I principali tipi di droghe

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1 I principali tipi di droghe

2 Droghe e basi neuronali della gratificazione Tutte le sostanze che danno dipendenza aumentano il tono dopaminergico del sistema mesolimbico, in particolare dell accumbens (shell) e della VTA, mediante meccanismi diretti o indiretti. Ciò è dovuto alla complessa regolazione del rilascio di dopamina da parte dei neuroni di tali strutture.

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4 1 - Analgesici stupefacenti IL DOLORE: È causato dall attivazione di nervi periferici sensoriali ad opera di stimoli meccanici, termici, chimici e da ferite che agiscono sui nocicettori. Questi nervi utilizzano come neurotrasmettitore la sostanza P, un neuropeptide che attiva i neuroni spinali i quali trasmettono lo stimolo doloroso al tronco dell encefalo, al talamo e da qui ai centri corticali che lo elaborano e lo portano alla coscienza. Neuroni del tronco dell encefalo inibiscono i neuroni sensoriali che rilasciano la sostanza P rilasciando peptidi oppioidi, altri neuropeptidi che provocando analgesia. Gli analgesici stupefacenti sono agonisti dei peptidi oppiodi, poiché agiscono, attivandoli, gli stessi recettori neuronali diffusi nel midollo spinale e nelle strutture encefaliche. Tali sostanze hanno perciò azione centrale e provocano analgesia.

5 Effetti cellulari degli analgesici stupefacenti Sono stati largamente studiati sui neuroni del Locus Coeruleus del ratto. Gli oppiacei agiscono sui recettori metabotropi dei peptidi oppioidi, che si dividono in tre tipi: (mu), (kappa) e (sigma). L attivazione in acuto di tali recettori inibisce, attraverso la proteina G i, l adenilato ciclasi producendo una diminuzione della concentrazione di camp e la riduzione dell attività della Protein Kinasi A. Il risultato è una diminuzione dell attività neuronale per l apertura di canali di rettifica per gli ioni K + che iperpolarizzano la membrana. L esposizione cronica agli oppiacei produce invece una regolazione verso l alto (upregulation) del sistema del camp che aumenta l attività neuronale di base e richiede maggiori quantità di droga perché si osservi un effetto farmacologico (tolleranza). Tali cambiamenti coinvolgono l espressione genica attraverso l attività di un fattore di trascrizione che risponde al camp (CREB), e sono perciò a lungo termine.

6 Gli oppiacei Comprendono l oppio e i suoi derivati: Oppio grezzo, morfina, codeina, eroina. Ad essi si deve il nome di oppioidi endogeni dato ai peptidi che legano gli stessi recettori. La parte in rosso della morfina la rende agonista dell encefalina, un peptide oppioide.

7 I comuni oppiacei La morfina è il più potente analgesico conosciuto. L eroina èun derivato semisintetico della morfina e attraversa più velocemente la barriera ematoencefalica, ma è poi riconvertita in morfina. La morfina stimola i recettori talamici e corticali degli oppiacei e ha effetto euforizzante; altera permanentemente il sistema dei peptidi oppioidi. Provoca depressione respiratoria e spesso con essa la morte del tossicodipendente (overdose). Antagonisti degli oppiacei sono il naloxone eilnaltrexone. L agonista terapeutico degli oppiacei è il metadone (orale).

8 Effetti di rinforzo degli analgesici stupefacenti Esperimenti condotti sui ratti hanno mostrato che: iniezioni dirette di oppiacei nella VTA producono rinforzo; iniezioni dirette di oppiacei nell accumbens aumentano notevolmente il livello di DA. Meccanismo: gli oppiacei agiscono riducendo l attività dei neuroni GABAergici, che inibiscono i neuroni dopaminergici del sistema mesolimbico; tale azione aumenta il rilascio di DA e produce rinforzo. Ciò dimostra l associazione fra l aumento di DA e il concetto psicobiologico di rinforzo.

9 Effetti psicofisici degli analgesici stupefacenti L eroina dà un flash di intenso piacere, proporzionale alla quantità assunta e alla velocità di saturazione dei recettori. Dopo gli effetti iniziali, solitamente si accusa sonnolenza per diverse ore per la compromissione delle funzioni mentali (azione inibitoria sul Locus Coeruleus). Con lo sviluppo della dipendenza si presentano crisi di astinenza, caratterizzate da dolori diffusi, insonnia, diarrea, vomito, che si riducono solo dopo una settimana.

10 2 - Psicostimolanti Cocaina e anfetamine. Agiscono direttamente sui neuroni dopaminergici aumentando con meccanismi diversi il tono della DA. Struttura molecolare e azione cellulare del-la cocaina. La cocaina inibisce la ricaptazione presinaptica della DA bloccandone il trasportatore di membrana (DAT).

