ANALISI DATI PER UN INTERFACCIA CERVELLO-COMPUTER

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1 UNIVERSITÀ DEL SALENTO FACOLTÀ DI SCIENZE MATEMATICHE, FISICHE, NATURALI CORSO DI LAUREA IN FISICA TESI DI LAUREA SPECIALISTICA ANALISI DATI PER UN INTERFACCIA CERVELLO-COMPUTER Relatore: Ch.mo Dott. GIORGIO DE NUNZIO Correlatore: Ch.ma Dott.ssa MARINA DONATIVI Laureando: ROBERTO DEMITRI Anno Accademico

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3 SOMMARIO INTRODUZIONE INTERFACCE CERVELLO-COMPUTER CHE COS È UN SISTEMA BCI Schema a blocchi di un sistema BCI UN PO DI STORIA CLASSIFICAZIONE DELLE TECNICHE PER BCI BCI dipendente e BCI indipendente BCI PER UNSPOKEN SPEECH I SEGNALI ELETTROENCEFALOGRAFICI CENNI DI NEUROFISIOLOGIA La corteccia cerebrale LA FISICA DEI SEGNALI EEG Il problema diretto Il problema inverso ACQUISIZIONE DEL SEGNALE EEG Gli elettrodi Montaggio degli elettrodi Amplificazione AC-Coupler Filtri Campionamento TRACCIATO EEG I POTENZIALI EVOCATI EVENTO-CORRELATI (ERP) POTENZIALI UTILI PER SISTEMI BCI ANALISI DEI DATI EEG CLASSIFICAZIONE DEGLI ARTEFATTI METODO ICA Ambiguità nel modello ICA Indipendenza e incorrelazione Nongaussianità delle componenti indipendenti Esempio di rimozione artefatti con ICA ANALISI NEL DOMINIO DELLE FREQUENZE Trasformata di Fourier Trasformata di Wavelet FILTRAGGIO SPAZIALE CLASSIFICATORE LINEARE Test del classificatore ESPERIMENTI MATERIALI E METODI BCI 2000: presentazione degli stimoli ANALISI DEI DATI PREPROCESSING Cambiare la frequenza di campionamento Filtro passa banda Estrazione delle Epoche Cambio del riferimento Rimozione degli artefatti tramite l algoritmo ICA ANALISI DEI DATI COMMON SPATIAL PATTERNS (CSP) RISULTATI CONCLUSIONI PROSPETTIVE FUTURE BIBLIOGRAFIA... 97

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5 INTRODUZIONE La capacità di comunicare e controllare l'ambiente attraverso la mente è un argomento portato all attenzione della gente dai film più strani e fantastici di registi come David Cronenberg e Bryan Singer. La scienza, dal canto suo, ha lavorato più velocemente di quanto si pensasse e, ai giorni nostri, la capacità di controllare dispositivi e di comunicare attraverso la mente non è più fantascienza. Le interfacce tra mente e computer si sono sviluppate molto rapidamente negli ultimi 25 anni, facendo passi da gigante. La realizzazione di interfacce Cervello-Computer è un area di ricerca in rapida crescita nel campo delle neuroscienze e della bioingegneria. Un sistema di questo tipo legge segnali elettrici cerebrali (EEG) o altre manifestazioni dell attività cerebrale e li trasforma in segnali digitali che un elaboratore processa e converte in azioni. È stato dimostrato che si verificano attivazioni neurali nella corteccia motoria anche durante i movimenti immaginati dei muscoli; queste attivazioni posso essere sfruttate per controllare protesi in situazioni di incapacità di uso degli arti (soggetti paraplegici). Attivazioni neurali nella corteccia motoria avvengono anche durante la ripetizione mentale di vocali o parole. Si può dunque immaginare di sfruttare queste potenzialità relative al linguaggio per controllare, ad esempio, un sintetizzatore vocale. In questo modo è possibile concepire un metodo di comunicazione alternativo per individui affetti da gravi patologie quali SLA o paralisi totale. La Tesi tratta delle tecniche di analisi dati utili per la realizzazione di un sistema di interfaccia cervello-computer non invasiva, in particolare volta al pilotaggio di un sintetizzatore vocale per soggetti impossibilitati a servirsi del normale apparato di fonazione. Dopo un'introduzione generale all'argomento, la Tesi si sofferma sulla natura e sul trattamento dei segnali elettroencefalografici, dal preprocessing per la rimozione di rumore ed artefatti, fino alle tecniche di classificazione per il riconoscimento di pattern specifici. Nella Tesi si descrive il segnale EEG, mixing di sorgenti situate in varie regioni del cervello, e le difficoltà e le tecniche connesse con l individuazione del segnale desiderato (relativo al linguaggio), miscelato per esempio all attività della corteccia visiva o all attività muscolare. L applicazione di opportuni filtri spaziali può essere utile per risolvere il problema, agendo in modo che i segnali di interesse siano esaltati dal filtro mentre i disturbi siano attenuati. In particolare, l applicazione di filtri spaziali può essere di ausilio per la classificazione di segnali EEG appartenenti ad eventi diversi (nel caso di nostro interesse, l articolazione di vocali differenti), poiché i filtri operano in maniera tale da evidenziare le differenze tra segnali di classe diversa. 5

6 Struttura della Tesi Viene di seguito riassunta la struttura della Tesi, con brevi cenni su quanto sarà trattato nei diversi capitoli. Il primo capitolo offre una panoramica generale sui sistemi BCI: è illustrato brevemente il percorso storico, presentate le varie tecniche esistenti e sono riportate alcune informazioni bibliografiche sui recenti lavori riguardanti BCI nel campo della comunicazione. Nel secondo capitolo sono descritte le caratteristiche principali del segnale elettrico corticale e le metodologie di acquisizione tramite elettroencefalogramma. Sono delineati i meccanismi coinvolti nella generazione e propagazione del segnale elettrico nella corteccia. Sono poi descritte le caratteristiche più importanti del segnale EEG mettendo in evidenza come i meccanismi alla base dell attività elettrica corticale si riflettano nei tracciati EEG. Il terzo capitolo tratta dell elaborazione informatica dei segnali, dal preprocessing per l eliminazione del rumore fino alla classificazione dei pattern encefalografici. Sono discusse in dettaglio le tecniche di analisi, l algoritmo ICA (Independent Component Analysis) per la rimozione degli artefatti, la trasformata di Fourier per l analisi nel dominio della frequenza e gli algoritmi di Common Spatial Patterns per l estrazione delle caratteristiche salienti del segnale elettroencefalografico. Il capitolo si conclude con qualche cenno sul classificatore lineare (LDA) e sulle metodologie usate per testarne l efficacia. Il quarto capitolo è dedicato alla parte sperimentale, svolta in collaborazione con il CRIL (Centro di Ricerca Interdisciplinare sul Linguaggio) dell'università del Salento, e riporta i primi risultati ottenuti nella realizzazione di un sistema BCI per il riconoscimento automatico di vocali, limitato al momento alla discriminazione tra /a/ e /i/. Si descrivono gli esperimenti realizzati, riportando dettagliatamente la procedura seguita in ogni singola fase relativa al preprocessing, alla fase di estrazione delle caratteristiche salienti (feature discriminanti tra le vocali /a/ e /i/) e quindi alla classificazione dei pattern encefalografici. Il capitolo termina con le conclusioni e le prospettive future. Seguono i Ringraziamenti e la Bibliografia essenziale. 6

