OSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE

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1 OSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE 1

2 LIVELLO A Indicazione derivante da revisioni sistematiche o da trial randomizzati ben condotti 2

3 LIVELLO B Indicazione derivante da studi clinici non randomizzati 3

4 LIVELLO C Indicazione basata sul consenso di esperti 4

5 Anatomia e Fisiologia dell osso Lo scheletro: le sue funzioni Sostegno Protezione degli organi molli Movimento Bilancio del calcio Emopoiesi 5

6 Tipi di ossa: 6

7 Le Vertebre: 7

8 Il tessuto osseo Formato da cellule e da sostanza intercellulare (matrice ossea); Le cellule sono racchiuse in cavità (lacune); Le cellule ricevono il materiale nutritizio perchè comunicano tra loro e si collegano con i vasi sanguigni 8

9 Il tessuto osseo OSSO -Osteoblasti Matrice Cellule -Osteoclasti -Osteociti ORGANICA - proteine collagene (Tipo I) - proteine non collagene - glicoproteine - polisaccaridi INORGANICA -Idrossipatite (sali di fosfato di calcio -->cristalli Idrossiapatite) -altri ioni: carbonato, magnesio, sodio, calcio, fluoruri detta: Osteoide (prodotta dagli osteoblasti) Mineralizzazione 9

10 La Struttura Macro e Microscopica dell Osso E detto anche Corticale Osso compatto Costituisce l 80% della massa scheletrica E duro denso e compatto Si presenta con la struttura a lamelle La vita di questo tessuto è assicurata dalla presenza di vasi e nervi che decorrono al suo interno Osso spugnoso E detto anche trabecolare Costituisce il 20% della massa scheletrica E costituito da trabecole separate da interstizi E la componente metabolica più attiva 10

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12 Cartilagine del disco Osso spugnoso (vertebra vista in orizzontale) Vertebra spugnosa (trabecole) Vertebra compatta (parte corticale)

13 Materiale cellulare Osteoblasti: determinano la formazione di tessuto osseo; Osteoclasti: determinano la disgregazione di tessuto osseo; Osteociti: non hanno ruolo attivo nei processi a carico del tessuto osseo (sembra diano soltanto di inizio del rimodellamento) il segnale Lining cells: sono disposte a ricopertura della superficie dell osso quando questo e nella fase di quiescenza (no rimodellamento)

14 Osteoclasti Disgregano il tessuto osseo; Sono cellule polinucleate ricche in lisosomi; Derivano dalla linea macrofagi/monociti

15 OSTEOCLASTI Secernono ioni idrogeno,per dissolvere la componente minerale dell'osso. Producono enzimi proteolitici,tra cui la catepsina K per digerire la matrice proteica

16 OSTEOCLASTOGENESI La maturazione e l'attività degli O.C sono regolate dal sistema : RANK/RANK LIGANT OSTEOPROTE- GERINA

17 OSTEOCLASTI Gli agenti che promuovono il riassorbimento PTH, Interleuchina 1,Prostaglandine 1,Calcitriolo INTERVENGONO sugli OSTEOBLASTI che producono la Citochina RANK LIGANT

18 OSTEOCLASTI RANK LIGANT si lega al recettore attivante il fattore nucleare KAPPA B(RANK) sull'osteoclasta,promuovendone la funzione. OPG,Osteoprotegerina,prodotta dagli osteoblasti,agisce come decoy receptor per il Rank ligant prevenendo una più completa interazione con Rank

19 0STEOCLASTI QUINDI GLI OSTEOCLASTI ASSORBONO DIVERSE QUANTITA'DI OSSO A SECONDO DELLE RELATIVE QUANTITA' DISPONIBILI DI : OPG e di RANK

20 Osso spugnoso (trabecole) Osteoclasti Osso compatto (parte corticale) Osteoclasti in maturazione Osteoclasti Osteociti Matrice (Osteoide+cristalli)

21 Osteoblasti Sintetizzano la matrice ossea; Sono cellule cubiche monostratificate; Derivano dalle cellule connettivali primitive (cellule mesenchimali)

22 OSTEOBLASTI OSTEBLASTOGENESI S I S T E M A : WNT/BETACATENINA L/LRP5

23 WNT è una glicoproteina che si lega ad un Complesso recettoriale presente su OB attivando a cascata delle proteine endocellulari che inibiscono la degradzione della BETA CATENINA che trasloca nel nucleo e attiva diversi geni target che incrementano l'attività neoformativa degli osteoblasti.

