HTA di Advate per il trattamento e la profilassi nell emofilia A: considerazioni etiche

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1 HTA di Advate per il trattamento e la profilassi nell emofilia A: considerazioni etiche Maria Luisa Di Pietro Premessa L emofilia A è una malattia X-linked, caratterizzata da livelli insufficienti di fattore VIII (FVIII). La patologia si manifesta clinicamente con emorragie spontanee a livello delle articolazioni, dei muscoli e degli organi interni [1], o altrimenti successive a traumi o ad avulsioni dentarie o a intervento chirurgico. I precedenti capitoli hanno messo in evidenza come tali episodi emorragici possono comportare, se non trattati prontamente, esiti permanenti quali la perdita della mobilità articolare e la conseguente disabilità, e - nelle forme più gravi e acute - finanche la morte. Si tratta, dunque, di una malattia gravemente debilitante, che ha un incidenza nella sola Unione Europea dello 0.6 su per un totale di circa casi e che comporta un costo umano ed economico e un impatto sociale non indifferenti. La gestione della emofilia A si è notevolmente evoluta nel corso degli anni, comportando un progressivo e netto miglioramento della qualità di vita dei pazienti emofilici. Nel capitolo 7, dedicato alla organizzazione dell assistenza, si è sottolineato come grazie a strategie di deospedalizzazione e domiciliarizzazione delle cure, agevolate dall emanazione di apposite leggi sull autotrasfusione domiciliare, i pazienti emofilici sono sempre meno dipendenti dai centri di trattamento [2]. L evoluzione della terapia farmacologia, oggetto dei Capitoli 2 e 4, è stata rapida: dalle trasfusioni di sangue al FVIII plasmaderivato e altamente purificato (pdffviii) agli attuali concentrati di FVIII ricombinante (rfviii), usati al bisogno (per il trattamento di episodi emorragici) o in profilassi (con infusione continua e regolare al fine di prevenire l insorgenza di emorragie e di danno articolare) [3,4] o per garantire la copertura emostatica durante/dopo un intervento chirurgico. La profilassi può essere primaria, qualora il farmaco venga somministrato prima che si generi un danno articolare, o secondaria, qualora il danno articolare si sia già instaurato e si vuole evitare che progredisca [5,6]) (cfr. Capitoli 2 e 4). Il ricorso ai prodotti ricombinanti ha migliorato la sicurezza del trattamento, garantendo allo stesso tempo un efficacia sovrapponibile a quella dei prodotti plasma derivati. Tuttavia, come sottolineato nel Capitolo 2 sui trattamenti, i primi ricombinanti non eliminavano del tutto due rischi: 1. lo sviluppo da parte del paziente emofilico di inibitori, ovvero di anticorpi che neutralizzano il rfviii infuso e la cui presenza riduce l efficacia e aumenta i costi del trattamento [7]; 2. il rischio di trasmissione di agenti infettivi attraverso l uso - seppur limitato - di proteine plasmatiche di origine animale a fronte comunque dell assenza di infezioni (ad esempio, da HIV o HCV) come avveniva a seguito dell uso dei derivati umani [8]. Obiettivo della ricerca è stato, allora, quello di mettere a punto un farmaco che potesse fornire una risposta ad entrambe queste esigenze. Da qui la messa a punto di Advate, oggetto di questa valutazione etica nel corso del processo di HTA. L analisi etica in un processo di HTA deve, però, confrontarsi con la molteplicità degli approcci, che - per essere adeguati - devono avere i seguenti requisiti: a. una metodologia appropriata; b. il riferimento a una teoria etica che metta in relazione l unità di alcuni principi di fondo con la pluralità delle diverse possibili decisioni; c. la distinzione tra piano oggettivo delle conseguenze delle decisioni da adottare e piano soggettivo nella valutazione delle circostanze [9]. In questo contributo, l analisi etica - che muove da una visione di tipo cognitivista-oggettivista - farà riferimento alla cosiddetta metodologia triangolare. Al momento gnoseologico, faranno seguito il momento