11 Effetti di rinforzo degli psicostimolanti Le anfetamine inibiscono la ricaptazione della DA e ne provocano un aumentato rilascio. Il risultato è un aumento della stimolazione dei neuroni del sistema mesolimbico, che costituisce l effetto di rinforzo diretto. Sono potenti stimolanti psicomotori determinando euforia, eccitazione, insonnia e inappetenza. Il loro uso cronico porta ad aggressività, violenza, psicosi e grave anoressia. Inducono dipendenza psicologica da condizionamento positivo.

12 Effetti psicofisici degli psicostimolanti Spesso, dopo l euforia iniziale, può manifestarsi disforia fino ad attacchi di panico, comportamento violento e disturbi dell umore. Gli effetti somatici hanno natura neurovegetativa e dipendono dall at-tivazione del tono noradrenergico che segue quella del tono della DA (ipertensione arteriosa, tachicardia, nausea, tremore). L azione cronica della cocaina può indurre stati depressivi e disturbi psichiatrici, psicosi, allucinazioni. Le crisi di astinenza sono caratterizzate da disforia, rallentamento psicomotorio che interferiscono con il funzionamento sociale.

13 Modificazioni cellulari da uso cronico di psicostimolanti L encefalo di soggetti con storia di abuso di cocaina mostra un aumento della densità dei recettori della DA nel nucleo accumbens. Il craving per la cocaina perciò è associato alla sovraregolazione di tali recettori e alla necessità di un aumentato tono dopaminergico capace di tenerli attivi. Densità dei recettori DRD3 nel nucleo striato ventrale di un soggetto normale (sn) e uno deceduto per overdose di coca-ina (dx). Cd, caudato; NA nucleo accumbens; Pt putamen. Da Staley and Mash, 1996).

14 3 - Eccitanti - I La nicotina stimola i recettori nicotinici dell acetilcolina producendo, principalmente, aumento dell attività psicomotoria. I recettori nicotinici nel SNP sono concentrati nelle placche motrici (le giunzioni neuromuscolari). Nel SNC sono soprattutto nel talamo e nella corteccia: i recettori nicotinici sono presenti sui neuroni dopa-minergici e serotoninergici del sistema mesolimbico dove mediano la liberazione di dopamina e con essa la sensazione di gratificazione. La dipendenza è sia fisica che psicologica. Struttura molecolare nicotina. della

15 Altri effetti della nicotina Oltre che sul sistema mesolimbico, la nicotina agisce anche su alcuni neuroni del Locus Coeruleus, attivandoli. Ciò provoca aumento delle performances intellettive e un miglioramento delle funzioni cognitive. A differenza di altre droghe, perciò, la nicotina non genera confusione né turbe psichiche o distacco sociale. La nicotina agisce anche sull ipotalamo, aumentando la sintesi di LH e prolattina, e quella di ACTH, con conseguenze rapide sulla sintesi di cortisolo, l ormone dello stress, e benefici sulla percezione di situazioni stressanti. La crisi d astinenza è dovuta a meccanismi compensatori, compresa un aumentata ricaptazione di DA mesolimbica e desensibilizzazione/ sensibilizzazione recettoriale, con disforia, depressione, fame, agitazione, irritabilità (già osservate per la cocaina).

16 3 - Eccitanti - II La caffeina è un antagonista dell adenosina, una purina che produce normalmente sedazione del comportamento, inibendo la liberazione di molte classi di neurotrasmettitori (NA, DA, ACh, Glu). Bloccando i recettori purinergici, la caffeina determina una stimolazione comportamentale dovuta soprattutto all aumento dei livelli di adrenalina e noradrenalina.

17 4 - Allucinogeni o psichedelici Sono sostanze con struttura simile a quella dei principali neurotrasmettitori. Comprendono: ANTICOLINERGICI: (ad es. la scopolamina) producono intossicazione, amnesia e delirio bloccando i recettori dell acetilcolina. CATECOLAMINICI: sono agonisti dei recettori delle catecolamine. La mescalina, ottenuta dal peyote, è molto simile alla noradrenalina. Ha ef-fetti di tipo lotta/fuga/spavento. SEROTONINICI: Ad ed., LSD e psilocibina. Sono agonisti della serotonina. L LSD attiva in particolare i recettori 5-HT 2A dei neuroni del proencefalo. I derivati sintetici delle anfetamine, come l extasy (MDMA) causano deplezioni acute di serotonina e distruzione irreversibile di neuroni serotoninergici nel proencefalo: l alta tossicità dell MDMA ne impedisce anche l uso farmacologico sull uomo.

18 Marijuana - I Nella marijuana e nell hashish esistono oltre 400 differenti composti, 61 dei quali sono cannabinoidi. Una foglia di Cannabis indica da cui si produce la marijuana.

19 Marijuana - II L unico cannabinoide ad accertata attività psichica è il delta-9- tetraidrocannabinolo (THC). Le comuni preparazioni superano raramente concentrazioni del 7% di THC. Strutturalmente la molecola è simile agli steroidi, ma agisce su una classe di recettori metabotropi denominati CB1 e CB2.