24 OSTEOBLASTI Il segnale WNT è controregolato da : DKK 1-6 Wise Frizzlend protein Tutte proteine segnale presenti sulla membrana degli OB,che tendono ad inibire l'accumulo di betacatenina e quindi l'attività cellulare

25 Osso compatto (parte corticale) Osteoblasti Osteoblasti Osso spugnoso (trabecole) Lining cell Osteociti Matrice (Osteoide+cristalli)

26 OSTEOCITI Non hanno ruolo nel processo di disgregazione e di formazione del tessuto osseo; Controllano l omeostasi meccanica dell osso (segnale per inizio rimodellamento); Derivano dagli osteoblasti

27 OSTEOCITI Producono una proteina espessione del gene SOST che si chiama SCLEROSTINA che inibisce WNT e quindi mantiene basso il profilo dell'osteogenesi

28 Il turnover (rimodellamento) osseo Processo ciclico in cui il tessuto osseo più vecchio viene rimosso per essere sostituito con altro tessuto più giovane Formazione del tessuto: osteogenesi; Disgregazione del tessuto: riassorbimento

29 Fasi del Rimodellamento osseo normale L 80-95% della superficie dell osso è quiescente Gli osteoclasti sono attirati dalla superficie di osso esposta Gli osteoclasti digeriscono l osso (durata da 1 a 3 settimane) Gli osteoblasti rimpiazzano gli osteoclasti (1-3 settimane) e depongono nuovo osso fino a riempire la cavità ( 2-3 mesi) L intera fase dura circa 3-4 mesi, c è poi un periodo di circa 6-12 mesi di continua mineralizzazione 29

30 Il turnover osseo: le funzioni Riparazione delle lievi e microscopiche fratture determinate dal normale sforzo fisico; Rafforzamento del tessuto osseo; Strumento di regolazione del calcio ematico

31 Crescita Riparazione Formazione - osteogenesi Rimodellamento dell osso (osso tessuto vivo) Avviene in due fasi Formazione della matrice (osteoide) Calcificazione o mineralizzazione della matrice

32 Disgregazione - riassorbimento osseo Avviato dagli osteoclasti che mobilizzano il calcio ed il fosfato In equilibrio con l osteogenesi quando cessa la fase di crescita iniziale (bambini)

33 Bone Mineral Units Gruppi di cellule (osteoblasti ed osteoclasti) che intervengono nel rimodellamento di una specifica porzione di tessuto osseo Le BMU sono asincrone poichè il riassorbimento in una zona è sempre bilanciato dalla neoformazione in un altra. Ciò evita l indebolimento dello scheletro

34 Le bone mineral units (BMU) Fase di riassorbimento: 14 giorni; Fase di neoformazione: 80 giorni; Numero di cellule coinvolte: 10 5 ; Rapporto osteoblasti/osteoclasti: 4/1

35 35

36 Ruolo fisiologico del Calcio Il calcio regola l attività di organi vitali dell organismo umano (cuore, cervello, muscoli, impulso nervoso, attivita neuromuscolare, turnover osseo, processi di secrezione ormonale, permeabilita della membrana cellulare, coagulazione del sangue ecc...) Concentrazioni di calcio alterate sono fortemente dannose e possono risultare letali Le concentrazioni circolanti del calcio sono rigidamente controllate da un sistema omeostatico che agisce: sull assorbimento intestinale sulla ripartizione nell organismo sull escrezione renale

37 Assorbimento intestinale del calcio Trasporto passivo Sfrutta il gradiente osmotico tra il lume intestinale ed il torrente circolatorio Dipende dalle concentrazioni intestinali del calcio ionizzato e non va incontro a saturazione Trasporto attivo Utilizza energia ed è indipendente dalle concentrazioni intestinali del calcio ionizzato Il meccanismo è Vitamina D dipendente

38 Ripartizione del calcio nell organismo calcio mineralizzato delle ossa (99% del calcio totale) distinto in: un pool labile (0.5%), rapidamente scambiabile un pool stabile, scambiabile molto più lentamente calcio plasmatico (ionizzato e legato a proteine e sali) calcio extracellulare calcio intracellulare