7 1 INTERFACCE CERVELLO-COMPUTER Di seguito sarà presentato in dettaglio che cosa si intende per interfaccia cervello-computer. Nel corso del testo sarà utilizzato l'acronimo BCI per abbreviare la dicitura in lingua inglese Brain-Computer Interface. 1.1 Che cos è un sistema BCI Con l acronimo BCI si identifica un sistema capace, attraverso un dispositivo e un protocollo di comunicazione, di connettere direttamente il sistema nervoso cerebrale e una macchina. Un dispositivo BCI fornisce al cervello un canale di controllo e di comunicazione alternativo che non prevede l uso dell apparato muscolare. È stato dimostrato, infatti, che si verificano attivazioni neurali nella corteccia motoria durante i movimenti immaginati degli arti: queste attivazioni sono sfruttabili, tramite i sistemi BCI, per controllare i movimenti di neuro-protesi. I sistemi BCI rappresentano una promettente opportunità per coloro che hanno gravi disabilità nell apparato motorio, quali individui affetti da SLA o da paralisi totale. Bisogna altresì sottolineare che le applicazioni BCI non si limitano strettamente al campo medico ma sono presenti in svariati altri ambiti (ad esempio, operazioni di polizia o militari), il che contribuisce a spiegare l impulso che in tutto il mondo questi studi stanno ricevendo (anche in termini di finanziamenti). Per rendere possibile la connessione diretta tra sistema nervoso cerebrale e una macchina è necessario che il dispositivo possa registrare l attività mentale di un individuo, e a tale proposito vi sono varie tecniche di misura. La maggior parte di questi dispositivi effettua registrazioni dell'attività del cervello prodotta dallo scambio di segnali elettrici tra i neuroni del sistema nervoso umano. Alcuni metodi di registrazione, chiamati MEG (magnetoencefalografia), rilevano i campi magnetici generati dalle correnti elettriche nel cervello; altri utilizzano la risonanza magnetica funzionale, fmri, e altri ancora usano la spettroscopia nel vicino infrarosso, NIRS, per visualizzare l'attività della circolazione sanguigna del cervello. I dispositivi MEG o fmri sono voluminosi e costosi, limitando così le loro applicazioni in ambienti specializzati. I NIRS sono relativamente più piccoli e meno costosi, si basano sulla risposta dinamica del flusso sanguigno che attraversa il cervello e i tessuti vicini, fatto che rende il processo di analisi molto lungo e non adatto ad applicazioni in tempo reale come si pretende in un sistema BCI. Per questi ed altri motivi, le ricerche sulle BCI si sono focalizzate sui segnali bioelettrici registrati attraverso metodi di elettroencefalografia (EEG) e di 7

8 elettrocorticografia (ECoG). Vista la facile reperibilità e il semplice utilizzo del metodo EEG, la maggior parte delle ricerche si sono indirizzate verso l'analisi e l'approfondimento di questa tecnica di registrazione. I segnali registrati sono inizialmente ripuliti da artefatti che interferiscono con il segnale, quali attività oculare o attività muscolare. Successivamente a questa fase, segue l'analisi e la traduzione, dove vengono estratte le caratteristiche di interesse del segnale per essere tradotte in comandi e informazioni di controllo per dispositivi hardware o software. Ognuna di queste fasi può essere a sua volta scomposta in varie sotto-fasi Schema a blocchi di un sistema BCI Un sistema BCI può essere suddiviso in differenti parti (Figura 1): (1) acquisizione del segnale,(2) signal processing (pre-elaborazione, estrazione di feature e algoritmo di traduzione), (3) interfaccia di output. Queste parti sono di seguito dettagliate: 1. L acquisizione del segnale è usualmente realizzata attraverso l EEG invasivo e/o non invasivo, registrando potenziali evocati o spontanei (di cui si parlerà nei prossimi capitoli). 2. Il blocco signal processing può essere suddiviso in tre sottoblocchi: a. la parte di pre-elaborazione che, attraverso l utilizzo di circuiti analogici, amplifica il segnale EEG, lo filtra e lo digitalizza; b. il blocco di estrazione delle feature, che consiste in una o più procedure di elaborazione del segnale come: filtraggio spaziale, analisi spettrale o tempofrequenza, etc. che estraggono (i.e. misurano/calcolano) le caratteristiche del segnale che contiene il messaggio (o comando) da comunicare all esterno; c. il blocco di classificazione, in grado di interpretare le caratteristiche estratte dal segnale, in maniera discriminante verso altri possibili messaggi, per creare il comando vero e proprio da inviare poi all interfaccia di output. Spesso il classificatore comprende anche algoritmi di adattamento al singolo soggetto; in particolare, possono essere implementati tre differenti livelli di adattamento: un primo livello con il quale il sistema si adatta alle caratteristiche del segnale misurato; un secondo livello per l adattamento alla variabilità a breve e a lungo termine del segnale EEG; un terzo livello per aggiustare la capacità di accomodamento del cervello durante l utilizzo del sistema. Quest ultimo adattamento è necessario in quanto, essendo la BCI un sistema di 8

