Il ruolo delle terapie di I linea convenzionali nel trattamento della sclerosi multipla

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1 Aggiornamento in tema di Sclerosi Multipla Varese, 4 dicembre 2013 Il ruolo delle terapie di I linea convenzionali nel trattamento della sclerosi multipla Mauro Zaffaroni Centro Studi Sclerosi Multipla Gallarate Azienda Ospedaliera Sant Antonio Abate di Gallarate Centro Studi Sclerosi Multipla

2 Disease Modifying Drugs for MS TERI po IFNβ-1a sq tiw MTX iv q 90 d IFNβ-1b sq qod GA Sq qd NTZ Iv q 30 d BG12 po ALEM iv FTY720 po qd LAQ po

3 1. Squadra che vince non si cambia Vujadin Boškov

4 (*) vs. IFN beta * Relapse rate reduction vs. placebo (%)

5 IFNs: impatto sulla storia naturale di malattia Età di raggiungimento (anni) HR (95%CI) Non Trattati Trattati Ritardo (anni) EDSS ( ) EDSS ( ) SP 0.36 ( )

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7 Mult Scler 2010;16:588-96

8 Storia naturale della SM Tempo mediano dall esordio della patologia al raggiungimento di specifici livelli di disabilità Esordio 6 9 anni: 50% dei pz. EDSS anni: 50% dei pz. EDSS anni: 50% dei pz. EDSS anni: 50% dei pz. EDSS 7.0 Weinshenker BG et al. Brain 1989; Confavreux C et al. N Engl J Med 2000; Compston A. McAlpine s Multiple Sclerosis. Churchill Livingstone 1998; Ebers GC et al. J Neurol 2006.

9 Goodin DS et al. Neurology 2012;78: Sopravvivenza dopo 21 anni Tempo dall esordio dei sintomi al decesso

10 Rallentamento della progressione IFN -37% Jacobs LD et al. Ann Neurol 1996;39: PRISMS Study Group. Lancet 1998;352: GA -12% Johnson KP rt al. Neurology 1995 BG12-38% Gold R. et al. NEJM 2012;367: Teriflu -30% O Connor P et al. NEJM : Fingo -30% Kappos L. et al. NEJM 2010;362: NZM -42% Polman CH et al. NEJM 2006;354:

11 Riduzione di lesioni attive Gd+ alla RM IFN % Jacobs LD et al. Ann Neurol 1996;39: GA -60% Comi G et al. Lancet 2009;374: BG12-90% Gold R et al. NEJM 2012;367: Teriflu -80,4% O Connor P et al. NEJM : Fingo -82% Kappos L et al. NEJM 2010;362: NZM -92% Miller DH et Al. Neurology 2007;68:

12 2. Primum non nocere Hippocrates

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16 Amato MP et al. Pregnancy and fetal outcomes after interferon-β exposure in multiple sclerosis Neurology 2010;75: Giannini M et al. Pregnancy and fetal outcomes after Glatiramer Acetate exposure in patients with multiple sclerosis: a prospective observational multicentric study BMC Neurology 2012, 12:124 Dadalti Fragoso Y et al. The effects of long-term exposure to diseasemodifying drugs during pregnancy in multiple sclerosis Clin Neurol Neurosurgery 2013;115:

17 Limiti delle terapie di I linea nella SM Adherence: the extent to which a patient acts in accordance with the prescribed timing, dosing, and frequency of medication administration Persistence: the duration of time from initiation to discontinuation of therapy Cramer JA et al. Value Health. 2008;11:44 47

18 Terapie di I linea: cause di fallimento terapeutico Non-aderenza: 36-39% 1 I pazienti aderenti alle terapie disease modifying presentano un minor rischio di ricadute e una miglior qualità di vita rispetto ai pazienti non aderenti. 2,3 Interruzione della terapia: 14-47% % nei primi 6 mesi 6,7 1.Treadaway K et al. J Neurol. 2009; 256(4): Steinberg SC, et al. Clin Drug Investig. 2010; 30(2): Devonshire V et al. Eur J Neurol 2011;18: Tremlett HL, Oger J. Neurology 2003; 61: O Rourke KE, Hutchinson M. Mult Scler 2005;11: Rio et al. Mult Scler 2005;11: Portaccio et al. Eur Neurol 2008;59:

19 Trattamenti di I linea: cause di fallimento terapeutico Non-aderenza 1 Dimenticanza 50.2% (!) Agofobia e altre correlate alle iniezioni 32% Sindrome flu-like 28.9% Altre non correlate alle iniezioni 10% Interruzione 2,3 Percezione di inefficacia 30% Reazioni nel sito di iniezione 12% S. simil-influenzale 10% 1. Devonshire V et al. Eur J Neurol 2011;18: Tremlett HL e Oger J. Neurology 2003; 61: O Rourke KE, Hutchinson M. Mult Scler 2005;11:46-50

20 Studio GAP (global adherence program) motivi correlati alle iniezioni: 32% Devonshire V et al. Eur J Neurol 2011;18:69-77