39 Eliminazione del calcio Via fecale Obbligatoria = circa 500 mg/die Via renale Regolata da fattori ormonali = circa mg/die Attraverso la sudorazione Obbligatoria = circa 100 mg/die

40 Fabbisogno ottimale giornaliero di calcio Gruppo di età A nni mg/die Neonati/Bambini 0-10 anni Adolescenti/giovani adulti anni Donne Prem enopausa 1000 Gravid./allattam Postmenopausa 1500 Uomini da 25 a 65 anni 1000 oltre 65 anni 1500

41 Meccanismi di compenso in caso di scarso apporto di calcio con la dieta Aumento dell assorbimento intestinale del calcio potenziamento del trasporto attivo ruolo fondamentale della vitamina D Riduzione dell escrezione renale del calcio aumento del riassorbimento tubulare distale del calcio ruolo fondamentale del paratormone Mobilizzazione del calcio dal tessuto osseo aumento del riassorbimento osseo ruolo fondamentale del paratormone

42 La calcemia Per svolgere queste importanti funzioni la calcemia deve rimanere costante: 2.5 mmol/l (5.0 meq/l) (9.975 mg/dl)

43 Ipocalcemia - Ipercalcemia Calcio serico < 8,4 mg/dl (2,15 mmol/l) Sintomatologia di variabile gravità da disordini dell appetito ad alterazioni della contrazione muscolare a coma e morte per arresto cardiaco Condizione rara (efficiente sistema di compenso) Calcio serico > 10,2 mg/dl (2,55 mmol/l) Sintomatologia di variabile gravità da disordini dell appetito e della funzionalità gastro-intestinale a calcificazioni di organi e vasi a coma e morte per arresto cardiaco Dovuta a: insufficienza renale cronica ipoparatiroidismo ipomagnesiemia Dovuta a: neoplasie iperparatiroidismo primario intossicazione da vitamina D insufficienza renale eccessivo rimodellamento osseo

44 La regolazione della calcemia Riassorbimento osseo Calcemia Blocco del riassorbimento PTH BASSA ALTA Calcitonina

45 I fattori che regolano il turnover osseo Ormoni calciotropi; Regolano specificatamente l omeostasi del calcio: Paratormone (PTH paratiroide) Calcitonina (Tiroide) Vitamina D e suo metabolita attivo Ormoni attivi a livello sistemico Impattano sul metabolismo del calcio Glucocorticoidi (surrenali) Estrogeni e testosterone (gonadi e surrenali) Insulina (Pancreas agisce sul GH) ormone della crescita (GH ipofisi) ormone tiroideo (T3-T4 tiroide)

46 La Calcitonina Regola il metabolismo osseo facilitando il deposito di calcio e fosfato nel tessuto osseo È un polipeptide di 32 Aminoacidi; È secreto dalle cellule parafollicolari della tiroide; Agisce a due livelli: Inibisce il riassorbimento osteoclastico; Inibisce il riassorbimento del calcio ione a livello dei tubuli renali

47 L ormone paratiroideo - PTH Regola il metabolismo osseo mobilizzando il calcio ed il fosfato; polipeptide di 86 Aminoacidi; secreto dalle ghiandole paratiroidee Agisce a tre livelli: Stimola il riassorbimento osteoclastico; Stimola il riassorbimento del calcio a livello dei tubuli renali; Stimola la trasformazione della Vitamina D 3 a Vitamina D attiva

48 La Vitamina D - (ormone o vitamina?) Regola il metabolismo osseo permettendo l assorbimento del calcio a livello intestinale; Diminuisce la replicazione degli osteoclasti ed aumenta il numero degli osteoblasti; Viene sintetizzata nella cute per azione dei raggi ultravioletti ed introdotta con la dieta; Il metabolita attivo è il calcitriolo prodotto a livello renale;

49 Glucocorticoidi (o corticosteroidi) Prodotti dalla corticale del surrene Distruggono la matrice ossea inducendo OP (CIO) Inibiscono l attivita osteoblastica e degli ormoni della crescita (GH) Diminuiscono l assorbimento intestinale del calcio Aumentano l escrezione urinaria del calcio

50 Gli Estrogeni e il Testosterone Inibiscono il riassorbimento osseo Facilitano la deposizione di calcio nel tessuto osseo Aumentano la secrezione di calcitonina