9 comunicazione alternativo alle normali vie di comunicazione, come queste necessita di una retroazione, un feedback, che vada ad influenzare il comportamento stesso del cervello nei riguardi della BCI aumentandone l efficienza. Il biofeedback è quindi un informazione data al soggetto con lo scopo di aiutare lo stesso a migliorare l azione di controllo che sta svolgendo. 3. L interfaccia di output si occupa di controllare qualsiasi applicazione, da una semplice carrozzina elettrica alle più complesse neuroprotesi Figura 1 Schema a blocchi di un sistema BCI 1.2 Un po di storia Il via all indagine dei segnali provenienti dall attività cerebrale fu dato dallo scienziato Hans Berger il quale, nel 1929, scoprì l'esistenza di una differenza di potenziale tra due elettrodi posti sullo scalpo; la costruzione del primo elettroencefalogramma ha permesso la scoperta dell'esistenza di una correlazione tra la differenza di potenziale misurata ai capi dei due elettrodi e l'attività cerebrale. La prima apparizione dell espressione interfaccia cervello-computer,nella letteratura scientifica, risale invece agli anni '70, a seguito della pubblicazione di alcuni documenti [1] [2] relativi ad una ricerca condotta dal DARPA 1 presso l Università della California di Los Angeles. 1 Agenzia del Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti responsabile dello sviluppo di tecnologie per uso militare. 9

10 Sempre in questo periodo, Fetz e i suoi colleghi [3] hanno dimostrato, attraverso l uso del biofeedback, che le scimmie possono rapidamente imparare a controllare la loro attività neuronale in corrispondenza della corteccia motoria primaria se opportunamente ricompensate (per esempio con del cibo). Nel 1980 Georgopoulos alla Johns Hopkins University trovò una relazione matematica tra la risposta elettrica di singoli neuroni della corteccia motoria nelle scimmie macacus rhesus e la direzione nella quale gli animali muovevano le braccia. Trovò inoltre che diversi gruppi di neuroni sparsi in differenti aree del cervello controllavano i comandi motori, ma non riuscì a registrare simultaneamente la loro risposta elettrica a causa delle limitazione tecniche imposte dal suo equipaggiamento [4]. A metà degli anni '90 c è stato un rapido sviluppo in campo BCI. Parecchi gruppi sono riusciti a catturare segnali complessi della parte motoria del cervello sfruttando registrazioni di ensambles neuronali (gruppi di neuroni) per il pilotaggio di dispositivi esterni. In questo periodo, Philip Kennedy e colleghi hanno realizzato la prima interfaccia cervello computer impiantando un elettrodo neurotrofico conico 2 in una scimmia. Nel 1999, un gruppo di ricercatori capeggiati da Yang Dan presso l Università di Berkeley della California hanno decodificato l attività neurale per riprodurre le immagini viste dai gatti usando una serie di elettrodi impiantati. I ricercatori si sono concentrati su 117 cellule cerebrali di una zona del talamo (la parte che decodifica i segnali provenienti dalla retina). I gatti hanno visto otto filmati e, dopo la registrazione della la loro attività neuronale, sono state ricostruite alcune immagini con l uso di opportuni filtri matematici (Figura 2) [5]. Figura 2 Le immagini originali (in alto), ovvero i frame del filmato a cui i gatti anno assistito, e le immagini ricostruite (in basso) attraverso i segnali prelevati dal talamo. 2 Elettrodo avente la forma di un cono di vetro, lungo meno di un millimetro; il termine neurotrofico si riferisce all azione esercita sul sistema nervoso, poiché stimola la crescita neuronale intorno e dentro l elettrodo, favorendo così il contatto. 10

11 Miguel Nicolelis è stato uno dei maggiori sostenitori dell indagine dei segnali neuronali con l utilizzo di multielettrodi; secondo quanto sosteneva, indagando su una superficie più ampia del cervello si può ottenere un informazione neurale che riduce l estrema variabilità del segnale ricavato da un singolo elettrodo, che può rendere difficile la gestione di un dispositivo BCI. Dopo i primi studi condotti negli anni '90, Nicolelis e i suoi colleghi hanno sviluppato delle BCI capaci di decodificare l attività cerebrale di alcune scimmie gufo e usarla per riprodurre i movimenti della scimmia attraverso un braccio robotico. Le scimmie gufo hanno dimostrato di essere soggetti ideali per questo tipo di esperimenti mostrando grande abilità del raggiungere, afferrare e manipolare degli oggetti attraverso un braccio robotico. Nel 2000 il gruppo è riuscito a costruire un sistema BCI che riproduceva in tempo reale, con il braccio meccanico, i movimenti della scimmia gufo, mentre la scimmia muoveva un joystick o prendeva del cibo. Questo tipo d interfaccia gestita in tempo reale avrebbe potuto consentire il controllo di un robot in remoto tramite un protocollo internet. Il sistema si limitava a riprodurre i movimenti eseguiti dalle scimmie, ma queste, mentre eseguivano i movimenti, non vedevano e dunque non tenevano in considerazione il movimento del braccio, non ricevendo quindi da esso alcuna informazione di feedback (BCI ad anello aperto). Negli esperimenti successivi di Nicolelis sono state impiegate delle scimmie rhesus poiché ritenute migliori modelli di riferimento per la neurofisiologia umana rispetto alle scimmie gufo. In questi esperimenti le scimmie rhesus sono state addestrate preliminarmente a raggiungere ed afferrare oggetti su uno schermo di un computer attraverso l uso di un joystick, mentre i movimenti corrispondenti del braccio robotico sono stati nascosti (vedi Figura 3). Successivamente è stato mostrato loro il robot ed esse hanno imparato a controllarlo osservando i suoi movimenti. La BCI ha utilizzato la velocità giusta (grazie all addestramento preliminare) per controllare i movimenti di raggiungimento degli oggetti, così come la giusta forza della presa [6]. 11

