconda del rischio che il paziente sviluppi un infezione micotica. Per i pazienti ad alto rischio di infezione sistemica, per esempio coloro per i quali si prevede una neutropenia intensa o prolungata come nel caso di trapianto di midollo osseo, la dose raccomandata è 400 mg una volta al giorno. La somministrazione di Fluconazolo Zentiva deve cominciare diversi giorni prima del previsto esordio della neutropenia, e proseguire per 7 giorni dopo che il numero di neutrofili sarà risalito al di sopra di 1000 cellule per mm 3. Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata Da 200 mg a 400 mg Il trattamento deve iniziare diversi giorni prima della prevista comparsa di neutropenia e continuare per 7 giorni dopo la ripresa dalla neutropenia, dopo che la conta dei neutrofili sarà salita oltre cellule per mm 3. Uso negli anziani. Se non ci sono prove di compromissione della funzionalità renale, va somministrata la dose normale. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min) lo schema di dosaggio va modificato come di seguito descritto. Popolazioni speciali Anziani Il dosaggio deve essere adeguato in base alla funzionalità renale (vedere Compromissione renale ). 7

8 Uso in caso di compromissione renale. Il fluconazolo viene escreto principalmente nelle urine in forma immodificata. Compromissione renale... Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale che devono ricevere dosi ripetute di fluconazolo, il giorno 1 deve essere assunta la normale dose consigliata (in base all indicazione), seguita da una dose giornaliera stabilita in base alla seguente tabella:... Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetute di fluconazolo nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (inclusa la popolazione pediatrica), dovrà essere somministrata una dose iniziale compresa tra 50 mg e 400 mg, sulla base della dose giornaliera raccomandata per l indicazione. Dopo questa dose iniziale di carico, la dose giornaliera (a seconda dell indicazione) dovrà essere modificata in base allo schema seguente: Clearance della Creatinina (ml/min) > Pazienti dializzati regolarmente Percentuale della dose consigliata 100% 50% Una dose dopo ciascuna seduta di dialisi Clearance della creatinina (ml/min) > % 50 (nessuna dialisi) 50% Dialisi regolare Dose raccomandata (percentuale) 100% dopo ogni seduta di dialisi I pazienti sottoposti a dialisi regolare devono ricevere il 100% della dose raccomandata dopo ogni seduta di dialisi; nei giorni senza dialisi, i pazienti devono ricevere una dose ridotta in base alla loro clearance della creatinina. Compromissione epatica Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione epatica, quindi fluconazolo dev'essere somministato con cautela nei pazienti con alterazione della funazionalità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Bambini e adolescenti di età superiore a 6 anni Nota: per i bambini (di età inferiore a 6 anni), i quali potrebbero non essere in grado di deglutire le capsule, possono essere indicate altre forme di somministrazione. In assenza di alternative terapeutiche, seguire il regime posologico di seguito specificato. Popolazione pediatrica Nei bambini con compromissione della funzionalità renale occorre ridurre la dose giornaliera in conformità alle linee guida date per l adulto. Per i pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa, vedere il dosaggio al paragrafo Compromissione renale. La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nella popolazione pediatrica con insufficienza renale (per i neonati a termine che spesso mostrano principalmente immaturità renale vedere di 8

