Elisabetta Cesaroni SOD Neuropsichiatria Infantile Centro regionale contro l epilessia infantile Ospedali Riuniti Ancona Direttore N.

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Virginia Monaco
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1 Elisabetta Cesaroni SOD Neuropsichiatria Infantile Centro regionale contro l epilessia infantile Ospedali Riuniti Ancona Direttore N. Zamponi

2 La Cannabis è una pianta annuale, dioica. Contiene 500 componenti di cui 60 fitocannabinoidi Fitocannabinoidi : Cannabinoidi di origine vegetale. Idrocarburi aromatici contenenti ossigeno. Composti a struttura terpenofenolica. Di fatto i più conosciuti e presenti sono Tetraidrocannabinolo : THC 9 -tetraidrocannabinolo ( 9 THC) Isolato nel 1940, studiato nel 1964, principale componente psicoattivo 8 -tetraidrocannabinolo ( 8 THC) e 20% meno attivo Buon agonista dei recettori cannabinoidi CB1 e CB2 Cannabidiolo : CBD isolato dall olio della cannabis sativa nel 1940 ma studiato nel 1963 Il CBD non induce effetti psicoattivi ma ha effetto neuro protettivo, antifiammatorio Bassa affinità recettoriale ma antagonizza il THC. Negli ultimi aa sulla canapa OGM si sono modificati i rapporti tra THC e CBD Cannabinolo : CBN deriva dall ossidazione del THC. La concentrazione dipende dall età della pianta Cannabigerolo : CBG primo cannabinoide ad essere identificato Cannabidivarina : non ha proprietà psicoattive, è un analogo del cannabinolo

Di fatto i più conosciuti e presenti sono Tetraidrocannabinolo : THC 9 -tetraidrocannabinolo ( 9 THC) Isolato nel 1940, studiato nel 1964, principale componente psicoattivo 8 -tetraidrocannabinolo (

3 Il sistema endocannabinoide Sistema composto da recettori endocannabinoidi, ligandi endogeni, proteine coinvolte nel metabolismo e nel trasporto. Gli endocannabinoidi sono stati scoperti DOPO i rispettivi recettori CB1 e CB2 Recettori CB1 : più rappresentati,responsabili della coordinazione motoria Recettori CB2: espressi a livello periferico, cells immunocompetenti ( leucociti milza,tonsillle)

Gli endocannabinoidi sono stati scoperti DOPO i rispettivi recettori CB1 e CB2 Recettori CB1 : più

4 Recettori accoppiati alla proteina G (GPCR) sono transmembrana Endocannabinoidi sono messaggeri lipidici sintetizzati dai fosfolipidi di membrana con funzione neuromodulatoria. I più conosciuti sono Anandamide (dal sanscrito beatitudine )AEA 2-arachidonoilglicerolo 2-AG Sintesi e rilascio avviene a richiesta per interazione con l'eccesso di scarica di altri neurotrasmettitori. Gli endocannabinoidi legandosi ai rispettivi recettori determinano modulazione negativa del flusso intracellulare di ioni Ca con conseguente inibizione di rilascio di neurotrasmettitori sia eccitatori che inibitori (glutammato, dopamina e GABA) Natural dampening feedback loop CB1 >CB2 ed endocannabinoidi modulano il rilascio dei neurotrasmettitori Plasticità endocannabinoide sia per trasmissione eccitatoria (glutammato) che inibitoria ( GABA) Quindi per sistema endocannabinoide si intende un complesso insieme di ligandi e recettori che svolgono molteplici funzioni a livello del SNC e periferico attraverso sistemi di modulazione retrogada svolta al mantenimento di una equilibrata attivazione neuronale

5 Recettori CB1 recettori sono concentratinell ippocampo, corteccia di associazione, gangli basali, cervelletto, midollo spinale e nervi periferici Sono assenti dal talamo e del tronco encefalico

6 Cannabinoidiendogeni sono prodotti su richiesta nei periodi di eccessiva eccitazione neuronale Recettori CB1 media l inibizione neuronale diminuendo il flusso di calcio ed aumentando l'efflusso di potassio Convulsioni: indotta da una prolungata attivazione neuronale sostenuta e alto livello del calcio intracellulare Ipereccitabilità neuronale che accompagna l'attività critica può stimolare la sintesi endogena di cannabinoidicon conseguente attivazione del recettore CB1, che può a sua volta influenzare l'attività critica

neuronale sostenuta e alto livello del calcio intracellulare Ipereccitabilità neuronale che accompagna l'attività critica può

9 composti derivati dalla marijuana piante di Cannabis sativa o Cannabis indica 9-tetraidrocannabinolo (THC) Cannabidiolo(CBD) hanno attratto notevole interesse come potenziali terapie per l'epilessia. THC è il principale componente psicoattivo della marijuana -agonista parziale dei cannabinoidi1(cb1), che si trovano soprattutto nel cervello; -agonista parziale dei recettori CB2, che si trovano soprattutto nelle cellule immunitarie e ematopoietiche.