12 Figura 3 Schema dell esperimento di Nicolelis (fase di addestramento) Dopo gli esperimenti di Nicolelis, in altri laboratori sono stati sviluppati BCI e algoritmi per la decodifica del segnale neurale. Tra questi, i più famosi ricercatori sono stati John Donoghue della Brown University, Andrew Schwartz dell Università di Pittsburgh, e Richard Andersen di Caltech. Questi scienziati sono stati in grado di produrre BCI con le registrazioni di segnali prelevati da un numero inferiore di neuroni rispetto agli esperimenti di Nicolelis (15-30 neuroni rispetto a neuroni) [7]. Il gruppo di Donoghue ha realizzato un BCI per addestrare delle scimmie rhesus a raggiungere ed afferrare oggetti su uno schermo di un computer senza l uso del joystick (BCI ad anello chiuso) [8]. Il gruppo di Schwartz ha invece dimostrato che una scimmia si può nutrire attraverso un braccio robotico controllato da segnali provenienti dal suo cervello [9]. I risultati ottenuti con la sperimentazione sulle scimmie rhesus hanno portato inevitabilmente l impiego di queste tecniche anche sull uomo; infatti già nel 1998 Philip Kennedy realizzò in un uomo il primo impianto cerebrale per simulare dei movimenti; il paziente, Johnny Ray, affetto da paralisi totale riuscì a controllare un cursore sullo schermo di un computer [10]. Nel 2005 Matt Nagle, un paziente tetraplegico, è diventato la prima persona a controllare una mano artificiale utilizzando una BCI. L impianto di una serie di 96 elettrodi nella corteccia motoria ha permesso a Nagle di controllare il braccio robotico semplicemente pensando di spostare la sua mano, riuscendo anche a spostare un cursore su computer, accedere le luci in una stanza o accendere l apparecchio televisivo [11]. 1.3 Classificazione delle tecniche per BCI Secondo dove prelevano i segnali neurali, i sistemi BCI possono essere classificati come (Figura 4): 12

13 - Non invasivi (EEG): l EEG ottiene i segnali elettrici direttamente dal cuoio capelluto, è il metodo di registrazione più diffuso grazie alla sua innocuità per il soggetto e ai suoi requisiti tecnici. - Invasivi: Le BCI invasive recuperano il segnale di singolo neurone attraverso microelettrodi impiantati negli strati corticali. - Parzialmente invasivi: usano segnali elettrocorticografici (ECoG) provenienti da sensori posizionati sulla superficie corticale, sopra o sotto la dura madre 3. I metodi di prelievo del segnale, appartenenti a queste ultime due classi, richiedono naturalmente l impianto neurologico. I sistemi basati sul segnale EEG hanno reso possibile, a individui con gravi disabilità motorie, inclusi individui affetti da SLA o con gravi danni alla colonna vertebrale, il controllo di cursore, in due dimensioni, sullo schermo di un computer[12]. Inoltre, queste tecnologie, sono state usate da individui sani per il pilotaggio di robot manipolanti vari oggetti. Quindi le interfacce BCI non invasive, hanno un alto potenziale nel campo delle arto-protesi [13]. I dispositivi basati sui segnali EEG, tuttavia, sono fondamentalmente limitati dal contenuto informativo del segnale, che non racchiude informazioni riguardanti alcune componenti del movimento, quali posizione e velocità [13]; inoltre le registrazioni di tali segnali sono soggette ad interferenza da parte delle attività elettromiografiche della muscolatura cranica. Le BCI invasive possono acquisire i segnali con maggiore contenuto informativo e consentire elevate prestazioni [14]. Ad esempio, individui affetti da paralisi totale possono essere in grado di comunicare attraverso messaggi digitati spostando i cursori di una tastiera dopo aver subito l impianto di elettrodi che favoriscono la crescita di fibre nervose mieliniche [10]. Con l aiuto di una serie di 96 microelettrodi che registrano i segnali dalla corteccia motoria primaria, alcuni pazienti tetraplegici sono stati in grado si eseguire un controllo di base su un arto robotico, come per esempio l apertura e chiusura di una mano, anche anni dopo la lesione del midollo spinale [11]. Recentemente, si è visto come l ECoG sia un ottimo strumento per rilevare segnali di ingresso per sistemi BCI. A differenza dei segnali EEG, gli ECoG sono in grado di rilevare segnali a frequenza maggiore (banda gamma) che sono il prodotto di piccole attività corticali e sono correlati allo scarico dei potenziali d azione dei neuroni (vedi 2.1). Poiché non sono 3 La dura madre (o pachimeninge) è la parte più esterna e più spessa delle meningi 13

14 incorporati nel parenchima cerebrale, gli elettrodi ECoG infliggono meno danni alla corteccia e anche l effetto di deterioramento del segnale è inferiore al metodo invasivo 4 ; i segnali ECoG sono stati utilizzati per il controllo di dispositivi in 2D a un livello di prestazioni simili a quelli ottenuto con il metodo invasivo [15]. In conclusione, anche se quest approccio non è stato ancora utilizzato in individui con disabilità motorie, risulta essere più sicuro di quello invasivo e con maggior contenuto informativo rispetto al metodo EEG. Anche se il metodo invasivo e il metodo parzialmente invasivo hanno un grande potenziale nel recupero funzionale di individui con disabilità motorie, i rischi attuali e le limitazioni associate all impianto non ne consentono un uso diffuso. Una delle principali carenze della tecnologia attuale è associata alla perdita di affidabilità del segnale nel tempo. Infatti, il nostro organismo, in risposta ai danni causati dalla penetrazione del microelettrodo nella corteccia inizia un processo reattivo che altera l impedenza iniziale del microelettrodo [16]. Danni neurali e vascolari presso la locazione del microelettrodo possono anche portare lo sviluppo di infezioni. Come risultato, la durata dell impianto nel tempo si misura in mesi, e in genere non dura più di un anno senza perdere qualità del segnale in maniera significativa. Inoltre, il movimento del microelettrodo impiantato nel parenchima cerebrale, spesso causato da variazioni di volume del cervello o da attività fisica, può influenzare la produzione del segnale. Figura 4 Classificazione dei metodi usati per il prelievo del segnale neurale [17]. 4 L effetto di deterioramento del segnale è dovuto ai processi di cicatrizzazione: minore è il danno inflitto alla corteccia, minore è il contributo dei processi di cicatrizzazione al deterioramento del segnale 14