valoriale e il momento valutativo [10]. Il momento gnoseologico Advate, di cui si è ampiamente trattato nel Capitolo 4, è un concentrato di FVIII da DNA ricombinante (rfviii; INN: octocog alfa) prodotto senza l utilizzo di proteine plasmatiche umane o animali nei processi di cultura cellulare, purificazione e formulazione finale (rfviii di terza generazione) [11]. Commercializzato nel dicembre 2004, Advate trova indicazione nel trattamento e nella profilassi delle emorragie nei pazienti con emofilia A. La somministrazione (per infusione continua o in bolo) e la dose variano a seconda che venga utilizzato per prevenire o C A P I T O L O 7 S 8 9

2 trattare un episodio emorragico e della gravità dello stesso [12]. Advate viene presentato come un trattamento innovativo per i seguenti motivi: 1. la totale eliminazione di trasmissione di agenti patogeni veicolati dalle proteine plasmatiche; 2. la bassa immunogenicità nei pazienti precedentemente trattati; 3. la disponibilità della più vasta gamma di formulazioni e la validità a temperatura ambiente per un periodo massimo di sei mesi, aspetti entrambi che consentirebbero di personalizzare il trattamento con il possibile incremento della adesione alla terapia. Advate rappresenta, a tutt oggi, l unico prodotto ricombinate con molecola di FVIII integra, analoga al FVIII nativo (cfr. Capitolo 4). Il momento valoriale L analisi etica nel processo di HTA di Advate non può prescindere dalla chiarificazione antropologica ovvero dall idea di uomo, vita, salute, libertà, giustizia a cui si fa riferimento. Un approccio solo procedurale non consentirebbe, infatti, di giustificare razionalmente valori morali, principi e norme, portando a un impostazione meramente arbitraria e ad un elaborazione concettuale finalizzata solo a risolvere esigenze pratiche [13]. La soluzione del singolo caso deve ricondurre sempre alle ragioni ultime - tra cui i valori morali e i principi - che orientano verso la scelta. In questa analisi etica in un processo di HTA si farà riferimento - come già detto - ad una visione cognitivista-oggettivista, che muove dal riconoscimento dell essere e della dignità della persona come valori assoluti e pone come principio primo il rispetto incondizionato della loro inviolabilità [14]. Ne consegue che la difesa della vita fisica, la promozione della salute e della qualità di vita, il rispetto delle scelte libere e responsabili, la ricerca del bene comune, sono valori fondanti e gerarchizzati tra di loro. In ambito biomedico, e quindi anche di un processo di HTA, l adozione di questo approccio si traduce nella valutazione della ricaduta dell impiego o dell introduzione di tecnologie sanitarie sul bene integrale dell uomo. Il rapporto rischi/benefici In ragione della difesa della vita fisica, il primo elemento da analizzare a fronte della proposta di una nuova tecnologia è se il rischio di effetti negativi sia o meno bilanciato dai benefici attesi per il paziente. Bisogna, quindi, valutare - da una parte - l indicazione clinica avvalendosi del supporto dei dati di trial clinici randomizzati controllati (RCTs) e delle prove di efficacia con studi di metanalisi, e - dall altra - analizzare il rapporto rischi/benefici prevedibili. I principali studi clinici su Advate - che in fase preclinica è risultato bioequivalente al fattore ricombinante antiemofilico (Recombinate - Baxter) sono stati ampiamente descritti nel Capitolo 4 del presente report mettendo in evidenza che il prodotto è sicuro, efficace, ben tollerato e scarsamente immunogenico sia nell adulto sia nel paziente emofilico in età pediatrica, se utilizzato nella profilassi e nel controllo degli episodi emorragici traumatici [15,16] o intra/post operatori [17]. Lo stesso Capitolo 4 ha inoltre riportato evidenze di una bassa e non persistente incidenza di inibitori e un adeguato rapporto rischi/benefici. Tra gli effetti collaterali più comuni vi sono: modificazioni del gusto, vertigini, cefalea, febbre, dolori addominali, diarrea [18]. Questi risultati sarebbero stati confermati anche da studi di fase 4, tra i quali - principalmente - la sorveglianza Advate PASS che, coinvolgendo pazienti emofilici che avevano già ricevuto trattamenti (PTP), ha mostrato una immunogenicità sensibilmente bassa [19]. La qualità della vita I capitoli precedenti hanno messo in evidenza che i risultati migliori si attendono dalla profilassi degli episodi emorragici e, in modo particolare, dalla profilassi primaria nei bambini già prima dei tre anni e dalla profilassi secondaria negli adolescenti e negli adulti La scelta del regime di trattamento, al bisogno o in profilassi, con Advate dipendono sia dagli obbiettivi del trattamento per il singolo paziente emofilico sia, non da ultimo, dalle risorse per la salute disponibili (cfr. Capitoli 2-6). La profilassi consente, infatti, di prevenire gli episodi emorragici, eliminando o minimizzando i danni articolari e l insorgenza di condizioni di permanente e grave disabilità (cfr. capitoli 2,4) [20, 21]. Ne consegue non solo il miglioramento della qualità del vita del paziente emofilico, ma anche la riduzione dei costi sociali per l assistenza, la cura e la riabilitazione (cfr. Capitoli 3,5) [22]. D altra parte, la dipendenza - a vita - da un trattamento continuo e la possibile limitazione anche per le complicanze articolari possono influenzare in modo negativo le condizioni psicologiche del paziente emofilico [23, 24]. A questo si aggiunga la possibilità con il ricorso alla profilassi di normalizzare la vita sociale - un miglior profilo di salute riduce il numero dei giorni di assenza da scuola [25] o dal lavoro - e familiare, soprattutto laddove è possibile un adeguata gestione a livello domiciliare e la presa in carico del paziente emofilico e della S 9 0 C A P I T O L O 7

3 sua famiglia. E, infatti, di grande vantaggio la somministrazione di rfviii a scopo profilattico a domicilio con l ausilio di personale specializzato che possa consentire ai familiari di gestire in modo autonomo la terapia (cfr. Capitolo 6). Il rispetto della autonomia del paziente Rispettare l autonomia del paziente significa metterlo nelle condizioni di scegliere quanto sia più indicato per il miglioramento della sua condizione e qualità di vita. Questo richiede un adeguato processo comunicativo all interno del quale offrire le informazioni necessarie e rilevare il consenso, cercando nel contempo di rimuovere tutti gli ostacoli che impediscono tale espressione di autonomia da parte del paziente. Tra le informazioni da dare al paziente emofilico vi sono non solo le difficoltà e gli eventuali rischi da assunzione di Advate, i risultati prevedibili (con riferimento sia alla letteratura internazionale sia alla casistica personale dello specialista) e le alternative terapeutiche, ma anche la corretta modalità di assunzione del farmaco (per evitare la riduzione di efficacia -soprattutto profilattica - derivante dalla interruzione del trattamento) e i rischi legati alla mancata profilassi degli episodi emorragici. Ed è proprio il processo di comunicazione il luogo adeguato sia per dare motivazioni alla profilassi sia per rimuovere le eventuali barriere. I capitoli precedenti hanno, infatti, messo in evidenza come il trattamento profilattico degli episodi emorragici richieda da una parte l'impegno del paziente emofilico e di chi se ne prende cura (soprattutto nel caso di un minore) e dall' alra l' efficacia, la sicurezza e disponibilità e la praticità del prodotto da utilizzare (cfr. Capitoli 2-6). L eliminazione del rischio di trasmissione patogena aumenta, inoltre, sia la confidenza del paziente emofilico nella sicurezza del prodotto sia i benefici economici a lungo termine. Nel Capitolo 3, lo studio dei modelli farmaco-economici dei costi associati alla co-morbidità ha messo in evidenza che i pazienti emofilici infetti da HIV e HCV costano di più rispetto ai pazienti emofilici non infetti, poiché richiedono un periodo di ospedalizzazione maggiore, visite