THC è il principale componente psicoattivo della marijuana -agonista parziale dei cannabinoidi1(cb1), che si

10 Cannabidiolo CBD G-protein-coupled receptor GPR55 antagonista: rilasciopresinaptico Ca ++ (Sylantyev et al, PNAS 2013) Inibiscela degradazione(faah) e reuptake dell anandamide, ECs (Bisogno. 2001, Brit J Pharm) Equilibra il trasporto nucleosidico Recettore5-HT 1a Effetto neuroprotettivo antiinfiammatorio Modula ilflussodicalcioca2+ flux (De Petrocellis et al. 2011, Brit J of Pharm; Bisogno et al. 2001, Brit J of Pharm, Qin et al 2008, J Neurosci).

2001, Brit J Pharm) Equilibra il trasporto nucleosidico Recettore5-HT 1a Effetto neuroprotettivo

11 CBD has anticonvulsant effects in > 6 seizure models in rats and mice; independently of CNS CB1 receptors (Jones et al, Seizure 2012; Hill et al, Endocannabinoids2013: ; Hill et al, Brit J of Pharm2013; Karler& Turkanis, J Clin Pharm 2013) CBD reduces epileptiformactivity in vitro (Jones et al. 2010, J Pharm Exp Ther) CBD reduces mortality in pentylenetetrazol(ptz) induced seizures (Jones et al. 2010, J PharmExp Ther)

Karler& Turkanis, J Clin Pharm 2013) CBD reduces epileptiformactivity in vitro (Jones et al.

12 Two authors independently selected trials for inclusion and extracted the data. The primary outcome investigated was seizure freedom at one year or more, or three times the longest interseizure interval. Secondary outcomes included responder rate at six months or more, objective quality of life data, and adverse events. We found four randomized trial reports that included a total of 48 patients, each of which used cannabidiolas the treatment agent. One report was an abstract and another was a letter to the editor. Anti-epileptic drugs were continued in all studies. Details of randomization were not included in any study report. There was no investigation of whether the control and treatment participant groups were the same or different. All the reports were low quality.

Secondary outcomes included responder rate at six months or more, objective quality of life data, and adverse events.

13 Authors conclusions No reliable conclusions can be drawn at present regarding the efficacy of cannabinoidsas a treatment for epilepsy. The dose of 200 to 300 mg daily of cannabidiolwas safely administered to small numbers of patients generally for short periods of time, and so the safety of long term cannabidiol treatment cannot be reliably assessed

The dose of 200 to 300 mg daily of cannabidiolwas safely administered to small numbers

14 Solicited data from an online Facebook survey of 150 families whose children were using cannabidiol-enriched cannabis to treat drug resistant seizures 19 responses(12.7%): 13 Dravetsyndrome, 4 Doosesyndrome, 1 Lennox-Gastautsyndrome, 1 idiopathic epilepsy Thesechildrenhadusedanaverageof12 ACDspreviously! Overall, 84% noted decreased seizure frequency on CBD: 2 (11%) had complete remission 8 (42%) had >80% reduction in seizure frequency 6 (32%) had 25-60% reduction

7%): 13 Dravetsyndrome, 4 Doosesyndrome, 1 Lennox-Gastautsyndrome, 1 idiopathic epilepsy

15 Cannabidiolwas associated with adverse events: Drowsiness: 37% Fatigue: 16% With some side benefits: Better mood: 79% Increased alertness: 74% Better sleep: 68% Study Limitations: A preliminary survey of limited duration A self-selected population with low response rate -No control group

Better sleep: 68% Study Limitations: A preliminary survey of limited

16 Whole cannabis extract of high concentration cannabidiolmay calm seizures in highly refractory pediatric populations Patients who had used a high CBD ratio cannabis extract for intractable seizures were selected by the provider of the extract. Of 11 parents who then completed interviews with the investigator: 100% had at least 20% seizure reduction. 82% had at least 75% reduction. 73% had at least 98% reduction. 45% had100% reduction. Gedde MM, Maa E Annual Meeting of the American Epilepsy Society. M Gedde - Clinical Experience with Cannabis in Pediatric Epilepsy - Colorado

Of 11 parents who then completed interviews with the investigator: 100% had at least 20% seizure reduction. 82% had at least 75% reduction.

24 75 patients were identified of which 57% reported any improvement in seizure control 33% reported a >50% reduction in seizures (responders). If the family had moved to CO for OCE treatment, the responder rate was 47% vs. 22% for children who already were in CO

25 with caution and make efforts to distinguish between hope and empirical evidence.

31 If a patient and their healthcare professionals feel that the potential benefits of medical marijuana for uncontrolled epilepsy outweigh the risks, then families need to have that option Epilepsy Foundation, Thursday, February 20, 2014.

37 Il farmaco EPIDIOLEX commercializzato da GW, ha ottenuto dall'ema (Agenzia Europea dei Farmaci) la designazione di Farmaco Orfano per il trattamento della Sindrome di Dravet (settembre2014)

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