15 1.3.1 BCI dipendente e BCI indipendente In letteratura [18] si trova un ulteriore suddivisione, che distingue tra BCI dipendente e indipendente. La BCI dipendente, pur non utilizzando le normali vie di uscita dell encefalo (controllo diretto muscolare o verbale) per trasportare il messaggio (o comando), ha però bisogno dell attività sensoriale per generare i segnali cerebrali necessari al controllo: è il caso, ad esempio, dell SSVEP (vedi 2.6) nella quale il soggetto viene stimolato mediante luci o scacchiere intermittenti. Al contrario la BCI indipendente non ha bisogno di quest attività in quanto il cervello genera autonomamente il segnale che trasporta il messaggio da interpretare (per esempio la motor imagery). Questo secondo caso può a prima vista sembrare il più conveniente, ma necessita di un lungo addestramento del soggetto che, se superficiale, può minare il corretto funzionamento dell intero sistema. 1.4 BCI per Unspoken Speech Le tipiche forme di comunicazione tra gli umani comportano il trasporto di informazione verbale e visuale, molto spesso attraverso linguaggio vocale o gesti fisici. Individui affetti da SLA o paralisi non possono comunicare in tal modo: alcune BCI sono state quindi sviluppate per assicurare un metodo di comunicazione alternativo per questi individui. Per esempio, nel 2007 è stato sviluppato un sistema di comunicazione del tipo sì o no misurando l afflusso di sangue al cervello attraverso la spettroscopia infrarossa. Tuttavia, la lenta risposta (30s) della misura dell afflusso di sangue al cervello fa sì che il sistema non abbia nessuna correlazione con i normali metodi di comunicazione. In quest ambito, l elettroencefalografia sta dimostrando di essere un utile strumento di comunicazione, utilizzabile per il riconoscimento del parlato. Una risposta neuronale a svariati stimoli chiamata potenziale P300 è stata ampiamente studiata come controller BCI. Nel 2008 il P300 è stato utilizzato su pazienti affetti da SLA, ai quali è stata fatta osservare una matrice lampeggiante di lettere, permettendo loro di esprimersi. Tuttavia, dato che il P300 non è una risposta volitiva (cioè richiede uno stimolo esterno), esso ha poca correlazione con i normali metodi di comunicazione. Per esempio, nello studio presentato in [19] è descritto come un paziente completamente paralizzato possa imparare ad utilizzare una BCI basata sui segnali EEG per la comunicazione verbale. Ciò ha richiesto un processo di apprendimento che è durato diversi mesi, con tempi medi di produzione di ciascuna lettera di circa un minuto. 15

16 Lo scopo dei nostri studi è stato quello di sviluppare un quadro di una comunicazione BCI che impieghi un sistema di controllo più naturale, utilizzando l attività neurale associata alla produzione del linguaggio. Con il termine Unspoken Speech, ossia linguaggio non-parlato, si intende dunque l azione, da parte di un soggetto, di pensare una data parola senza che ci sia movimento di muscoli articolatori e senza emettere alcun suono udibile. È stato dimostrato che si verificano attivazioni neurali nella corteccia motoria durante i movimenti immaginati degli arti; queste attivazioni, come già visto, possono essere sfruttate per controllare protesi; inoltre, è stato dimostrato che le attivazioni neurali nella corteccia motoria avvengono durante la ripetizione mentale di vocali. Abbiamo dunque cercato di sfruttare queste potenzialità relative al linguaggio per porre le basi per un sistema di controllo di un sintetizzatore vocale. In letteratura si distinguono sostanzialmente due tipi di approcci che cercano di catturare il segnale connesso con il parlato. Il primo sfrutta i segnali muscolari connessi alla laringe e ai muscoli oro-facciali, attraverso la registrazione del segnale elettromiografico (EMG) [20][21]; il secondo sfrutta direttamente il segnale cerebrale connesso a specifici compiti cognitivi attraverso l uso del sistema EEG [22]. Dopo i primi successi iniziali [23] dei sistemi BCI implementati con i segnali EMG, sono emerse una serie di problematiche che ne hanno evidenziato alcuni limiti importanti quali, ad esempio, la variabilità della performance in termini di accuratezza del sistema dovuta al posizionamento degli elettrodi. Il problema è stato evidenziato non solo tra diversi soggetti, ma anche in più sessioni sperimentali dello stesso soggetto. Inoltre, essendo tale metodo basato sui segnali muscolari, la sintesi del segnale EMG risulta fallimentare in soggetti paraplegici che hanno perso l uso della muscolatura laringale ed oro-facciale, nonostante conservino intatta l attività neurofisiologica e di pensiero. Pertanto, sulla base della letteratura presa in esame, l approccio più idoneo sembra essere quello di decodificare il segnale EEG prodotto dalla corteccia cerebrale mentre un soggetto pensa di produrre un suono. I primi tentativi in questa direzione risalgono a 1997 quando Suppes et al.[24] resero nota la possibilità di rilevare i pattern neurali connessi all atto di pensare un set di parole ben definito attraverso registrazioni EEG. Successivamente, il gruppo di ricerca di Tanja Schultz a Karlsruhe, in Germania [25] e altri gruppi di ricerca [26][27], 16

17 hanno sviluppato diversi protocolli sperimentali mirati a catturare il segnale cerebrale connesso all atto di pensiero di parole, ottenendo, tuttavia, per ora scarsi risultati. Anche il prototipo BCI che la Tesi descrive segue quest approccio. E però opportuno, preliminarmente alla trattazione del sistema, introdurre alcune informazioni sulla natura e sulle caratteristiche fisiche dei segnali EEG. 17

18 2 I SEGNALI ELETTROENCEFALOGRAFICI Come già detto nel Capitolo 1, data la non invasività del metodo elettroencefalografico, la sua facile reperibilità e il semplice utilizzo, la maggior parte delle ricerche sui sistemi BCI sono state recentemente indirizzate verso l'analisi e l'approfondimento di questa tecnica di registrazione. I segnali EEG sono originati dal sommarsi di un gran numero di eventi a basso voltaggio dell attività elettrochimica del cervello. L energia elettrica viaggia attraverso i tessuti conduttivi e i fluidi cerebrali, le ossa, e la cute del cuoio capelluto, fino ad arrivare agli elettrodi di misura che, posti sulla superficie del cranio, a contatto con la pelle, rilevano differenze di potenziale dell ordine di pochi µv o decine di µv. Questi segnali possono essere rappresentati come sovrapposizione di numerose forme d onda generate dall attività neurale, e portano con sé l informazione sull attività elettrica della zona del cervello sottostante e vicina agli elettrodi. 2.1 Cenni di neurofisiologia Riportiamo di seguito delle informazioni presenti in letteratura [28] per capire come avvengono i processi di produzione dei segnali elettrici neurali e quali sono le aree del cervello interessate. Il neurone è il tipo cellulare che compone, insieme alle cellule gliali, il tessuto nervoso. Grazie alle sue peculiari proprietà fisiologiche, è in grado di ricevere, integrare e trasmettere impulsi nervosi. Nel neurone si possono identificare quattro aree morfologiche: il nucleo (o soma), i dendriti, l assone e i terminali pre-sinaptici (Figura 5). I dendriti rappresentano gli ingressi del neurone mentre l assone è l uscita. I segnali elettrici trasmessi lungo l assone (potenziali d azione o spike) sono impulsivi con un ampiezza di circa 100 mv e con una durata di circa 1 ms. Il segnale si propaga a una velocità che varia da 1 a 100 m/s. L alta velocità di conduzione è dovuta alla guaina mielinica. Infine la sinapsi (o giunzione sinaptica o bottone sinaptico), dal greco "connettere", è una struttura altamente specializzata che consente la comunicazione tra i neuroni. Attraverso la trasmissione sinaptica, l'impulso nervoso può viaggiare da un neurone all altro. 18

