Tossicodipendenze: CANNABINOIDI

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Antonella Capasso
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1 Tossicodipendenze: CANNABINOIDI

2 CANNABINOIDI (categoria di composti sintetizzati dalla pianta) Origine naturale: Cannabis sativa (varianti C. Indica e C. Americana) E impiegata da più di 4000 anni per scopi ricreazionali (psicoattivi e terapeutici (IV sec. AC). Contiene una sessantina di composti terpenofenolici di cui il Δ9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC): principale agente degli effetti psichici, ma si hanno anche il cannabinolo, cannabidiolo. Hashish: estratto resinoso delle sommità fiorite (7-14% Δ 9 -THC) Marijuana: qualsiasi parte della pianta o suo estratto da foglie (2-5% Δ9-THC) Attenzione alle piante transgeniche!

Contiene una sessantina di composti terpenofenolici di cui il Δ9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC): principale agente degli effetti psichici, ma si hanno

3 CANNABINOIDI Sono stati identificati anche gli AGONISTI ENDOGENI (derivati dell acido arachidonico): ANANDAMIDE (N-arachidoniletanolamina) 2-ARACHIDONILGLICEROLO 2 CLASSI DI RECETTORI accoppiati a proteine G CB1 (SNC e periferia) alta densità: gangli della base (VTA, sistema mesolimbico), cervelletto, ippocampo, cortex milza e tonsille; utero, ovaie e testicoli, cuore; terminazioni noradrenergiche vasali no tronco encefalico CB2 (periferia) milza e tonsille; linfociti B e T, monociti

alta densità: gangli della base (VTA, sistema mesolimbico), cervelletto, ippocampo, cortex milza e tonsille; utero, ovaie

4 CB1 SISTEMI DI TRASDUZIONE CB2 - ADENILATO CICLASI ADENILATO CICLASI - CANALI Ca++ VOC TIPO N e P/Q - via MAP KINASI - CANALI K+ - via MAP KINASI - Δ9-THC > anandamide Δ9-THC > anandamide - RIPORTATI ANCHE EFFETTI ASPECIFICI sulle membrane (non recettore dipendenti): aumento della fluidità

KINASI - Δ9-THC > anandamide Δ9-THC > anandamide - RIPORTATI ANCHE

5 FARMACOCINETICA ASSORBIMENTO: METABOLISMO: DISTRIBUZIONE: ELIMINAZIONE: -orale (4-12 %), picco plasmatico e picco dell effetto in 2-3 ore (durata 3-5 ore o oltre) -respiratorio (2-50 %, es. sigaretta da 1gr con Δ9-THC 2% eroga 0,4-10 mg), picco plasmatico in 7-10 min, picco dell effetto in min. Δ9-THC è metabolizzato nei reni e fegato in 11-idrossi- Δ9-THC (più potente e passa velocemente la BEE) in altri metaboliti idrofili. estremamente lipofilo: SNC e LIPIDI renale e biliare (circolo entero-epatico), come metaboliti Il metabolita inattivo 11-nor-carbossi- Δ9-THC, può essere identificato nelle urine e plasma anche dopo 2-3 giorni!!!

Δ9-THC è metabolizzato nei reni e fegato in 11-idrossi- Δ9-THC (più potente e passa velocemente la BEE) in altri metaboliti idrofili.

6 EFFETTI Sono dose dipendenti (minimo 2 mg), via somministrazione, situazione psicologica (gruppo o da soli). SNC -alterazione dell umore: euforia con rilassamento e sonnolenza (assunzione da soli) o con ilarità (assunzione in compagnia) a dosi alte preval. azione depress. -Alterazione della percezione del tempo (rallentamento) -Alterazione dell autopercezione (estraneità a se stessi) -Alterazione della percezione (immagini vivide, aumento dell udito e degli altri sensi) -Riduzione dell empatia -ll tempo sembra trascorrere più lentamente ed il bisogno di attività è minore, ma senza sensazione di noia. I fumatori riferiscono di lunghi periodi di tempo trascorsi ascoltando musica o leggendo. l problemi possono apparire meno pressanti, sebbene si possa osservare anche l'opposto. -Compromissione della memoria a breve termine e deterioramento della capacità di eseguire compiti che richiedano operazioni mentali -alterazione dell equilibrio e della postura -Compromissione di eseguire attività motorie complesse (guida per 24 ore!!!) NB: potenziamento alcol-marijuana