51 Ruolo Fisiologico della vitamina D La vitamina D, tramite i suoi metaboliti attivi, è il principale regolatore dell assorbimento intestinale del calcio La vitamina D, regolando l assorbimento intestinale del calcio favorisce la corretta mineralizzazione ossea La vitamina D, controllando la sintesi degli altri ormoni calciotropi (paratormone e calcitonina) interviene nella regolazione del metabolismo osseo

52 Fabbisogno di Vitamina D Il fabbisogno di vitamina D nel soggetto giovane e negli adulti è di UI/die Nell anziano il fabbisogno aumenta a UI/die

53 Sintesi ed attivazione della vitamina D Sintesi cutanea Attivazione epatica e renale Attivazione extrarenale

54 Sintesi cutanea Sole HO Radiazioni U.V. 7-DEIDROCOLESTEROLO CH Calore corporeo 3 PREVITAMINA D 3 CH 3 HO VITAMINA D Colecalciferolo (anche da alimenti) 3

55 Attivazione epatica e renale OH HO CH 2 VITAMINA D 3 Vitamina D-25 idrossilasi Fegato HO CH 2 25-IDROSSI VITAMINA D Rene PTH 25-idrossi-D -1alfa-idrossilasi OH 8 6 CH 2 HO OH 1,25-DIIDROSSI VITAMINA D (calcitriolo forma attiva) 3

56 La vitamina D negli alimenti Alimento Salmone fresco Olio di fegato di merluzzo Uova Latte vaccino Latte umano Formaggio Emmenthal Burro U.I. Vit D/100 g

57 Ipovitaminosi D Insufficienza - ipovitaminosi Si verifica a valori plasmatici di 25-OH-vitamina D compresi tra nmol/l (tra 5 e 12 ng/ml) Determina un iperparatiroidismo secondario con un aumento della perdita ossea (osteoporosi) Può comportare una miopatia prossimale (rischio di cadute) Carenza ipovitaminosi grave Si verifica a valori plasmatici di 25-OH-vitamina D inferiori a 12 nmol/l (5 ng/ml) Determina gravi alterazioni della mineralizzazione del tessuto osseo (osteomalacia) Determina una miopatia prossimale (rischio di cadute)

58 Elevata frequenza di insufficienza di Vitamina D in Italia Isaia Adami et al. Osteoporosis International 2003 Prevalenza di Ipovitaminosi D in Italia tra le persone anziane --> ipovitaminosi 76% --> ipovitaminosi grave 26% (popolazione anziana anni) Rossini, M. et al. Incidenza di Ipovitaminosi D nel nord It. J. Miner. Electrol Metab. (1990);4:13-17 van der Wielen, R.P.J. Serum Vitamin D Concentrations among Elderly People in Europe Lancet (1995);346: Bettica P. et al. High Prevalence of Vitamin D deficiency among free-living postmenopausal women in Northern Italy J. Bone Miner. Res. (1997);12:S218 Caravella, P. et al. Vitamin D Status in Elderly Institutionalized Patients It. J. Miner. Electrol Metab. (1997);11:3

59 Osteoporosi: definizione malattia scheletrica sistemica, caratterizzata dalla presenza di una ridotta massa ossea, e dall alterazione della normale microarchitettura ossea; cio determina un aumento della fragilita ossea, con conseguente aumento del rischio di fratture. 1 L osteoporosi è una patologia dell apparato scheletrico caratterizzata da una compromissione della resistenza dell osso che espone l individuo l a un maggiore rischio di fratture. 2 1 Consensus Conference Consensus Conference

60 Rimodellamento osseo L 80-95% della superficie dell osso è quiescente Gli osteoclasti sono attirati dalla superficie di osso esposta Gli osteoclasti erodono una cavità di riassorbimento maggiore della norma (1-3 w) Gli osteoclasti sono rimpiazzati dagli osteoblasti (1-3 w). Gli osteoblasti depongono nuovo osso ma non riempiono la cavità di riassorbimento (2-3 mesi) L intera fase richiede 3-4 mesi per completarsi C è poi un periodo di 6-12 mesi in cui continua la mineralizzazione 60

61 Definizione di T-score T e Z-scoreZ T-Score Valore di BMD espresso come numero di deviazioni standard sopra o sotto la media dei giovani adulti (30 anni) sani Sopra o sotto viene indicato con un + o un - Identico allo Z-Score del giovane adulto Z-Score Valore di BMD espresso come numero di deviazioni standard sopra o sotto la media delle persone della stessa età Sopra o sotto viene indicato con un + o un - Bonnick SL, 1998

