II Università degli Studi di Napoli D.U. F. Magrassi A. Lanzara Sez. Scientifica di Diagnostica per Immagini. Salvatore Cappabianca

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1 II Università degli Studi di Napoli D.U. F. Magrassi A. Lanzara Sez. Scientifica di Diagnostica per Immagini Salvatore Cappabianca

2 PRINCIPI DI RADIOTERAPIA ONCOLOGICA

3 La radioterapia oncologica consta di quell insieme di tecniche e metodiche che sfruttano le proprietà delle radiazioni ionizzanti quale strumento terapeutico per il controllo o la cura dei tumori maligni I n c i d e n t R a d i a t i o n

4 Radioterapia e Biotecnologie Conoscere le interazioni delle radiazioni ionizzanti con la materia vivente Capire le modalità di interazione delle RI con il tessuto neoplastico

5 Radioterapia e Biotecnologie Modalità di somministrazione delle RI Tecnologia della strumentazione

6 Le radiazioni ionizzanti (R.I.) impiegate in radiologia in generale ed in radioterapia oncologica (RT) in particolare agiscono sulla materia vivente attraverso una serie di fenomeni complessi, che riconoscono come elemento di base la capacità di tali energie di produrre ionizzazioni

7 RADIAZIONI IONIZZANTI E MATERIA VIVENTE RADIOFISICA RADIOBIOLOGIA RADIOPATOLOGIA Effetti indesiderati delle radiazioni ionizzanti Effetti curativi delle radiazioni ionizzanti

8 INTERAZIONI DELLE RADIAZIONI IONIZZANTI CON LA MATERIA VIVENTE FASE FISICA (immediata) FASE BIOFISICA ( s) FASE FISICO-CHIMICA FASE CHIMICA FASE BIOCHIMICA FASE BIOCHIMICO-BIOLOGICA (s m) FASE BIOLOGICA (giorni, mesi, anni, generazioni)

9 FASE FISICA FASE BIOFISICA FASE FISICO-CHIMICA Emissione, cessione, trasferimento di energia Fenomeni di eccitazione e ionizazione Interazione diretta (atomi) Formazione di radicali liberi FASE CHIMICA Rottura di legami, polimerizzazioni, depolimerizzazioni

10 FASE FISICA FASE FASE BIOFISICA Emissione, FASE FISICO-CHIMICA FASE cessione, trasferimento CHIMICA BIOCHIMICA FASE di energia BIOCHIMICO- Direttamente FASE sugli atomi Fenomeni Rottura BIOLOGICA di di ionizzazione legami, e di eccitazione Formazione polimerizzazioni Alterazioni di molecolari radicali e liberi depolimerizzazioni Danni Aberrazione a DNA, RNA, di varie danni citoplasmatici, componenti cellulari, inibizioni alterazioni enzimatiche morfofunzionali, e metaboliche, lesioni del materiale genetico

11 FASE FISICA La fase fisica rappresenta il primo momento della interazione delle RI con la materia e consta fondamentalmente nell emissione di energia, nel trasferimento dell energia nello spazio e della cessione e/o assorbimento della energia recata dalla RI da parte della materia

12 FASE BIOFISICA La fase biofisica inizia contemporaneamente all assorbimento dell energia da parte degli elementi chimici contenuti nell ambiente in cui si propagano le RI.

13 FASE BIOFISICA La interazione delle RI con le strutture atomiche si manifesta attraverso fenomeni di eccitazione e di ionizzazione ECCITAZIONE Dislocazione IONIZZAZIONE di un elettrone da un orbita Espulsione periferica di un elettrone ad un altra dall orbita a periferica maggior contenuto di un atomo energetico

14 FASE BIOFISICA Le RI, a seconda delle loro caratteristiche fisiche possono produrre ionizzazioni in maniera diretta o in maniera indiretta, e pertanto vengono suddivise in radiazioni direttamente ed indirettamente ionizzanti

15 FASE BIOFISICA Le radiazioni direttamente ionizzanti sono le radiazioni corpuscolari cariche: - Radiazioni a - Elettroni - Protoni