9 seguito). Lattanti, infanti e bambini (da 28 giorni a 11 anni): La dose consigliata di Fluconazolo Zentiva per la candidosi delle mucose è 3 mg/kg al giorno. Il primo giorno è possibile somministrare una dose di carico di 6 mg/kg per raggiungere più velocemente i livelli allo stato stazionario. Per il trattamento di candidosi sistemica e infezione criptococcica, la dose giornaliera consigliata è di 6-12 mg/kg, a seconda della gravità della patologia. Per la prevenzione di infezioni micotiche in pazienti immunodepressi ritenuti a rischio a causa della neutropenia indotta da chemioterapia citotossica o radioterapia, la dose quotidiana è di 3-12 mg/kg, a seconda dell entità e della durata della neutropenia indotta (si veda il dosaggio nell adulto). Indicazione Posologia Raccomandazioni - Candidiasi delle mucose - - Candidiasi invasiva - Meningite criptococcica Dose iniziale: 6 La dose iniziale può mg/kg essere usata il primo Dose successiva: giorno per raggiungere 3 mg/kg/die più rapidamente i livelli di steady-state. Dose: da 6 a 12 mg/kg/die - Terapia di Dose: 6 mantenimento mg/kg/die per la prevenzione di ricadute di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di recidiva - Profilassi della Candida nei pazienti immunocompro messi Dose: da 3 a 12 mg/kg/die In base alla gravità della malattia. In base alla gravità della malattia. In base all entità e alla durata della neutropenia indotta (vedere posologia negli adulti). Adolescenti (da 12 a 17 anni): In base al peso e allo sviluppo puberale, il medico avrà bisogno di valutare quale posologia sia la più adeguata (adulti o bambini). I dati clinici indicano che i bambini hanno una clearance del fluconazolo più elevata di quella riscontrata negli adulti. Una dose di 100, 200 e 400 mg negli adulti corrisponde a una dose di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini, per ottenere un esposizione sistemica comparabile. Nonostante la vasta disponibilità di dati a sostegno dell impiego del fluconazolo nei bambini, i dati sul suo uso nella candidosi genitale nei bambini al di sotto dei 16 anni sono limitati. Al momento, l impiego del fluconazolo non è consigliato, salvo nel caso in cui il trattamento antimicotico sia indispensabile e non esistano altri farmaci alternativi validi. La sicurezza e l efficacia per l indicazione candidiasi genitale nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. I dati di sicurezza attualmente disponibili per le altre indicazioni pediatriche sono descritti al paragrafo 4.8. Nei casi in cui sia assolutamente necessario il trattamento della candidiasi genitale negli adolescenti (da 12 a 17 anni), la posologia deve essere la stessa degli adulti. Neonati a termine (da 0 a 27 giorni): L escrezione di fluconazolo nei neonati avviene lentamente. Ci sono pochi dati farmacocinetici a sostegno di questa 9

10 posologia nei neonati a termine (vedere paragrafo 5.2). Età Posologia Raccomandazioni Neonati a termine (da 0 a 14 giorni) La stessa dose Non deve essere mg/kg prevista per superata la dose lattanti, infanti e massima bambini deve di 12 mg/kg ogni 72 essere ore. somministrata ogni 72 ore. Neonati a termine (da 15 a 27 giorni) La stessa dose Non deve essere mg/kg prevista per superata la dose lattanti, infanti e massima bambini deve di 12 mg/kg ogni 48 essere ore. somministrata ogni 48 ore. Fluconazolo può essere somministrato per via orale o per infusione endovenosa.... Modo di somministrazione Fluconazolo Zentiva può essere somministrato sia per via orale sia tramite infusione endovenosa, in base allo stato clinico del paziente.... Le capsule devono essere deglutite intere e indipendentemente dall'assunzione di cibo. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Dosaggio 150 mg Adulti dai 16 ai 60 anni 150 mg in dose singola per via orale Posologia La dose deve essere basata sulla natura e sulla gravità dell'infezione micotica. Il trattamento delle infezioni che richiedono dosi multiple deve proseguire finché i parametri clinici o altri esami di laboratorio non dimostrino che l'infezione micotica attiva sia scomparsa. Un periodo di trattamento inadeguato potrebbe portare alla recidiva dell'infezione attiva. Adulti Indicazioni Posologia Durata del trattamento Criptococco - si Trattamento della meningite criptococcica. Dose di carico: 400 mg il giorno 1. Dose successiva: da 200 mg a 400 mg/die Generalmente da almeno 6 a 8 settimane. Nelle infezioni che costituiscono rischio per la vita la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg. 10

11 Coccidioido micosi Candidiasi invasive Trattament o della candidiasi delle mucose - Terapia di manteniment o per prevenire le ricadute di meningite 200 mg/die Indefinitament e alla dose giornaliera di 200 mg. criptococcica nei pazienti ad alto rischio di recidiva. - Candidiasi orofaringea Da 200 mg a mesi fino a mg 24 mesi o più a lungo in base al paziente. 800 mg/die possono essere considerati per alcune infezioni e specialmente per le meningiti. Dose di carico: 800 mg il giorno 1. Dose successiva: 400 mg/die. Dose di carico: da 200 mg a 400 mg il giorno 1. Dose successiva: da 100 mg a 200 mg/die. In genere, la durata della terapia raccomandata per la candidemia è di 2 settimane dopo i risultati della prima emocoltura negativa e la risoluzione dei segni e sintomi attribuibili alla candidemia. Da 7 a 21 giorni (fino a quando la candidiasi orofaringea non è in remissione). Nei pazienti con grave compromissio ne immunitaria si possono usare periodi più lunghi. - Candidiasi esofagea Dose di carico: da 200 mg a 400 mg il giorno 1. Dose successiva: da 100 mg a 200 mg/die. Da 14 a 30 giorni (fino a quando la candidiasi esofagea non è in remissione). Nei pazienti con grave compromissio ne immunitaria si possono usare periodi più lunghi. 11