ambulatoriali mediche e specialistiche più frequenti e uso di risorse per la salute a lungo termine [26]. Il vantaggio ricercato dalla profilassi, ovvero il miglioramento delle condizioni articolari e muscolo-scheletriche e dello sviluppo psicosociale in particolare del bambino, dovrebbe essere ragione più che sufficiente alla rimozione di eventuali barriere (difficoltà all accesso venoso; aderenza al trattamento; costi) responsabili del non inizio o della sospensione del trattamento [27]. Un ruolo importante nel dare motivazioni alla terapia può essere svolto dal Medico del Centro Emofilia, che dovrà valutare con il paziente emofilico e/o con i suoi genitori l eventuale preferibilità di un trattamento rispetto ad altri, mettere a confronto rischi e benefici ed esporre con chiarezza la corretta modalità di assunzione, provvedendo ad avviare l organizzazione dell assistenza domiciliare (concetto ampiamente sviluppato nel Capitolo 6). E dovrà, inoltre, motivare alla profilassi soprattutto le famiglie con bassa compliance (per difficoltà psicologiche, paura degli effetti collaterali, convinzione che sia necessario intervenire solo in fase acuta) e con modesto livello socio-economico. La ricerca del bene comune: una questione di giustizia L emofilia A è una malattia rara, la cui gestione sociale e clinica è complessa ed economicamente impegnativa. Nella spesa complessiva sono da computare - come è stato evidenziato nei precedenti contributi - non solo i costi per le visite ambulatoriali specialistiche e non specialistiche, gli esami diagnostici, i ricoveri ospedalieri e l assistenza psicologica, ma anche e soprattutto il costo del farmaco (cfr. capitoli 3,5) [28, 29] Tale consumo di risorse diviene, poi, più elevato nel caso in cui il paziente emofilico sviluppi inibitori con l inevitabile aumento dei giorni di ospedalizzazione e di trattamento delle complicanze che non si è stati in grado di prevenire. Costi che non sono solo economici, ma anche e soprattutto umani in termini di dolore, disabilità e sofferenza (cfr. Capitoli 2,3). Il rapporto costi/benefici non può essere, assolutamente, anteposto al rapporto rischi/ benefici: l obiettivo primario da raggiungere è - in un approccio cognitivista-oggettivista - il miglioramento delle condizioni e della qualità di vita del paziente. E verso questo obiettivo devono essere canalizzate tutte le energie degli operatori sanitari e di chi gestisce la sanità pubblica. A fronte della limitatezza delle risorse economiche disponibili, non ci si può, però, non porre il problema dei costi. Quali devono essere i parametri di riferimento? Innanzitutto, il rispetto dei differenti bisogni di ogni paziente, riconoscendo ciò che gli spetta oggettivamente per le sue condizioni di salute e che gli è anche dovuto per natura in ragione della sua intrinseca dignità [30]. Ne consegue che, a fronte delle questioni relative alla salute, si deve ricercare un criterio moralmente giustificato di selezione delle priorità affinché siano offerte C A P I T O L O 7 S 9 1

4 a tutti eguali opportunità per raggiungere il massimo potenziale di salute consentito nella propria fascia di età. Il Capitolo 6 ha sottolineato che nel caso del trattamento dei pazienti emofilici, si richiede - e questo, nonostante le differenze regionali, viene di fatto già messo in atto - un assistenza adeguata. La possibilità poi di decentrare i luoghi di cura, privilegiando una gestione domiciliare deospedalizzata, comporterebbe un ulteriore miglioramento della qualità della vita dei pazienti emofilici e la riduzione dei costi della assistenza. Soprattutto, nel caso in cui il trattamento è profilattico [31] e non al bisogno (cfr. Capitolo 6). Con un duplice vantaggio: un vantaggio umano, in termini di riduzione della dipendenza, sofferenza e non autosufficienza da episodi emorragici e dai suoi postumi; un vantaggio economico. Avere, infine, a disposizione trattamenti in grado di annullare l incidenza di infezioni (ad esempio, da HIV