16 FASE BIOFISICA Le radiazioni a ed i protoni agiscono sulla materia mediante un interazione con il campo elettromagnetico degli elettroni orbitali, producendo in tal modo ionizzazioni ed eccitazioni

17 RI e DNA

18 FASE BIOFISICA Gli elettroni interagiscono con la materia secondo due differenti modalità Interazione con il campo elettromagnetico di elettroni orbitali con produzione di ionizzazioni, eccitazioni e trasferimento termico Interazione con il campo elettromagnetico di nuclei atomici, deviazione della traiettoria e cessione di energia che si propaga sotto forma di radiazione elettromagnetica

19 FASE BIOFISICA Le radiazioni elettromagnetiche (X e g) producono effetti di ionizzazione indiretta, attraverso tre differenti meccanismi: DIFFUSIONE COERENTE EFFETTO FOTOELETTRICO EFFETTO COMPTON PRODUZIONE DI COPPIE FOTODISINTEGRAZIONE

20 INTERAZIONE TRA RAGGI X E MATERIA DIFFUSIONE CLASSICA: interazione tra un fotone di bassa energia ed un atomo. Il fotone non perde energia,ma viene deviato dalla direzione incidente.

21 EFFETTO FOTOELETTRICO Il fotone interagisce con un elettrone orbitale, determinandone l espulsione dall atomo

22 EFFETTO FOTOELETTRICO L energia del fotone viene interamente assorbita dall elettrone, che assumerà un energia cinetica pari alla differenza tra l energia della radiazione fotonica, sottratta dell energia di legame dell elettrone

23 EFFETTO COMPTON Si produce quando il fotone interagisce con un elettrone libero o legato debolmente all atomo (*) mediante un urto elastico. L energia ceduta dal fotone all elettrone rappresenta soltanto una piccola parte dell energia della RI e si ritrova sotto forma di energia cinetica (*) l energia di legame deve essere di molto inferiore all energia della RI

24 EFFETTO COMPTON In seguito all urto elastico si verifica la diffusione della RI, secondo un angolo compreso tra 0 e 180 rispetto alla direzione del fotone incidente La RI diffusa avrà un energia inferiore rispetto a quella del fotone incidente

25 EFFETTO COMPTON L elettrone che ha subito l urto elastico, d altro canto si comporterà come un elettrone dotato di elevata energia cinetica determinando ionizzazioni secondarie a carico delle strutture atomiche che incontrerà durante il suo moto

26 e 1 hv 2 hv 1

27 PRODUZIONE DI COPPIE È un effetto che si verifica nel caso di RI di energia superiore ad MeV Tali RI interagiscono con il campo magnetico presente in corrispondenza di strutture ad elevato numero atomico

28 PRODUZIONE DI COPPIE In seguito a tale interazione la RI si annulla dando origine a due particelle del peso di un elettrone delle quali una è carica positivamente e l altra negativamente

29 -VE hv 1 +VE

30 PRODUZIONE DI COPPIE In seguito a tale interazione la RI si annulla dando origine a due particelle del peso di un elettrone delle quali una è carica positivamente e l altra negativamente

31 FASE FISICO-CHIMICA La fase fisico chimica si esplicita attraverso due differenti meccanismi: Ionizzazione diretta Ionizzazione indiretta

32 FASE FISICO-CHIMICA: ionizzazione diretta Consiste nel processo fisico della cessione di energia attraverso il quale gli atomi che costituiscono le molecole subiscono una ionizzazione legata al trasferimento dell energia fotonica

33 FASE FISICO-CHIMICA: ionizzazione indiretta Si verifica quando la ionizzazione del materiale biologico avviene mediante la formazione di radicali liberi, cioè di molecole fortemente reattive, prodottesi per l interazione dell energia fotonica con esse, capaci di determinare ionizzazioni secondarie

34 FASE FISICO-CHIMICA: ionizzazione indiretta L elemento maggiormente coinvolto nel processo di ionizzazione secondaria è rappresentato dall acqua, dalla quale, mediante un fenomeno denominato radiolisi dell acqua si producono elementi atomici o molecolari fortemente reattivi