19 Figura 5 Schema di un neurone Gli impulsi nervosi trasmessi dai neuroni sono di natura chimica ed elettrica. Il neurone a riposo è polarizzato con una d.d.p. di -70 mv (potenziale di membrana a riposo). Il flusso di cariche elettriche si trasmette poiché la membrana cellulare del neurone subisce una modifica della propria carica elettrica: dalla situazione a riposo, la membrana assume una carica elettrica positiva. Ciò provoca una reazione a catena e la conseguente trasmissione dell'impulso nervoso. La concentrazione di carica negativa (anioni proteici) è maggiore all interno del neurone. Se, in conseguenza di ciò che avviene sulle sinapsi, il neurone si depolarizza a valori maggiori di circa -50mV, è generato un potenziale d azione. Il treno di impulsi viaggia lungo l assone e raggiunge la regione terminale. Gli impulsi stimolano il rilascio di neurotrasmettitori (il segnale d uscita) e questo processo è chiamato trasmissione sinaptica. L ampiezza del segnale d uscita è determinata dall ampiezza della depolarizzazione che, a sua volta, dipende dal numero e dalla frequenza degli impulsi. I neurotrasmettitori sono sostanze chimiche e ormoni, ognuno dei quali contiene un preciso messaggio da trasmettere e possiede un ruolo specifico nella funzione cerebrale e nel comportamento. 19

20 2.1.1 La corteccia cerebrale La corteccia cerebrale (o materia grigia) è il luogo in cui risiedono i corpi cellulari dei neuroni. Nell'essere umano la corteccia cerebrale presenta delle circonvoluzioni. È, infatti, notevolmente ripiegata al fine di poter contenere un ampia superficie (pari a circa 0.5 m 2 ) limitando il volume del cervello. Le pieghe più profonde prendono il nome di scissure. Nella corteccia umana ci sono quattro scissure, due laterali e due centrali, che rappresentano i punti di riferimento principali della corteccia umana. Attraverso queste scissure possiamo individuare quattro lobi (Figura 6): il lobo frontale il lobo parietale il lobo temporale il lobo occipitale. La parte anteriore del lobo frontale è denominata corteccia prefrontale. Nei mammiferi il 90% della corteccia cerebrale prende il nome di neocorteccia. Si tratta della parte di corteccia più recente dal punto di vista evolutivo ed è caratterizzata da 6 strati. Il 10% rimanente è dato dalla corteccia olfattiva e dall'ippocampo. Queste due parti sono definite anche paleocorteccia per la loro origine più antica. È sicuramente degno di nota il fatto che nella maggior parte dei pesci, dei rettili e degli uccelli la corteccia olfattiva occupi quasi del tutto la corteccia cerebrale. Ogni lobo è sede di funzioni localizzate individuabili nella superficie cerebrale e denominate aree corticali. È possibile individuare 12 distinte regioni corticali e le loro principali funzioni: corteccia prefrontale: emozioni e risoluzione di problemi corteccia motoria associativa: coordinazione dei movimenti complessi corteccia motoria primaria: inizio movimenti volontari corteccia somatosensitiva primaria: riconoscimento informazioni sensitive corteccia sensitiva associativa: elaborazione informazioni sensitive corteccia visiva associativa: elaborazione delle informazioni visive corteccia visiva: riconoscimento di stimoli visivi semplici area di Wernicke: comprensione del linguaggio corteccia uditiva associativa: elaborazione delle informazioni uditive corteccia uditiva: riconoscimento delle qualità dei suoni (volume, tono) 20

21 corteccia inferotemporale: elaborazioni legate alla memoria area di Broca: produzione del linguaggio Il concetto di localizzazione delle funzioni non significa che una funzione sia svolta esclusivamente da una determinata area, dato che la maggior parte delle funzioni sono espletate da neuroni di regioni cerebrali diverse. Semplicemente, certe aree hanno una più stretta relazione con determinate funzioni rispetto ad altre. Dunque ogni area è deputata a svolgere principalmente una certa funzione. Aree diverse sono connesse tra loro attraverso le cortecce associative. Esse ricevono informazioni dalle aree sensoriali e fanno sì che abbiano luogo le funzioni cerebrali più elevate come la percezione, il pensiero, il linguaggio, la memoria e il comportamento emozionale. Figura 6 Anatomia dell encefalo. 2.2 La Fisica dei segnali EEG L attivazione elettrica dei neuroni è rappresentata dal potenziale d azione, che è la differenza di potenziale tra l interno e l esterno della cellula: lo scambio di ioni provoca una rapida variazione del potenziale della durata complessiva di qualche millisecondo. L ampiezza del potenziale raggiunge decine di mv. Ogni neurone produce questo tipo di potenziale durante la sua attività, tuttavia un gruppo di neuroni che effettua uno stesso compito non lavora necessariamente in fase, e quindi ciò che è registrato da un elettroencefalografo è solo l attività dei neuroni che in quell istante producono una somma non nulla dei loro potenziali d azione. Il problema bioelettromagnetico consiste nel costruire un modello fisico che descriva l attività elettrica del cervello. 21

22 Una volta descritte le sorgenti del campo e dello spazio, si possono risolvere le equazioni di Maxwell per ricavare un espressione analitica o numerica per il potenziale registrato nell EEG. La soluzione del problema diretto (date le sorgenti, trovare il potenziale, Figura 7) è necessaria per l impostazione di quello inverso, ovvero, date le misure dello scalpo, fornire un mappa di attivazione cerebrale, che è spesso utile durante la realizzazioni di sistemi BCI, per capire quali zone del cervello sono interessate (ovvero hanno un maggiore attivazione) durante lo svolgimento di diversi compiti. Figura 7 Schema rappresentativo del problema diretto (a) dove, partendo dalle sorgenti, si calcola una mappa del potenziale; inverso (b) ovvero partendo dalle misure di potenziale si localizzano le sorgenti all interno del volume cerebrale Il problema diretto Potendo rappresentare una qualsiasi distribuzione di sorgenti di campo elettromagnetico come un espansione in termini di multipoli, il primo ordine dell espansione per una densità di 22