62 Osteoporosi Categoria T-Score Normale > -1 Osteopenia da -1 a -2.5 Osteoporosi < -2.5

63 Osteoporosi: categorie Normale T-score Z-score Eta Osteopenia Osteoporosi 63

64 Prevalenza di Osteopenia ed Osteoporosi Popolazione femminile in Italia Studio E.S.O.P.O. Tutti prevalenza relativa Normale Osteopenia Osteoporosi % 20% 40% 60% 80% 100%

65 Studi Fedro e Giove Studi osservazionali sulle fratture vertebrali (fatti da P&G) Fedro: studio sulla prevalenza fratture vertebrali in PMO Inclusione: donne PMO con BMD <2.5 N= 885 Obiettivo primario: prevalenza fratture in funzione dell eta Giove: studio sulla prevalenza fratture vertebrali in CIO Inclusione: donne PMO con terapia cortisonica da almeno 6 mesi N= 563 Obiettivo primario: prevalenza fratture in funzione dell eta

66 Prevalenza di fratture vertebrali (PMO) studio FEDRO 80 % Age groups

67 Prevalenza di fratture vertebrali (GIO) studio GIOVE 100.0% 90.0% 80.0% 81.4% 70.0% 60.0% 64.1% 69.3% 69.3% 70.8% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% <

68 Studio Giove Giove Circa 20 anni Fedro

69 La terapia corticosteroidea impatta sulla microarchitettura ossea, aumentando il rischio di frattura come se l osso fosse piu vecchio di circa vent anni. Chi fa terapia corticosteroidea deve essere considerato a rischio anche se giovane di eta

70 Osteoporosi:classificazione Osteoporosi Primaria I TIPO: Post-menopausale -donne -primi anni dopo la menop. -Fratture frequenti: polso e femore II TIPO: Senile -uomini e donne -6-7 decennio di vita -fratture frequenti: vertebre e femore Osteoporosi Secondaria: a malattie e/o fattori patogenetici noti -da Terapia corticosteroidea protratta - da Ipercorticosurrenalismo - da insufficenza gonadica - da ipertiroidismo - da acromegalia - da iperparatiroidismo - da diabete - da malassorbimanto 70

71 Patogenesi della Osteoporosi in Eta Postmenopausale Deficienza Estrogenica Aumentata Perdita Ossea Diminuita Produzione di PTH Diminuita Produzione di 1,25(OH) 2 D Diminuito Assorbimento di Calcio Perdita Ossea 71

72 L'Osteoporosi Postmenopausale,per le sue caratteristiche fisiopatologiche,è da considerarsi una forma primitiva in continuazione clinca con la successiva forma senile - 72

73 ESTROGENI DURANTE ILPERIODO FERTILE OB Cellule stromali midollo OC CONTROLLANDO LA PRODUZIONE Prostaglandine E2 Interleuchine 1 e 6 TNF alfa Osteoprotegerina 73

74 ESTROGENI RANKL Fattori di crescita igf 1 GM MCS F M-CSF 74

75 Patogenesi della Deficit di Osteoporosi Vitamina D in Eta Senile Diminuita Produzione di 1,25(OH) 2 D Diminuita Assorbimento di Calcio Aumentata Produzione di PTH Aumento del riassorbimento osseo Perdita Ossea 75

76 SPAZIO DI RIMODELLAMENTO Nel periodo postmenopausale,quando l'elevato turnover si inserisce in un quadro di ridotta neoformazione,il bilancio finale e quello di perdita di densità ossea è di circa il 20% del tessuto osseo spugnoso e dll'1-2% di quello corticale. 76

77 Conseguenze dell Osteoporosi Fratture Vertebrale ->50% delle fratture osteop. -dopo 50 età -2/3 rimane indiagnosticato Femore (anca) - 1/6 delle fratture -importante effetto sulla mortalità Polso (F. Colles) -1/5 delle fratture osteop. -frattura + frequente < 70aa 77

78 Manifestazioni cliniche I soggetti affetti da osteoporosi in assenza di fratture,sono generalmente asintomatici Le fratture vertebrali possono essere asintomatiche o determinare dolore e alterazioni funzionali (riduzione di statura,deformità scheletriche come la cifosi a grande arco. ) ( Livello A) 78

79 Incidenza delle Fratture osteoporotiche nella popolazione femminile (Incidenza per 1000) Vertebrali Colles Collo Femorale Eta (anni) 79

80 Fratture vertebrali T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 L1 L2 L3 L4 Pensa ad una frattura vertebrale quando c e : - Rachialgia - Diminuzione dell altezza -Precedenti fratture 30 0 Numero di pazienti fratturate rispetto al livello vertebrale interessato Harris et al. JBMR 2000; 15(Suppl 1): S226 (poster F388).