e da HCV) e minimizzare lo sviluppo di inibitori potrebbe essere una buona soluzione. Nel rispetto di due condizioni: 1. la garanzia al paziente emofilico della continuità del trattamento e dell aiuto nell autogestione della malattia e nell assistenza domiciliare; 2. il coinvolgimento del Medico del Centro Emofilia e di una equipe psico-pedagogica (un ruolo importante potrebbe essere svolto - nel caso di soggetti in età evolutiva - dal pedagogista clinico) nella gestione della malattie e delle cure. Quest ultima è un esigenza molto forte dal momento che ci si muove anche e soprattutto sul piano della profilassi, che ha il suo maggior punto di forza nella motivazione - e quindi con l intervento anche psico-pedagogico - del paziente emofilico e dei suoi familiari. La valutazione etica In conclusione, la sicurezza, la tollerabilità e l efficacia in termini di profilassi e terapia degli episodi emorragici sembra supportare l utilizzo anche di Advate. E opportuno che, per garantire un uso corretto anche di Advate, i decision makers: 1. organizzino percorsi di continuità di cura (centro specialistico - assistenza domiciliare), nell ambito dei quali si possa periodicamente rivalutare la situazione clinica del singolo paziente emofilico e ad essa adeguare la terapia; 2. verifichino la possibilità e l attuabilità di uguale accesso al farmaco da parte di tutti i pazienti con emofilia A; 3. chiedano ai Medici del Centro Emofilia particolare attenzione nel controllo dell efficacia del farmaco e nella segnalazione di eventi avversi; 4. favoriscano forme di assistenza globale (anche psico-pedagogica) e a livello domiciliare del paziente emofilico e della famiglia; 5. interagiscano con gli organismi preposti per una migliore organizzazione e copertura assistenziale su tutto il territorio nazionale. Bibliografia 1) Hilgartner MW. Current treatment of hemophilic artropathy. Curr Opinion Pediatr 2002;14: ) Dunn AL, Abshire TC. Current issues in prophylactic therapy for persons with hemophilia. Acta Haematol 2006;115: ) Pipe S. Antihemophilic factor (recombinant) plasma/ albumin-free method for the management and prevention of bleeding episodes in patients with hemophilia A: Biologics: Targets & Therapy 2009;3: ) Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. New Eng J Med 2007;357: ) Ljung R. Prophylactic therapy in haemophilia. Blood Rev 2009;23(6): ) Ota S, McLimont M, Carcao MD, et al. Definitions for haemophilia prophylaxis and its outcomes: the Canadian consensus study. Haemophilia 2007;13: ) Key N. Inhibitors in congenital coagulation disorders. Br J Haematol 2004;127: ) Arnold DM, Julian JA, Walker IR. Association of Hemophilia Clinic Director of Canada, Mortality rates and causes of death among all HIV-positive individuals with hemophilia in Canada over 21 years of follow-up. Blood 2006;108: ) Sacchini D, Refolo P, Spagnolo AG. La valutazione della dimensione etica. In Cicchetti A., Marchetti M. (eds), Manuale di Health Technology Assessment. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2010: ) Pessina A. La questione del metodo nella prospettiva della bioetica di stampo personalista. Medicina e Morale 2004;2: ) Shapiro AD. Anti-hemophilic factor (recombinant), plasma/albumin-free method (octocog-alpha; ADVATE) in the management of hemophilia A. Vasc Health Risk Manag 2007;3(5): ) Batorova A, Martinowitz U. Continuous infusion of coagulation factors. Haemophilia 2002;8: ) Saarni SI, Hofmann B, Lampe K, et al. Ethical analysis to improve decision-making on health technologies. Bull WHO 2008;86 (8): ) Di Pietro ML, Moltisanti D. Persona, Sessualità umana e Procreazione Aspetti antropologici ed etici nell ambito della medicina ginecologica. In Caruso A (ed), Manuale di Ginecologia e Ostetricia, Roma: CIC Edizioni Internazionali, 2008: ) Blanchette VS, Shapiro AD, Liesner RJ, et al. for the rahf-pfm Clinical Study Group. Plasma and albumin-free S 9 2 C A P I T O L O 7

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