12 - Candiduria Da 200 mg a 400 mg/die Da 7 a 21 giorni. Nei pazienti con grave compromissio ne immunitaria si possono usare periodi più lunghi. - Candidiasi atrofica cronica 50 mg/die 14 giorni - Candidiasi Da 50 mg a mucocutane 100 mg/die a cronica Fino a 28 giorni. Periodi più lunghi in base sia alla gravità dell infezione sia all immunoco mpromissione e all infezione preesistente. Prevenzione delle recidive delle candidiasi delle mucose nei pazienti affetti da HIV che sono ad elevato rischio di recidiva Candidiasi genitale Dermatomi cosi - Candidiasi Da 100 mg a base. Periodo orofaringea 200 mg/die o indefinito per i 200 mg tre pazienti con volte a settimana. immunosoppre ssione cronica. - Candidiasi esofagea - Candidiasi vaginale acuta - Balanite da Candida - Trattamento e profilassi delle ricadute della candidiasi vaginale (4 o più episodi all anno) - tinea pedis, - tinea corporis, - tinea cruris, - infezioni da Candida Da 100 mg a Periodo 200 mg/die o indefinito per i 200 mg tre volte pazienti con a settimana. immunosoppre ssione cronica. 150 mg Dose singola 150 mg ogni terzo giorno per un totale di 3 dosi (giorno 1, 4, e 7) seguiti da una dose di mantenimento di 150 mg una volta a settimana. 150 mg una volta a settimana o 50 mg una volta al giorno. Dose di mantenimento: 6 mesi. Da 2 a 4 settimane, la tinea pedis può richiedere un trattamento fino a 6 settimane. - tinea versicolor Da 300 mg a 400 Da 1 a 3 mg una volta a settimane. settimana. 50 mg una volta al giorno. Da 2 a 4 settimane. 12

13 - tinea 150 mg una volta Il trattamento unguium (onicomicosi ) a settimana. deve essere continuato finché l unghia infetta non è sostituita (l unghia sana ricresce). La ricrescita delle unghie delle dita delle mani e dei piedi richiede normalmente da 3 a 6 mesi e da 6 a 12 mesi, rispettivament e. Comunque la velocità della crescita può variare molto in base ai soggetti e all età. Dopo trattamento efficace di infezioni croniche di lungo termine, le unghie potrebbero restare alterate. Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata Da 200 mg a 400 mg Il trattamento deve iniziare diversi giorni prima della prevista comparsa di neutropenia e continuare per 7 giorni dopo la ripresa dalla neutropenia, dopo che la conta dei neutrofili sarà salita oltre cellule per mm 3. Anziani Non raccomandato per i pazienti di età superiore ai 60 anni Uso in caso di compromissione renale Il fluconazolo viene escreto principalmente nelle urine in forma immodificata. Popolazioni speciali Anziani Il dosaggio deve essere adeguato in base alla funzionalità renale (vedere Compromissione renale ). Compromissione renale... Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetute di fluconazolo nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (inclusa la popolazione pediatrica), dovrà 13