-Alterazione della percezione del tempo (rallentamento) -Alterazione dell autopercezione (estraneità a se stessi) -Alterazione della percezione (immagini vivide, aumento dell udito e degli altri

7 EFFETTI -Aumento dell appetito -effetto antiemetico -effetto analgesico (per attivazione delle fibre adrenergiche discendenti a livello spinale) Effetti psicotossici alle alte dosi: Allucinazioni, delirio, depersonalizzazione (accentuazione degli effetti cognitivi e percettivi) Disforia, ansia (accentuazione sul tono dell umore) Incoordinazione motoria, tremore alle mani Precipitazioni di flashback da LSD Sindrome amotivazionale (nei consumatori cronici) - ipotensione ortostatica -arrossamento congiuntive Broncodilatazione (effetto acuto) Effetti respiratori (fumatori cronici): bronchite, asma, cancro del polmone Diminuzione ormoni gonadotropi (cicli ovulatori, spermatogenesi) Gravidanza: possibili malformazioni, prolungamento del travaglio, diminuzione di peso alla nascita.

flashback da LSD Sindrome amotivazionale (nei consumatori cronici) - ipotensione ortostatica -arrossamento congiuntive Broncodilatazione (effetto acuto) Effetti respiratori (fumatori cronici):

8 TOLLERANZA AI CANNABINOIDI La tolleranza si sviluppa per somministrazioni molto frequenti. -Limitate evidenze di tolleranza farmacocinetica per i cannabinoidi -PREVALENTE LO SVILUPPO DI TOLLERANZA SU BASE FARMACODINAMICA DOWN-REGULATION RECETTORIALE - affinità ma non espressione rec CB1 -disaccoppiamento ( espressione proteine G) -Si tolleranza crociata con oppioidi -Modesta tolleranza crociata con alcol -No tolleranza crociata con allucinogeni Sebbene con l'uso cronico di cannabis sia stata riportata la comparsa di tolleranza verso la maggior parte degli effetti prodotti, gli individui con dipendenza da cannabis solitamente non sviluppano dipendenza fisica.

affinità ma non espressione rec CB1 -disaccoppiamento ( espressione proteine G) -Si tolleranza crociata con oppioidi -Modesta tolleranza crociata con alcol -No

9 Finora mai dimostrata la dipendenza fisica nell uomo (ma i THC hanno T/2 molto lunghi) Si evidenzia una sindrome di astinenza che inizia dopo alcune ore e dura 4-5 giorni sintomi aspecifici: tensione, nervosismo, disturbi del sonno, irrequietezza Evidenze di SA in animali mediante nuovi antagonisti recettoriali (tremori, head shakes, ipomotilità, CRF e espressione di fos in alcune aree cerebrali) ALTERAZIONI NEURONALI A LUNGO TERMINE NEUROTOSSICITA' in ippocampo (effetti permanenti sulla memoria?)

Evidenze di SA in animali mediante nuovi antagonisti recettoriali (tremori, head shakes, ipomotilità, CRF e espressione di

10 TERAPIA INTOSSICAZIONE ACUTA: -Ingestioni elevate di dosi elevate (es. bambini): emesi, carbone attivo+catartici -Alla comparsa di effetti psicotossici, rassicurazione, benzodiazepine, osservazione -INTOSSICAZIONE CRONICA: - Sindrome amotivazionale: psicoterapia TEST per la ricerca di THC nelle urine: Il principale metabolita, il 11-nor-Δ-9-THC-acido carbossilico, può essere rilevato nelle urine per 4-6 giorni dopo un uso acuto di cannabis e per giorni dopo un uso cronico.