81 Fratture Vertebrali La frattura vertbrale sintomatica si presenta di norma,con un dolore acuto,generalmente non irradiato,che si esacerba con il carico fisico particolarmente con movimenti rapidi di flesione della colonna.il dolore persiste per alcune settimane per attenuarsi progressivamente nell'arco di tre mesi ( Livello A)

82 Fratture Vertebrali Le fratture vertebrali possono essere di tre tipi : A CUNEO,con riduzione dell'altezza anteriore della vertebra A LENTE BICONCAVA con riduzione della altezza centrale della verteba COMPLETA con riduzione dell'altezza anteriore,centrale e posteriore della vertebra

83 Fratture Vertebrali Il collasso vertebrale,solo raramente interessa le radici nervose o il mdollo allungato,lascia però,una dolorosità lmbare piu' sfumata in relazione all'alterata meccanica vertebrale che coinvolge i ligamenti,i muscoli,i dischi intervertebrali e le articolazioni apofisarie

84 Fratture Vertebrali Le microfratture vertebrali non radiologica - mente evidenziabili,possono provocare dolore per l'indebolimento della struttura trabecolare dell'osso.

85 La a lotta contro l osteoporosi l è una lotta contro il tempo. Il rischio di fratture aumenta in un solo anno 1 donna su 5 in menopausa, che ha subito una frattura vertebrale ne subirà un altra entro 1 anno Percentuale (%) di pazienti % Generale * *p<0.05, vs. pazienti senza fratture vertebrali pregresse Lindsay et al. JAMA 2001; 285:

86 Il rischio aumenta gia il primo anno dopo una frattura vertebrale % % donna su 5 avra un altra frattura vertebrale entro un anno Lindsay et al. JAMA 2001; 285: donna su 4 avra un altra frattura osteoporotica (vertebrale o non vertebrale) entro un anno Lindsay et al. JBMR 2001; 16(S1): 294

87 Studio Johnell Osteoporosis Int 2001 Aumento del rischio immediatamente a seguire una frattura vertebrale Analizzati 13.4 milioni di ricoveri (Svezia ) pazienti diagnosi di frattura vertebrale (60% da trauma lieve) Questi pazienti sono stati seguiti per alcuni anni e si e visto che avevano un rischio di rifratturarsi piu alto nei primi anni immediatamente successivi alla frattura vertebrale

88 Il rischio fratturativo e piu alto nei primissimi mesi dopo una frattura vertebrale

89 Il rischio fratturativo e piu alto nei primissimi mesi dopo una frattura vertebrale

90 Punti chiave sulla diagnosi dell osteoporosi Le fratture osteoporotiche sono comuni ed aumentano con l aumento dell età della popolazione Dopo una frattura vertebrale, nell arco di un anno: - 1 donna su 5 subirà un altra frattura vertebrale - 1 donna su 4 subirà un altra frattura osteoporotica (vertebrale o non-vertebrale) Le fratture vertebrali portano rapidamente ad ulteriori fratture vertebrali ed aumentano il rischio di fratture all anca nell arco di 3-4 anni I malati di osteoporosi hanno bisogno di un trattamento rapido!

91 Cifosi Dolore, dovuto a: - modifica della statica vertebrale - compressione dischi intervertebrali - contratture muscoli vertebrali - infiammazione capsula articolare interapofisaria 91

92 Patogenesi delle Fratture dell Anca Caduta (=impatto sull anca) Mancanza di Riflessi Protettivi Frattura dell Anca Mancanza di tessuto molle a dissipare l energia d urto Insufficiente riparazione del danno da fatica Fragilita Ossea Intrinseca Osteoporosi Lunghezza Asse Femorale Osteomalacia 92

93 5000 Impatto delle fratture dell anca sulle giornate di ricovero ospedaliero Giorni di Ricovero (1000/anno) Fratture dell'anca Carcinoma della mammella Infarto Miocardico Acuto BPCO Diabete Mellito 93