14 essere somministrata una dose iniziale compresa tra 50 mg e 400 mg, sulla base della dose giornaliera raccomandata per l indicazione. Dopo questa dose iniziale di carico, la dose giornaliera (a seconda dell indicazione) dovrà essere modificata in base allo schema seguente: Clearance della creatinina (ml/min) > % 50 (nessuna dialisi) 50% Dialisi regolare Dose raccomandata (percentuale) 100% dopo ogni seduta di dialisi Bambini Non raccomandato per i bambini di età inferiore ai 16 anni I pazienti sottoposti a dialisi regolare devono ricevere il 100% della dose raccomandata dopo ogni seduta di dialisi; nei giorni senza dialisi, i pazienti devono ricevere una dose ridotta in base alla loro clearance della creatinina. Compromissione epatica Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione epatica, quindi fluconazolo dev'essere somministato con cautela nei pazienti con alterazione della funazionalità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Popolazione pediatrica Nella popolazione pediatrica non bisogna superare la dose massima di 400 mg/die. Come per le analoghe infezioni negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Fluconazolo Zentiva viene somministrato in dose singola giornaliera. Per i pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa, vedere il dosaggio al paragrafo Compromissione renale. La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nella popolazione pediatrica con insufficienza renale (per i neonati a termine che spesso mostrano principalmente immaturità renale vedere di seguito). 14

15 Lattanti, infanti e bambini (da 28 giorni a 11 anni): Indicazione Posologia Raccomandazioni - Candidiasi delle mucose - - Candidiasi invasiva - Meningite criptococcica Dose iniziale: 6 La dose iniziale può mg/kg essere usata il primo Dose successiva: giorno per raggiungere 3 mg/kg/die più rapidamente i livelli di steady-state. Dose: da 6 a 12 mg/kg/die In base alla gravità della malattia. - Terapia di Dose: 6 mantenimento mg/kg/die per la prevenzione di ricadute di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di recidiva - Profilassi della Candida nei pazienti immunocompro messi Dose: da 3 a 12 mg/kg/die In base alla gravità della malattia. In base all entità e alla durata della neutropenia indotta (vedere posologia negli adulti). Adolescenti (da 12 a 17 anni): In base al peso e allo sviluppo puberale, il medico avrà bisogno di valutare quale posologia sia la più adeguata (adulti o bambini). I dati clinici indicano che i bambini hanno una clearance del fluconazolo più elevata di quella riscontrata negli adulti. Una dose di 100, 200 e 400 mg negli adulti corrisponde a una dose di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini, per ottenere un esposizione sistemica comparabile. La sicurezza e l efficacia per l indicazione candidiasi genitale nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. I dati di sicurezza attualmente disponibili per le altre indicazioni pediatriche sono descritti al paragrafo 4.8. Nei casi in cui sia assolutamente necessario il trattamento della candidiasi genitale negli adolescenti (da 12 a 17 anni), la posologia deve essere la stessa degli adulti. Neonati a termine (da 0 a 27 giorni): L escrezione di fluconazolo nei neonati avviene lentamente. Ci sono pochi dati farmacocinetici a sostegno di questa posologia nei neonati a termine (vedere paragrafo 5.2). 15

16 Età Posologia Raccomandazioni Neonati a termine (da 0 a 14 giorni) La stessa dose Non deve essere mg/kg prevista per superata la dose lattanti, infanti e massima bambini deve di 12 mg/kg ogni 72 essere ore. somministrata ogni 72 ore. Neonati a termine (da 15 a 27 giorni) La stessa dose Non deve essere mg/kg prevista per superata la dose lattanti, infanti e massima bambini deve di 12 mg/kg ogni 48 essere ore. somministrata ogni 48 ore. Modo di somministrazione Fluconazolo Zentiva può essere somministrato sia per via orale sia tramite infusione endovenosa, in base allo stato clinico del paziente. Nel passaggio dalla via endovenosa a quella orale, o vice versa, non è necessario modificare la dose giornaliera. Le capsule devono essere deglutite intere e indipendentemente dall'assunzione di cibo. 4.3 Controindicazioni La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con Fluconazolo Zentiva a dosi multiple di 400 mg/die o superiori, sulla base dei risultati di uno studio di interazione con dosi multiple. Fluconazolo Zentiva non deve essere somministrato in concomitanza ad altri farmaci che prolungano l intervallo QT e che vengono metabolizzati dal CYP3A4 come cisapride, astemizolo, terfenadina, pimozide e chinidina (si veda il paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di altri farmaci noti per prolungare l intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina e eritromicina, è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Tinea capitis Il fluconazolo è stato studiato per il trattamento della tinea capitis nei bambini. É stato dimostrato che non è superiore alla griseofulvina e che il tasso generale di successo è stato inferiore al 20%. Quindi Fluconazolo Zentiva non deve essere usato per il trattamento della tinea capitis. Criptococcosi L evidenza dell efficacia del fluconazolo nel trattamento della criptococcosi di altri 16