23 corrente sarà rappresentato dal dipolo di corrente, che può essere rappresentato da un vettore che punta nella direzione della corrente. Ogni neurone piramidale presente nella corteccia è rappresentato da un dipolo di corrente variabile in modulo nel tempo ma con direzione fissata, parallela a quella dell assone. Come mostrato in Figura 8, i neuroni piramidali sono disposti parallelamente e i loro campi elettromagnetici si possono sommare se attivati simultaneamente, mentre i neuroni non piramidali sono disposti radialmente e i loro campi elettromagnetici non possono essere registrati dall esterno in quanto tendono a dare somma nulla. Figura 8 La figura mostra il modo in cui si sommano i campi elettromagnetici prodotti da neuroni piramidali (sinistra) e neuroni non-piramidali (destra). Si usa suddividere idealmente il tessuto cerebrale in n elementi di volume sufficientemente piccolo v i e rappresentare la sorgente dei segnali EEG come somma vettoriale dei dipoli contenuti all interno di ciascun elemento di volume. Il dipolo somma varia istante per istante in modulo e direzione, a causa della complessità delle strutture e dei processi cerebrali. La densità di corrente sarà rappresentata da:, (2.1) 23

24 Dove rappresenta la posizione dell elemento v i in un opportuno sistema di riferimento. La funzione δ(x) di Dirac permetterà di discretizzare correttamente il problema, ossia di passare da un volume continuo ad un volume suddiviso in elementi discreti. La densità di corrente è diversa da zero solo all interno del volume Ω che rappresenta la testa, e la distribuzione di potenziale da essa generata sulla superficie di Ω dà luogo all EEG. Formalmente ogni è funzione del tempo ma, come spiegato in seguito, per la descrizione del problema si utilizza un approssimazione quasi-statica delle equazioni di Maxwell, e quindi d ora in avanti con e si intende e, dove t 0 è l istante di tempo in cui si vuole stimare il potenziale. Definite le sorgenti, è utile ricavare l espressione del potenziale elettrico in un mezzo omogeneo e infinito di conducibilità costante e isotropa σ. In questo modo è possibile studiare la dipendenza di V dalla posizione dei dipoli. Come primo passo si definisce all interno dello spazio infinito la conducibilità σ in una regione Ω, che potremo assumere sferica, in cui è diversa da zero. A questo punto si considera la quarta equazione di Maxwell: + 1 (2.2) In cui è costituita da due componenti: le sorgenti reali e le correnti indotte dai campi generati da : + (2.3) Normalmente le frequenze di interesse nell EEG sono inferiori a 1 khz; in questo range di frequenze è possibile trascurare gli effetti capacitivi delle membrane cellulari, e quindi trascurare il tempo che impiegano le cariche per distribuirsi sui bordi delle membrane dei vari tessuti. Per capire l ordine di grandezza di questi tempi caratteristici si può notare che considerando l equazione di continuità della densità di corrente, e combinandola con la legge di Gauss in una regione di conducibilità costante, si trova che la densità di carica decresce esponenzialmente nel tempo (2.4) con τ = ε/σ; per il tessuto medio presente nell encefalo (cranio compreso) si ottiene un valore di τ ~ s. Siccome le frequenze di interesse in elettroencefalografia sono tali che ωτ << 1, è possibile considerare valida l approssimazione quasi statica. 24

25 L approssimazione implica la continuità della corrente attraverso le superfici. Eliminando il termine di derivata temporale del campo elettrico nella (2.2) e prendendo la divergenza di entrambi i membri si ottiene: 0 + (2.5) L approssimazione quasi statica consente di eliminare il termine del potenziale vettore dall espressione del campo elettrico in funzione dei potenziali di campo, e quindi di utilizzare la semplice relazione: (2.6) Inserendola nella (2.5) si ottiene l equazione differenziale alle derivate parziali che descrive completamente il problema: σ Ω (2.7) Questa è un equazione del secondo ordine, e la soluzione analitica o numerica per i diversi modelli di Ω (il modello relativo al volume della testa, che per esempio in prima approssimazione può essere considerato una sfera) fornirà la soluzione del problema elettromagnetico diretto. Ricaviamo, per semplicità, l espressione del potenziale elettrico nello spazio infinito di conducibilità costante σ in cui abbiamo scritto le equazioni precedenti. In questo spazio, avendo identificato σ come una costante, l equazione (2.7) diventa: e, inserendo l espressione di, si ottiene: Utilizzando la relazione 1 σ (2.8). (2.9) 1 4 (2.10) ed imponendo le condizioni al contorno V( ) = 0 si ottiene 1 4 (2.11) La dipendenza dalla distanza 1/r 2 è caratteristica del dipolo; la complessità dei vari modelli di Ω modificherà l espressione del potenziale, tuttavia la dipendenza con l inverso del quadrato della distanza sarà comunque conservata. 25