35 FASE FISICO-CHIMICA: ionizzazione indiretta Radiolisi dell acqua RI + H 2 O H 2 O + + e - e - + H 2 O H 2 O -

36 FASE FISICO-CHIMICA: ionizzazione indiretta Radiolisi dell acqua H 2 O + H + OH ossidante H 2 O - H riducente OH -

37 FASE FISICO-CHIMICA: ionizzazione indiretta Radiolisi dell acqua OH + OH = H 2 O 2 ossidante H + H = H 2 riducente H + OH = H 2 O Reazione di ritorno

38 FASE CHIMICA È la fase che segue immediatamente la fase fisico-chimica nella quale le alterazioni indotte dall azione diretta e/o indiretta delle RI si estrinseca a livello molecolare attraverso la rottura di una successione di atomi, alterazione dei legami intra ed intermolecolari, formazione di nuovi legami (ponti) e, quindi, polimerizzazione e depolimerizzazione di macromolecole

39 FASE BIOCHIMICA Costituisce la fase in cui le alterazioni chimiche si estrinsecano a livello delle macromolecole biologiche sia in maniera diretta, che attraverso i fenomeni indotti dalla formazione di radicali liberi. Di fatto costituiscono la prima fase dello sviluppo delle alterazioni biochimico-biologiche e biologiche, nelle quali il danno molecolare indotto si trasforma in un danno cellulare, mediato dalle alterazioni macromolecolari

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41 RI e DNA

42 Il TARGET L obiettivo della Radioterapia è quello di determinare la morte cellulare a livello del tessuto neoplastico

43 Il TARGET Il tessuto neoplastico è costituito da un grande numero di cellule, derivate da un unica cellula progenitrice, nelle quali non esistono meccanismi di regolazione della riproduzione cellulare

44 MORTE CELLULARE Incapacità da parte di una cellula di riprodursi all infinito La capacità riproduttiva di una cellula è condizionata essenzialmente dalla capacità di essa di replicare il suo DNA e di dar vita ad un altra entità cellulare perfettamente uguale a se stessa

45 FASE BIOCHIMICO-BIOLOGICA Nella fase biochimico-biologica il target fondamentale dell azione delle RI è rappresentato dal nucleo cellulare ed in particolare dal DNA, a carico del quale possono verificarsi differenti alterazioni

46 Critical Target is DNA Cell Nucleus contains DNA DNA double stranded helix DNA is packaged on chromosomes

47 Radiation Biology Trillion Cells at Risk Different Cell Types Different Cell Cycle Different Cell Targets

48 Different Cell Types cytoplazma jądro M G 0 G 2 G 1 Different Cell Cycle S

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50 RI e DNA

51 FASE BIOCHIMICO-BIOLOGICA Rotture singole di catena Rotture doppie di catena Formazione di ponti e di legami intermolecolari

52 motivation biological effects of ionizing radiation on living cells radiation track has to pass cell nucleus cell damage due to DNA single and double strand breaks nucleus single stranded DNA sugar-phosphate backbone A T T A C A C... nucleobases G T G... single strand break complementary strand double strand break not only due to direct impact of high energy quanta of radiation a,b,g, etc e - radical e - e - ion e - e - e - radical ion e - ion e - radical ion e - radical secondary particles cause most of the damage

53 RI DNA e Riprod. Cellulare La somministrazione di una dose di 1.5Gy di raggi X può determinare la morte di circa i 2/3 di una popolazione cellulare di mammiferi ma tutte le cellule della popolazione hanno subito danni a livello del DNA 1000 rotture singole 50 rotture doppie

54 RI DNA e Riprod. Cellulare Nella popolazione cellulare sopravvissuta una gran parte delle cellule ha riparato il danno a livello del patrimonio genetico ma quanto è efficace la riparazione???

55 RI DNA e Riprod. Cellulare Qual è l importanza della fase del ciclo cellulare ai fini della irradiazione curativa?

56 Radiation in Medicine Radiotherapy Basics Administering a radiation dose to prevent or cure a disease Principal application in cancer therapy removal or killing of cancer cells halting of further proliferation palliative (but not only) Methods: combinations of surgery removal bulk of tumour chemotherapy cell killing and preventing proliferation immunotherapy harnessing of body s own defence systems radiotherapy cell killing