17 siti (es. criptococcosi cutanea e polmonare) è limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni di dosaggio. Micosi endemiche profonde L evidenza dell efficacia del fluconazolo nel trattamento delle micosi endemiche quali paracoccidioidomicosi, sporotricosi linfocutanea e istoplasmosi è limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni di dosaggio. È necessario ridurre la dose di Fluconazolo Zentiva qualora la clearance della creatinina sia inferiore a 50 ml/min (si veda il paragrafo 4.2). Sistema renale Fluconazolo Zentiva deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). Sistema epatobiliare Fluconazolo Zentiva deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2). I pazienti in cui compaiono risultati anomali nelle prove di funzionalità epatica o aumenti significativi di valori già anormali devono essere tenuti sotto stretta osservazione. I pazienti che nel corso della terapia con fluconazolo evidenziano alterazioni della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici più gravi. Se si decide di proseguire la terapia nei pazienti che hanno mostrato aumento dei valori degli enzimi epatici durante il trattamento con fluconazolo, si devono valutare attentamente i benefici del trattamento rispetto ai rischi di sviluppare gravi danni epatici. I pazienti devono essere informati dei sintomi indicativi di effetti epatici gravi (astenia significativa, anoressia, nausea persistente, vomito e itterizia). Il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve consultare il medico. Alcuni azoli sono stati messi in relazione con un prolungamento dell intervallo QT. Sistema cardiovascolare Alcuni azoli, incluso fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell intervallo QT nell elettrocardiogramma. 17

18 Durante il trattamento con fluconazolo, sono stati segnalati rari casi di torsione di punta. Sebbene la correlazione fra l assunzione di fluconazolo e il prolungamento dell intervallo QT non sia stata formalmente dimostrata, il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano condizioni potenzialmente proaritmiche quali: Prolungamento del QT congenito o acquisito e documentato Cardiomiopatia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca Bradicardia sinusale Aritmie sintomatiche esistenti Somministrazione concomitante di farmaci non metabolizzati dal CYP3A4 ma noti per indurre un prolungamento dell intervallo QT (si veda il paragrafo 4.5) Durante la fase successiva alla commercializzazione, nei pazienti che assumevano Fluconazolo Zentiva si sono verificati casi molto rari di prolungamento dell intervallo QT e di torsioni di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito a tali anomalie. Fluconazolo Zentiva deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano queste potenziali condizioni di proaritmia. La somministrazione concomitante di altri medicinali noti per prolungare l intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4 è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Prima di istituire il trattamento con Fluconazolo Zentiva occorre correggere gli eventuali squilibri elettrolitici quali ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia. Citocromo P450 Il fluconazolo è un potente inibitore del citocromo CYP2C9 e un moderato inibitore del citocromo CYP3A4. Il fluconazolo inibisce anche il citocromo CYP2C19. I pazienti trattati con Fluconazolo Zentiva in terapia concomitante con farmaci che hanno una stretta finestra terapeutica e sono metabolizzati attraverso il CYP2C9, il CYP2C19 e il CYP3A4, devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.5). Terfenadina La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Eccipienti Le capsule rigide di Fluconazolo Zentiva contengono lattosio monoidrato

19 Nei casi in cui sia indicato il trattamento a lungo termine, le pazienti in età fertile devono considerare l adozione di opportune misure contraccettive (si veda il paragrafo 4.6). Il prodotto non deve essere mai più somministrato se il paziente presenta eruzioni cutanee o se, a seguito dell assunzione del farmaco, manifesta anafilassi. (solo dosaggio 150 mg) Uso ricorrente (uomini e donne): i pazienti devono consultare il medico se i sintomi non migliorano entro una settimana dall assunzione di Fluconazolo Zentiva 150 mg capsule. Se l infezione da Candida si ripresenta dopo 7 giorni si può usare di nuovo Fluconazolo Zentiva 150 mg capsule rigide. Tuttavia se la candidosi si ripresenta più di due volte nell arco di sei mesi, i pazienti devono consultare il loro medico. (solo dosaggio 150 mg) 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Cisapride (substrato del CYP3A4): Cisapride:... Uno studio controllato ha riportato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta ad un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dell intervallo QTc.... Astemizolo (substrato del CYP3A4): dosi eccessive di astemizolo hanno provocato allungamento dell intervallo QT e grave aritmia ventricolare, torsioni di punta e arresto cardiaco. Il trattamento concomitante con fluconazolo e astemizolo è controindicato per via dei possibili effetti cardiaci gravi, anche letali. Astemizolo: L uso concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell astemizolo. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche dell astemizolo possono portare ad un prolungamento dell intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Pimozide: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può determinare l inibizione del metabolismo della pimozide. Gli aumenti delle concentrazioni plasmatiche di pimozide possono portare ad un prolungamento 19