94 Fratture dell anca: Costi economici (1996) Categoria di Costo Costo (x 1000 LIT) Permanenza Ospedaliera 5560 Intervento chirurgico 1158 Altro (esami di laboratorio etc.) 535 Costo totale Ospedalizzazione 7253 Ri-ospedalizzazione Riabilitazione in residenza assistenziale 284 Assistenza domiciliare infermieristica 4140 Assistenza domiciliare dei familiari 7440 Supporti deambulatori 123 Costo Totale Post-ospedalizzazione Totale Ref. Lucioni C., Farmacoeconomia 3:

95 Sopravvivenza a fratture osteoporotiche Diminuzione della sopravvivenza Anni dalla diagnosi Vertebre Anca 1-4% -12% 2-7% -13% 3-8% -14% 4-16% -17% 5-18% -17% Ref. Chrischilles EA Arch Intern Med 151: ,

96 La diagnosi di osteoporosi Valutazione clinica Valutazione strumentale quantitativa qualitativa

97 Marcatori Biochimici di Turnover Osseo Formazione Sangue -Osteocalcina (TRAP) -Fosfatasi Alcalina Totale NTx -Fosfatasi Alcalina Ossea -Peptide C-terminale Procollagene I Riassorbimento Sangue -Fosfatasi acida -Cross-links:DPD,CTx, NTx Urine -Cross-links: CTx, -Idrossiprolina a 97

98 Diagnosi di Osteoporosi I markers del turnover osseo sembrano essere utili per il rischio di frattura,particolarmente nelle donne anziane in postmenopausa (Livello III) Possono avere un ruolo futuro nella valutazione clinica del trattamento dell'osteoporosi. Non dovrebbero essere ancora utilizzati per una valut.clinica di routine (Livello II) 98

99 Diagnosi di Osteoporosi In tutti i pazienti con osteoporosi va eseguito il dosaggio di calcemia,fosforemia,fosfatasi alcalina. Può essere utile la valutazione dei markers di rimodellamento ( Livello A) 99

100 Tecniche Densitometriche Tecnica Assorbimetria a raggi X a doppia energia Tomografia computerizzata quantitativa Ultrasonometria ossea Sigla DEXA QCT QUS QUS 100

101 Diagnosi di Osteoporosi La BMD femorale misurata con tecnica DXA è oggi il test diagnostico di riferimento sia nei giovani che negli anziani L'indagine Us non può essere usata per la dia gnosi di osteoporosi secondo i criteri WHO, tuttavia la buona accuratezza delle misurazioni al calcagno e alle falangi e i suoi bassi costi ne consigliano l'uso in sceening di massa ( Livello A) 101

102 Osteoporosi: strategie di intervento Prevenzione in gioventu Prevenzione primaria Trattamento Massimizzare il Picco di Massa Ossea Esercizio Fisico Calcio Evitare i fattori di rischio Corretto Stato Vitaminico D Bloccare la perdita Ossea al momento della Menopausa Terapia (Ca, Vit D, HRT, SERMs, Bisfosfonati, PTH, ) Esercizio fisico 1) Bloccare la Perdita Ossea 2) Aumentare la Massa Ossea 3)Prevenire ulteriori fratture Terapia (Ca, Vit D, HRT, SERMs, Bisfosfonati, PTH, ) 102

103 Opzioni terapeutiche nell OP menopausale L obiettivo del trattamento dell osteoporosi è quello di prevenire le fratture agendo su: -Massa ossea (BMD) -turnover osseo (markers di riassorbimento) -Qualita dell osso (microarchitettura, proprieta della matrice) Le terapie si dividono in: Anti-riassorbimento: inibiscono l attività degli osteoclasti Anabolizzanti: potenziano l attivita degli osteoblasti 103

104 Terapie antiriassorbimento: Calcio+Vitamina D -L apporto di calcio e il principale fattore di picco di massa ossea -Adeguati livelli di vit D sono necessari per l assorbimento del Calcio -La diminuzione del rischio di fratture e blanda -Viene considerata terapia di supporto alle altre (es. Ca VitD + bisf.) -Consigliata terapia di supporto dalla Nota 79 del Ministero della Salute -Riferimento per tutte le terapie OP (gruppo controllo) 104