26 2.2.2 Il problema inverso Il problema inverso consiste nel risalire alla distribuzione di corrente che ha generato le misure sullo scalpo, date quest ultime. Tra i diversi approcci che portano alla soluzione del problema inverso, vi sono i metodi derivanti da una regolarizzazione classica di tipo Tikhonov [29] che generano una distribuzione spaziale di possibili sorgenti. Per questo motivo sono noti anche come metodi distribuiti. Dal punto di vista fisico, sono effettuate misure di una data distribuzione di potenziale sulla superficie di un volume Ω. A partire da queste misure si vorrebbe ottenere la distribuzione spaziale delle sorgenti che ha generato il potenziale misurato. Poiché il numero delle incognite è infinito, nella pratica è opportuno discretizzare il volume Ω che corrisponde alla corteccia cerebrale. Questo vincolo geometrico/fisiologico permette di restringere lo spazio delle possibili soluzioni ad un numero finito di punti m. Questo numero rappresenta le possibili posizioni all interno di Ω in cui possono essere presenti dipoli di corrente. Per una corretta modellizzazione della corteccia cerebrale, il numero m deve essere maggiore di due o tre ordini di grandezza rispetto a n ε (numero di elettrodi). Il problema è costituito da un numero di incognite superiore al numero di equazioni, per cui è necessaria una regolarizzazione per raggiungere una soluzione approssimata. In primo luogo consideriamo la relazione lineare tra il potenziale misurato e le sorgenti, questa relazione può essere espressa in forma algebrica come: J (2.12) dove R E, rappresenta il vettore delle misure di potenziale elettrico, R è il vettore contenente le sorgenti, e R E, detta Lead field matrix, è la matrice rettangolare che rappresenta la relazione tra il potenziale sugli elettrodi e le sorgenti. La regolarizzazione del problema passa attraverso la minimizzazione di un funzionale quadratico. Essa fornirà una stima della distribuzione delle sorgenti che si cercherà quanto più possibile simile a quella reale. Si definisce a questo scopo il funzionale, :, + (2.13) Il primo termine di f mantiene minimo lo scarto quadratico delle misure V dall incognita attraverso la relazione (2.12), mentre il secondo termine rende minima l energia della soluzione. Il parametro λ deve essere stimato in maniera indipendente e il suo valore condiziona la qualità delle soluzioni. Con qualche semplice passaggio di analisi multivariata è possibile ottenere la soluzione: 26

27 + (2.14) Dove l apice + indica la pseudo inversa di Moore Penrose 5 Questa soluzione tuttavia è poco utilizzabile nella pratica, poiché la dimensione della matrici in gioco fanno sì che il calcolo effettivo della soluzione espressa in questo modo comporti un enorme dispendio di tempo di calcolo e di memoria. Tuttavia è possibile dimostrare tramite decomposizione a valori singolari della matrice che la matrice è equivalente a: + (2.15) dove questa volta l identità e sono n ε n ε, riducendo il numero di elementi fino a sei ordini di grandezza. Questa soluzione è nota come norma minima, a causa del secondo termine del funzionale f che tiene minima la norma delle soluzioni. Tuttavia è stato dimostrato che le soluzioni ottenute con questo metodo sono incapaci di localizzare sorgenti profonde. Per ovviare a questo problema il funzionale (2.13) può essere generalizzato introducendo la norma nello spazio delle. La matrice simmetrica e definita positiva ha lo scopo di fornire un modo per pesare le soluzioni:, + (2.16) con soluzione: + (2.17) Ponendo si ottiene la (2.15). Pesando gli elementi diagonali con la norma delle colonne della Lead field matrix, è possibile compensare l effetto dell andamento 1/r 2 del potenziale: 1,, (2.18) In questo modo nella soluzione sorgenti lontane dagli elettrodi hanno un peso più grande di quelle superficiali. La modellizzazione dell attività corticale elettrica con dei dipoli equivalenti non è sempre affidabile e accurata nella stima della soluzione del problema inverso. Data la scarsa risoluzione spaziale che caratterizza l EEG convenzionale, il problema inverso risulta essere 5 Generalizzazione della matrice inversa per una matrice A non quadrata con A + = (A T A) -1 A T 27

28 un problema con infinite soluzioni, cioè si possono trovare infinite distribuzioni di cariche dipolari che spiegano un certo campo superficiale misurato con alcune decine di elettrodi. Ad esempio, una tipica distribuzione elettrica prodotta dall attività di un area corticale all interno di un solco cerebrale può essere dovuta ad un singolo dipolo tangente, ma anche a due dipoli disposti radialmente e opposti come orientamento (Figura 9). È anche possibile che i dipoli che meglio approssimano i pattern spaziali dell EEG, non abbiano nessuna relazione con le sorgenti autentiche che le generano: ciò accade in genere per i tessuti profondi, quando le sorgenti che occupano la superficie corticale ricoprono vaste aree che vanno da pochi a centinaia di centimetri quadrati. Figura 9 Distribuzione del campo elettrico (in alto) prodotto da due aree corticali con orientamento radiale (a sinistra) e tangente (a destra). La freccia indica l orientazione del dipolo rispetto all elettrodo che rileva il campo elettrico. 2.3 Acquisizione del segnale EEG La registrazione del segnale EEG avviene in maniera non invasiva attraverso l uso di piccoli elettrodi usualmente costituiti da placche di Ag rivestite elettroliticamente da AgCl. Tali elettrodi vengono posti sul cuoio capelluto a contatto con la pelle (opportunamente sgrassata). A volte, per evitare che gli elettrodi si stacchino o per maggiore comodità, essi sono sostituiti da una cuffia elasticizzata con elettrodi già posizionati. Il potenziale rilevato va generalmente da pochi a 150 µv, per cui si rende necessario l impiego di amplificatori di alto guadagno e particolarmente insensibili al rumore. In Figura 10 è possibile osservare uno schema a blocchi per un sistema di acquisizione EEG. 28

29 Figura 10 Schema a blocchi di un sistema di acquisizione dei segnali EEG Gli elettrodi Gli elettrodi sono dei conduttori metallici attraversi i quali i potenziali prelevati dallo scalpo sono trasferiti agli amplificatori per la successiva registrazione. È necessario un elemento conduttore come pasta conduttrice o fluido fisiologico per trasferire i potenziali fisiologici agli elettrodi EEG. L interfaccia pelle-elettrolita-elettrodo forma il primo e, sotto molto punti di vista, il più importante collegamento per una fedele acquisizione del potenziale rilevato dallo scalpo. Quando un elettrodo è messo a contatto con l elettrolita, avvengono delle variazioni elettrochimiche nell immediata vicinanza dell elettrodo stesso con migrazione ionica dalla superficie dell elettrodo nella soluzione e viceversa. Queste migrazioni avvengono con diverse velocità e il risultato è una distribuzione locale di carica descrivibile come un doppio strato elettrico nel quale c è predominanza di una carica sulla superficie metallica e della carica opposta sulla superficie dell elettrolita ad esso adiacente. Il comportamento elettrico di questo doppio strato è assimilabile a quello di un condensatore e di un resistore connessi in parallelo tra loro e ad una batteria. I valori di questi componenti non sono costanti e dipendono da variabili come il tipo di metallo dell elettrodo, la natura, concentrazione e temperatura dell elettrolita, nonché la frequenza e la densità della corrente che fluisce in essi. L interfaccia pelle-elettrolita presenta anch essa una superficie avente elementi capacitivi e resistivi. 29