20 dell intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Chinidina: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può determinare l'inibizione del metabolismo della chinidina. L'uso della chinidina è stato associato al prolungamento dell'intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Eritromicina: L uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo ed eritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L'uso concomitante dei seguenti medicinali non è raccomandato: Alofantrina (substrato del CYP3A4): i farmaci che inibiscono il CYP3A4 comportano l inibizione del metabolismo dell alofantrina. Alofantrina: Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell'alofantrina a causa di un effetto inibitorio sul CYP3A4. L'uso concomitante di fluconazolo e alofantrina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. Questa associazione deve pertanto essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Farmaci che interferiscono con il metabolismo di Fluconazolo Zentiva: Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani che hanno ricevuto in concomitanza fluconazolo e dosi ripetute di idroclorotiazide, le concentrazioni plasmatiche del fluconazolo sono aumentate del 40%. Un effetto di tale entità non dovrebbe comunque richiedere modifiche della dose di Fluconazolo Zentiva nei soggetti in terapia concomitante con diuretici, tuttavia il medico dovrà tenerlo presente. 20

21 L uso concomitante dei seguenti medicinali comporta precauzioni e aggiustamenti posologici: Effetto del fluconazolo sul metabolismo di altri medicinali:... Effetti del fluconazolo su altri medicinali... Il fluconazolo è anche un inibitore dell'isoenzima CYP2C Alfentanil (substrato del CYP3A4): in seguito all assunzione concomitante di 400 mg di fluconazolo e di 20 µg/kg di alfentanil per via endovenosa in volontari sani l AUC10 dell alfentanil è aumentata di circa 2 volte e la clearance è diminuita del 55%, probabilmente a causa dell inibizione del CYP3A4.... Alfentanil: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (400 mg) e alfentanil per via endovenosa (20 µg/kg) in volontari sani, l AUC10 dell alfentanil è raddoppiata, probabilmente per l inibizione del CYP3A4.... Amitriptilina: parecchi case report hanno descritto l aumento delle concentrazioni di amitriptilina e lo sviluppo di segni di tossicità da triciclici in seguito all uso combinato di fluconazolo e amitriptilina. La somministrazione concomitante di fluconazolo e nortriptilina, il metabolita attivo dell amitriptilina, ha indotto l aumento dei livelli di nortriptilina. In considerazione dei rischi di tossicità da amitriptilina, è bene valutare l opportunità di un monitoraggio dei livelli della stessa così da regolarne adeguatamente la posologia. Amitriptilina, nortriptilina: Il fluconazolo aumenta l effetto di amitriptilina e nortriptilina. La 5-nortriptilina e/o la S-amitriptilina possono essere misurate all inizio della terapia concomitante e dopo una settimana di trattamento. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata. Amfotericina B: sperimentazioni animali in vitro e in vivo hanno riscontrato l esistenza di un antagonismo fra l amfotericina B e i derivati azolici. Il meccanismo d azione degli imidazoli è l inibizione della sintesi dell ergosterolo nelle membrane cellulari fungine. L amfotericina B agisce legandosi agli steroli nella membrana cellulare, modificando la permeabilità di quest ultima. Ad oggi non sono ancora note le conseguenze cliniche di questo antagonismo il quale potrebbe presentarsi anche con il complesso amfotericina B colesteril solfato. Amfotericina B: La somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B nei topi normali infetti e in quelli immunodepressi ha evidenziato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nelle infezioni sistemiche da C. albicans, nessuna interazione nelle infezioni intracraniche da Cryptococcus neoformans, e un antagonismo dei due farmaci nelle infezioni sistemiche da A. fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto. Anticoagulanti (substrato del CYP2C9):... Anticoagulanti: Nell esperienza postmarketing, come per altri antimicotici azolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia 21