21 Aderenza nelle terapie di I linea per la SM Adherent Patients (%) % n=764 78% n= pazienti IFNß-1a IM IFNß-1a SC IFNß-1a SC IFNß-1b Glatiramer 22 µg 44 µg acetate 73% n=511 * ^ 70% n=571 p<0,01 vs IFNß-1a e glatiramer; p=0,02 vs IFNß-1b p<0,0001 vs IFNß-1a; p=0,02 vs glatiramer *p<0,0001 vs IFNß-1a ^p <0,0001 vs IFNß-1a 66% 4/4w 12/4w 12/4w 14/4w 28/4w n=475 75% n=2566 Overall Devonshire V et al. Eur J Neurol 2011;18: Arroyo E et al.neurologìa.2010; 25(7):

22 3. 改 善 (Kai-zen) Miglioramento continuo "Good Thinking, Good Products." The original banner, hanging in a Toyota plant

23 Come migliorare aderenza e persistenza nelle terapie con farmaci iniettivi? a. Dispositivi per l autoiniezione più semplici e maneggevoli che non richiedano l aiuto del care-giver che riducano dolore e ansia legata all iniezione e alla vista dell ago

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25 Phillips et al. BMC Neurol 2011;11: Studio multicentrico, open label, fase IIIb 74 pazienti, durata 4 settimane (215 iniezioni) Avonex Pen vs IFNβ1a siringhe pre-riempite Avonex Pen

26 Studio PERSIST Studio prospettico, open label, multicentrico, 213 pazienti (ITT) Dati preliminari a 6 mesi Persistenza (pz. ancora in trattamento) 92.0% Compliance (nessuna iniezione omessa) 81.6% Aderenza (<20% iniezioni omesse) 96.8% Tollerabilità Dolore da iniezione (VAS) 0-6 mesi Dolore da iniezione 2 (VAS) a 6 mesi 75.7% Nessuna reazione locale 71.9% Sperling B et al. ENS 2013, P386

27 Come migliorare aderenza e persistenza nei trattamenti con farmaci iniettivi? b. Riduzione della frequenza di somministrazione Polietilenglicole Interferon-β Reuss R. Biologics: Targets and therapy 2013;7:

28 PEG-Interferon Interferonβ: : proprietà Maggiore stabilità e solubilità Allungamento dell emivita Ridotta opsonizzazione Ridotto uptake da parte del SRE Protezione dalla proteolisi Ridotta clearance Ridotta immunogenicità Bailon P et al. Expert Opin Drug Deliv 2009; Kang JS et al. Expert Opin Emerg Drugs 2009;14: ; Kieseier BC et al. CNS Drugs. 2012;26: , Reuss R. Biologics: Targets and therapy 2013:7:

29 Studio ATTAIN Fase I, controllato vs placebo, dosi multiple di PEG-IFNβ-1a s.c. ogni 2 o 4 settimane Picco dei livelli serici di neopterina a 72 ore Ritorno al baseline dopo 10 g. dalla somministrazione Immunogenicità simile a IFNβ-1a non-pegilato Tollerabilità comparabile a IFNβ-1a non-pegilato Piùelevata tossicitàepatica, non dose-dependente Neutropenia transitoria dose-dipendente Hu X et al. J Clin Pharmacol. 2012;52(6):

30 Studio ADVANCE Multicentrico, fase III, 1516 pazienti, controllato vs placebo, doppio cieco (primo anno), dose-blinded (secondo anno), PEG-IFNβ-1a s.c. 125 µg ogni 2 o 4 settimane Risultati preliminari a 1 anno ogni 2 sett p ogni 4 sett p Tasso ricadute/anno -35.6% p % p 0.02 Pazienti con ricadute -39% p % p 0.03 Progressione EDSS confermata a 12 sett. Nuove lesioni MRI iperintense in T2 AE piùfrequenti: arrossamenti cutanei nelle sedi di iniezione e reazioni flu-like -38% p % p % p % p % 1% Calabresi PA, Presentato al 29 th ECTRIMS, 2-5 ott. 2013, Copenhagen

31 Risposta terapeutica studi di farmacogenomica Responders e non-responders a una terapia differiscono nel loro profilo di espressione genica ex vivo.

32 Varianti farmacogenomiche correlate alla risposta terapeutica nella SM Pappas & Oksenberg, Neurology 2010

33 Identificazione dei pazienti non-responders Epoca metodica attuabilità validazione Prima della terapia SNPs -/+ no gene expression + no Alla prima iniezione micro arrays -/+ no rt-pcr ++ no mrna MxA ++++ no A 1 anno di terapia mrna MxA ++++ sì NAbs +++ sì

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35 Terapia combinata: razionale differenti meccanismi patogenetici nella MS differenti meccanismi d azione dei farmaci effetti additivi o sinergici minori eventi avversi Immunosoppressione Immunodeviazione Th2 Controllo del traffico linfocitario Immunomodulazione Neuroprotezione differenti combinazioni Conway D and Cohen JA. Lancet Neurology; 9:

36 Conclusioni Le terapie di I linea per la SM: Presentano un efficacia su ARR, progressione e MRI comparabile ai nuovi farmaci orali Hanno un significativo impatto sulla storia naturale della malattia (milestones di progressione, mortalità) Presentano un elevato profilo di sicurezza a lungo termine Hanno un accettabile profilo di sicurezza anche in gravidanza Dispongono di markers di attività biologica Promettono potenziali markers predittivi di efficacia Sono candidati ideali per terapie di combinazione

37 Lac aux oiseaux, Burundi 2013