20 Marijuana - III Il THC lega recettori endogeni diffusi nell intero encefalo, che alterano il funzionamento delle cellule bersaglio, producendo effetti di tipo motorio, cognitivo, psichedelico e analgesico. I recettori, CB1 e CB2, sono recettori di tipo metabotropo accoppiati alle proteine G i, che inibiscono l adenilato-ciclasi. Oltre che nell encefalo, sono diffusi anche in diversi organi. I ligandi endogeni identificati di questi recettori sono l anandamide (ANA) eil2-arachido- noilglicerolo (2-AG), neurotra-smettitori lipidici non canonici che sembrano agire come messaggeri retrogradi.

21 Il THC induce il rilascio di DA nel nucleo accumbens. È probabile che la droga agisca mediante interazione con il sistema oppioide endogeno, capace di modulare il rilascio di dopamina. La dipendenza da THC è principalmente di tipo psicologico. Si prospetta da tempo la possibilità di un uso terapeutico del THC e dei suoi derivati per: dolore, glaucoma, inappetenza, sclerosi multipla Marijuana - VI Tuttavia, l uso cronico di THC provoca un declino cognitivo, apparentemente dovuto a neurotossicità (induzione di morte per apoptosi). Un simile mecca-nismo potrebbe agire nelle gonadi nella quali gli endocannabinoidi sembrano coinvolti in processi di controllo della proliferazione/morte cellulare insieme a ormoni, i.e. l FHS. In particolare, mentre l FSH stimola la vitalità e la proliferazione di cellule follicolari e del Sertoli, mentre l ANA induce la morte cellulare per apoptosi. L uso cronico di marijuana potrebbe essere un fat-tore di rischio per la sterilità.

22 Le benzodiazepine (BDZ) - ad es. Diazepam sono farmaci utilizzati nel trattamento dell ansia, ad azio-ne ipnotica. Il bersaglio molecolare di tali farmaci è il recettore ionotropo del GABA, detto GABA A. Il loro effetto consiste nell intensifica-zione dell azione del GABA, con au-mentata sedazione neuronale. Sezione del recettore GABA A 5 Benzodiazepine (ansiolitici)

23 Alcune benzodiazepi ne Formula BDZ generale delle

24 Caratteristiche delle benzodiazepine Proprietà: sedative ipnotiche ansiolitiche anticonvulsivant i anestetiche miorilassanti Differenze farmacodinamiche e farmacocineti-che determinano sostanziali differenze cliniche, ma solo in termini di: Potenza Inizio e durata degli effetti clinici Tipo e frequenza degli effetti avversi A dosaggi adeguati tutte le BDZ sono equivalen-ti nell attività ansiolitica e in quella sedativo-ipnotica.

25 Complicanze delle benzodiazepine - I ABUSO Consiste nell uso eccessivo, persistente o sporadico, e incongruente con una pratica medica accettabile. Alcuni pazienti aumentano spontaneamente il dosaggio e assumono un comportamento di richiesta insistente del farmaco. Il rischio di dipendenza da BDZ differisce fra i vari composti ed è tanto più alto quanto più veloce è l inizio dell azione farmacologica (rinforzo positivo). ASSUEFAZIONE Bisogno di aumentare la dose per mantenere lo stesso effetto sedativo (già entro la prima-seconda settimana di uso), ipnotico (più lento).

26 Complicanze delle benzodiazepine - II DIPENDENZA FISICA Dopo alcuni mesi di uso, si sviluppa la dipendenza, con i seguenti sintomi d astinenza: irrequietezza, irritabilità ansia insonnia depersonalizzazione cefalea fotofobia iperacusia ipersensibilità visiva Si risolvono spontaneamente in poche settimane. La sospensione della terapia dev essere graduale.

27 6 - Alcool etilico L alcool etilico rappresenta, probabilmente, la più antica e diffusa sostanza psicoattiva di abuso. La dipendenza patologica da alcool, pur avendo basi neurobiologiche ed aspetti di predisposizione geneticamente determinati, si correla, nel tempo, a disturbi della sfera psicoaffettiva, mentale e sociale. L etanolo è agonista indiretto dei recettori GABA A.L etanolo è anche antagonista indiretto dei recettori NMDA del glutamato in diverse aree cerebrali compreso l ippocampo, che è la sede delle funzioni mnestiche, alterando la memoria. Ciò modifica l attività di numerose popolazioni neuronali: nel sistema mesolimbico, stimola l attività elettrica dei neuroni dopaminergici ed il rilascio di DA, con rinforzo positivo.

28 Alcool etilico L alcolista non può fare a meno dell alcool poiché in sua assenza egli sente fortemente la sindrome d astinenza, uno stato caratterizzato da sintomi psicofisici quali ansia, depressione, tremori, delirio e convulsioni. Per l alcolista, perciò, l alcool produce un potente rinforzo negativo. Nel craving alcolico è principalmente coinvolta la regolazione glutamatergica (NMDA) della VTA che si sposta verso l alto diminuendo in assenza di etanolo il rilascio di DA. L abuso di alcool è spesso associato a quello di altre droghe, con conseguenze molto più gravi dell abuso separato delle singole sostanze. Questo è tuttavia, un problema comune a diverse droghe.