22 concomitante di fluconazolo e warfarin.... Potrebbe anche essere necessario un aggiustamento posologico del warfarin. Benzodiazepine (substrato del CYP3A4):... La somministrazione di fluconazolo 100 mg/die insieme a triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato rispettivamente di 2,5 e 1,8 volte l AUC e l emivita del triazolam.... Benzodiazepine (effetto rapido), per esempio midazolam, triazolam: A seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam e effetti psicomotori.... Il fluconazolo 200 mg/die somministrato in concomitanza con triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato l AUC e l emivita del triazolam di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente.... Carbamazepina: Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed è stato osservato un aumento del 30% dei livelli sierici di carbamazepina. Esiste il rischio che si sviluppi un effetto tossico della carbamazepina. Possono essere necessari aggiustamenti della dose di carbamazepina a seconda delle misurazioni e/o dell effetto delle concentrazioni. Calcioantagonisti (substrati del CYP3A4): alcuni calcioantagonisti diidropiridinici, fra i quali nifedipina, isradipina, nicardipina, amlodipina e felodipina, vengono metabolizzati dal CYP3A4. In letteratura sono stati documentati casi di edema periferico importante e/o di aumento delle concentrazioni sieriche del calcioantagonista a seguito della somministrazione contemporanea di itraconazolo e felodipina, isradipina, o nifedipina. È possibile che si verifichi un interazione anche con fluconazolo. Calcio-antagonisti: Alcuni calcioantagonisti (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Il fluconazolo può aumentare l esposizione sistemica dei calcio-antagonisti. Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi. Celecoxib (substrato del CYP2C9):... L interazione dovrebbe essere causata dall inibizione del metabolismo di celecoxib da parte del citocromo P450 2C9.... Celecoxib:... 22

23 Ciclofosfamide: La terapia combinata con ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina sierica e della creatinina sierica. I due farmaci possono essere usati in associazione, purché si tenga conto del rischio risultante dagli aumenti dei livelli sierici di bilirubina e creatinina. Fentanil: É stato segnalato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuta a possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in volontari sani è risultato che il fluconazolo ha ritardato significativamente l eliminazione del fentanil. Elevate concentrazioni di fentanil possono portare a depressione respiratoria. I pazienti devono essere monitorati attentamente per il rischio potenziale di depressione respiratoria. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio di fentanil. Inibitori dell HMG-CoA reduttasi (substrati del CYP2C9 o del CYP3A4): Il rischio di miopatia aumenta quando si somministra fluconazolo contemporaneamente a inibitori dell HMG-CoA reduttasi... Si possono osservare incrementi individuali pari fino al 200% nell area sotto la curva (AUC) della fluvastatina come conseguenza dell interazione fra fluvastatina e fluconazolo. Se giudicata opportuna, la somministrazione contemporanea di fluconazolo e inibitori dell HMG-CoA reduttasi richiede cautela. L associazione può richiedere la riduzione della posologia degli inibitori dell HMG-CoA reduttasi. I pazienti devono essere monitorati in riferimento ai sintomi e segni di miopatia o rabdomiolisi e ai livelli di creatinchinasi (CK).... Inibitori della HMG-CoA reduttasi: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando il fluconazolo è somministrato contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi... Nel caso in cui la somministrazione concomitante sia necessaria, si deve tenere sotto controllo il paziente perché potrebbero comparire sintomi di miopatia e rabdomiolisi, e si deve monitorare la creatinina chinasi.... Immunosoppressori (per esempio. ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus): Ciclosporina (substrato del CYP 3A4): con dosi di fluconazolo di 200 mg o superiori sono state dimostrate interazioni clinicamente significative con la ciclosporina. In uno studio di farmacocinetica su pazienti che avevano subito un trapianto di rene e ai quali venivano somministrati 200 mg/die di Ciclosporina: Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l AUC della ciclosporina. Durante il trattamento concomitante di fluconazolo 200 mg/die e ciclosporina (2,7 mg/kg/die) si è verificato un aumento di 1,8 dell AUC della ciclosporina. I due farmaci possono essere usati in associazione, riducendo la 23