osservazione -INTOSSICAZIONE CRONICA: - Sindrome amotivazionale: psicoterapia TEST per la ricerca di THC nelle urine: Il

11 APPLICAZIONI TERAPEUTICHE Nausea e vomito D9-THC ed alcuni analoghi (nabilone e il levonantradolo) sono efficaci farmaci contro il vomito indotto dai chemioterapici. Nel 1987, il D9-THC e stato introdotto nella pratica clinica negli Stati Uniti. Recentemente, la marijuana è stata utilizzata per bloccare la nausea stimolata dai chemioterapici e stimolare l'appetito nei malati di AIDS. Non va però scordato che i cannabinoidi alterano il sistema immunitario (inibizione) nell'animale di laboratorio. Il loro uso nei malati di AIDS risulta pertanto particolarmente inadatto. Analgesia L effetto analgesico è ottenuto a dosi che producono effetti collaterali (efficacia analgesica non superiore a quella degli analgesici oppiacei). Azione anticonvulsivante, induzione appetito (antagonista CB1: rimonabant (Acomplia) o SR per trattam obesità RITIRATO per effetti depressivi! Effetti psicoattivi, lo sviluppo di tolleranza, il potenziale d abuso ne rendono controverso l utilizzo in terapia.

Recentemente, la marijuana è stata utilizzata per bloccare la nausea stimolata dai chemioterapici e stimolare l'appetito nei malati di AIDS.

12 CANNABIS: DROGA D INGRESSO con l'avanzare dell'età vi sia una tendenza alla riduzione dell'uso di cannabis (verso i anni): la sostanza viene considerata meno attraente e fonte di effetti psicoattivi di tipo disforico e debilitanti. Pertanto il consumo diviene occasionale ed in piccole dosi. Al contrario aumenta l'appetibilità di sostanze associate a sensazioni di potenza, di energia e di produttività, come l'alcol e la cocaina. L'uso di marijuana solitamente precede l'uso di altre droghe. Ciò non necessariamente significa che la marijuana porti alla dipendenza da altre sostanze. È comunque ipotizzabile che la marijuana, chiamata anche "droga d'ingresso", un qualche ruolo sull'uso di altre sostanze lo svolga. Gli effetti piacevoli della marijuana, la constatazione che il suo uso non è poi così pericoloso quanto i genitori o i media danno ad intendere, possono incoraggiare la sperimentazione di altre droghe.

Al contrario aumenta l'appetibilità di sostanze associate a sensazioni di potenza, di energia e di produttività, come l'alcol e la cocaina.

13 INTERAZIONI NEUROCHIMICHE I cannabinoidi interagiscono con diversi sistemi neurotrasmettitoriali: EFFETTI MOTORI L azione catalettica dei cannabinoidi è potenziata dal sistema colinergico e serotoninergico mentre è attenuata da quello dopaminergico. Il D9-THC agisce sinergicamente con agonisti GABA A (quali, ad esempio, il muscimolo) e GABA B (come il baclofen), e con le benzodiazepine nell'indurre catalessia. GRATIFICAZIONE Inoltre, il D9-THC stimola il rilascio di dopamina nelle aree della gratificazione cerebrale. NOCICEZIONE Il sistema adrenergico sembra invece essere il substrato neuronale degli effetti antinocicettivi dei cannabinoidi: la yohimbina, antagonista dei recettori di tipo alfa2, blocca infatti tali effetti. UMORE Inoltre, gli effetti ansiogenici dei cannabinoidi possono essere bloccati sia da agonisti che da antagonisti del recettore alle benzodiazepine. Il D9-THC e il diazepam posseggono effetti discriminabili simili negli animali di laboratorio.

Il D9-THC agisce sinergicamente con agonisti GABA A (quali, ad esempio, il muscimolo) e GABA B (come il baclofen), e con le benzodiazepine nell'indurre catalessia.

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