105 Terapie antiriassorbimento: Calcitonina -Inibizione diretta degli osteoclasti -Somministrato per via nasale -Rischio di resistenze e quindi inefficacia del farmaco (Calcitonine da salmone sviluppo anticorpi) -Effetti solo sulle vertebre 105

106 Terapie antiriassorbimento: HRT/ERT -Terapia a base di Estrogeni (ERT) -Associazione a Progestinici se non isterectomia (HRT) (l utero stimolato dagli estrogeni e non dai progestinici da neoplasie) -Approvati per la prevenzione dell osteoporosi post menopausale (terapia di seconda scelta a causa degli effetti collaterali) -La terapia previene la perdita ossea in post-menopausa -Effetti collaterali: eventi cardiovascolari (TVP, ictus, infarto), aumento rischio tumore al seno, tensione mammaria, crampi, demenza senile. 106

107 Terapie antiriassorbimento: SERM - Raloxifene -Nascono come prodotti di sintesi che mimano gli effetti positivi degli estrogeni evitandone gli effetti negativi -Attivita pro-estrogenica su alcuni siti e anti-estrogenica su altri -Usati anche per prevenire le recidive di neoplasie mammarie -Terapie molto lunghe (5-6 anni) RALOXIFENE: -Agisce con attivita pro-estrogenica nei siti ossei e cardiovascolari -Agisce con attivita anti-estrogenica nei siti seno e utero -Si lega ai recettori degli Estrogeni in sede ossea e previene la perdita di BMD soprattutto su ossa spugnose (vertebrali) -Non ci sono dati significativi su altri siti (femore) 107

108 Terapie antiriassorbimento: Bisfosfonati -Analoghi del pirofosfato (legame P-C-P) grande affinita per il Calcio -Si legano all idrossiapatite nell osso -Sopprimono il riassorbimento osseo interferendo con l attivita degli osteoclasti (inducono la morte programmata, apoptosi degli osteoclasti) -Scarsamente assorbiti dall apparato GI (<5%, risedronato 0.67%) Necessitano di ingestione a digiuno -Scarsamente legati alle sieroproteine (<20%), non metabolizzato dal Citocromo P450 Non danno interazioni -Composti molto potenti e con elevata affinita per i distretti ossei -Generalmente gastrolesivi (Risedronato e il meglio tollerato) 108

109 Bifosfonati AMINO BF NON AMINO BF Parnandronato Etindronato Nerindronato Clodronato Alendronato Tilendronato Risendronato Ibandronato Zeledronato 109

110 Gli amino bf agiscono per apoptosi,cioè morte programmata della cellula I non amino bf agiscono per lisi e necrosi cellulare. 110

111 - Gli amino bs durante la fase precoce del trattamento avrebbero come effetto primario una azione diretta sulla cellula osteoclastica (apoptosi). In una fase più tardiva l'osteoblastogenesi verrebbe influenzata dai BF attraverso la mediazione delle cellule OB (produzione di OPG,inibizione di RANK-L) 111

112 Terapie anabolizzanti: PTH -Costituisce l unica vera terapia anabolizzante per l osteoporosi. - PTH a dosi cicliche (iniezione sottocutanea giornaliera) stimola gli osteoblasti con conseguente formazione di nuovo osso -Aumenta in maniera importante la massa ossea -Riduce il rischio di fratture vertebrali a 18 mesi -Non vi sono dati sulle fratture femorali 112

113 Altre malattie che determinano danni ossei Rachitismo / Osteomalacia (carenza di vit D in bambini e adulti) Osteodistrofia renale (Insuff. renale-> scarsa VitD -> scarso Ca -> osso) Algodistrofia riflessa (Morbo di Sudek - Sympathetic reflex dystrophy) Problematica connessa ad un evento fratturativo con immobilizzazione,che determina patologia vascolo-nervosa con osteoporosi localizzata Osteogenesi imperfecta (Fragilita genetica dell osso nei bambini) Iperparatiroidismo primario (Eccessivo PTH -> elevato riassorbimento) Ipoparatiroidismo (Ridotto PTH -> inefficace rimodellamento osseo->fragilita ossea) Pseudoipoparatiroidismo (Malattia di Albright Autoresistenza a PTH) Tumori e Metastasi ossee (soprattutto mielomi, sarcomi e tum. seno - prostata) Malattia di Cushing (eccessiva produzione di corticosteroidi) Paraosteopatie (legate alle fratture traumatiche della colonna vertebrali) 113