24 fluconazolo 2,7 mg/kg/die di ciclosporina, sono stati osservati un aumento dell AUC della ciclosporina pari a 1,8 volte e una riduzione del 55% della clearance. Si raccomanda di tenere sotto controllo le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina nei pazienti in trattamento con fluconazolo. dose della ciclosporina in base alla concentrazione della ciclosporina stessa. Everolimus: Sebbene non siano disponibili studi in vivo o in vitro, il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche dell everolimus attraverso l inibizione del CYP3A4. Tacrolimus e sirolimus (substrati del CYP3A4): l assunzione concomitante di fluconazolo e tacrolimus 0,15 mg/kg due volte al giorno ha determinato un aumento della C min del tacrolimus pari a 1,4 e 3,1 volte con dosi di fluconazolo pari a 100 mg e 200 mg, rispettivamente. In pazienti in terapia concomitante con fluconazolo e tacrolimus sono stati segnalati casi di nefrotossicità. Tacrolimus: Il fluconazolo può aumentare fino a un massimo di 5 volte le concentrazioni sieriche del tacrolimus somministrato per via orale, a causa dell inibizione del metabolismo del tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell intestino. Non sono state riscontrate alterazioni farmacocinetiche significative con la somministrazione endovenosa del tacrolimus. Gli aumenti dei livelli del tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. La dose del tacrolimus somministrata per via orale deve essere ridotta in base alle concentrazioni del tacrolimus stesso. Sebbene non siano stati condotti studi di interazione con fluconazolo e sirolimus, è lecito attendersi un interazione analoga a quella osservata con tacrolimus. Nei pazienti in trattamento concomitante con tacrolimus o sirolimus e fluconazolo occorre monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche e la tossicità di tacrolimus/sirolimus. Sirolimus: Il fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche del sirolimus, inibendo presumibilmente il metabolismo del sirolimus attraverso il CYP3A4 e la glicoproteina-p. I due farmaci possono essere usati in associazione con un aggiustamento della dose del sirolimus, in base alle analisi effetto/concentrazione. Didanosina: la somministrazione concomitante di didanosina e fluconazolo sembra essere sicura e ha scarsi effetti sulla farmacocinetica e sull efficacia della didanosina. È tuttavia importante monitorare la risposta al fluconazolo. Può essere utile programmare la somministrazione di fluconazolo in un momento precedente a quello della didanosina. 24

25 Losartan (substrato del CYP2C9):... Il trattamento concomitante con fluconazolo può determinare l aumento delle concentrazioni di losartan e la diminuzione di quelle del metabolita attivo.... Losartan:... Metadone: Il fluconazolo può potenziare le concentrazioni sieriche del metadone. Potrebbe risultare necessario un aggiustamento posologico del metadone. Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): La C max e l AUC del flurbiprofen sono aumentate rispettivamente del 23% e dell 81% quando è stato somministrato in associazione al fluconazolo, rispetto alla somministrazione del flurbiprofen da solo. Analogamente, la Cmax e l AUC dell isomero farmacologicamente attivo [S-(+)-ibuprofene] sono aumentate rispettivamente del 15% e dell 82%, quando il fluconazolo è stato somministrato in associazione all ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione dell ibuprofene racemico da solo. Anche se non sono stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare l esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (es. naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità in correlazione ai FANS. Potrebbero essere necessarie modifiche alla dose dei FANS. Fenitoina (substrato del CYP2C9):... Se è necessario somministrare contemporaneamente i due farmaci, occorre tenere sotto controllo la concentrazione di fenitoina, regolando la dose di quest ultima in modo da evitare il raggiungimento di concentrazioni tossiche. Fenitoina: Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina.... Nel caso di somministrazione concomitante, è necessario monitorare le concentrazioni sieriche della fenitoina per evitare tossicità della fenitoina. Rifabutina (substrato del CYP3A4): ci sono state segnalazioni di interazione fra fluconazolo e rifabutina in caso di somministrazione concomitante, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di rifabutina.... In caso di somministrazione concomitante di rifabutina e fluconazolo, il paziente deve Rifabutina: Il fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche della rifabutina, determinando un aumento dell AUC della rifabutina fino all 80%.... Nel trattamento in associazione bisogna quindi tenere in considerazione i sintomi di tossicità della rifabutina. 25