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1 Ansiolitici o Tranquillanti Minori Farmaci efficaci nel trattamento della sintomatologia ansiosa In base alla struttura chimica possono essere classificati come segue: Benzodiazepine (BDZ) Ansiolitici a struttura varia (Buspirone) Ansiolitici glicocolici (Meprobamato) Ansiolitici difenilmetanici Ansiolitici indoazolici Classificazione dei Farmaci Ansiolitici ed Ipnotici COMPOSTI ANSIOLITICO-IPNOTICI Sedativo-ipnotici Barbiturici Meprobamati Benzodiazepine Di Tipo Sedativo-neurovegetativo Antistaminici Antidepressivi triciclici Antipsicotici COMPOSTI ANSIOLITICI NON SEDATIVI Agonisti 5-HT 1A Beta-bloccanti COMPOSTI IPNOTICI NON ANSIOLITICI Zolpidem Zaleplon Classificazione delle BDZ su base chimica Categoria 1-4, 1-5 Benzodiazepine Nitro-Benzodiazepine Molecole principali Diazepam, Bromazepam, Clordemetildiazepam Clonazepam, Oxazepam, Lorazepam Flurazepam, Lormetazepam, Clobazam (1-5) Nitrazepam Flunitrazepam Triazolo-Benzodiazepine Triazolam Alprazolam Struttura di base delle 1,4 benzodiazepine Tieno-Benzodiazepine Etizolam Clotiazepam 1.1

2 Sistemi neurotrasmettitoriali su cui agiscono le BDZ GABA Riduzione del turnover della DA, NA e 5HT con conseguente aumento della loro concentrazione Aumento della concentrazione di Ach, Mg++,Glu, camp, cgmp Aumento recettori della Glicina Siti di azione delle BDZ nel SNC 1. Sistema limbico (Effetto ansiolitico) 2. Ipotalamo posteriore (Effetto euipnico) 3. Sostanza Reticolare bulbo-pontina (Effetto euipnico) 4. Sovraspinale e Spinale (Effetto anticonvulsivante) Effetti terapeutici delle BDZ Le BDZ hanno in comune 4 effetti terapeutici: 1. Effetto ansiolitico 2. Effetto ipnoinducente 3. Effetto miorilassante 4. Effetto anticonvulsivante Tali effetti terapeutici sono dovuti alla loro capacità di incrementare la trasmissione GABAergica (modulazione allosterica positiva) Ipnotica Miorilassante Classificazione delle BDZ in rapporto all azione clinica principale Azione Ansiolitica Anticonvulsivante Aree cerebrali maggiormente implicate Sistema Limbico Tronco cerebrale Sostanza Reticolare mesodiencefalica Corteccia cerebrale Corteccia motoria Gangli della Base Molecole Clordiazepossido, Diazepam, Clordemetildiazepam, Lorazepam, Oxazepam, Bromazepam, Clorazepato Flurazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam, Lormetazepam, Triazolam, Estazolam, Brotizolam Clonazepam Diazepam Clobazam Diazepam 1.2

3 Fig.4 Farmacodinamica delle BDZ (1) Rappresentazione schem atica del recettore GABA-A Farmacodinamica delle BDZ (2) F i g. 4 R a p p r e s e n t a z i o n e s c h e m a t i c a d e l r e c e t t o r e G A B A - A GABA Benzodiazepine G A B A B e n z o d i a z e p i n e Barbiturici Steroidi TBPS Picrotossina Zn ++ R o54864 Averm ectina La modulazione positiva si espleta mediante il legame col recettore GABA-A, che è un complesso macromolecolare associato al canale del Cl-, a struttura pentamerica, costituito dalla combinazione di circa 20 differenti subunità appartenenti a 7 diverse famiglie (alfa, beta, gamma,delta, epsilon, teta, rho). Le diverse combinazioni di assemblamento delle varie subunità danno luogo a differenti sottotipi di recettore GABA-A localizzati in diverse aree cerebrali. B a rb itu ric i S t e r o i d i T B P S P i c r o t o s s i n a Z n + + R o A v e r m e c t i n a 1. Una caratteristica importante dei recettori GABA-A è la presenza di diversi siti modulatori che interagendo con loro ligandi specifici possono modulare allostericamente (in modo positivo o negativo) il sito di legame e l attività del GABA. Tra questi siti modulatori i più importanti sono quelli delle BDZ e quello dei Barbiturici, che agiscono in modo simile alle BDZ potenziando la funzione del recettore GABA-A attraverso un sito di legame indipendente (le BDZ si legano alla subunità alfa svolgendo un azione modulatrice positiva). 2. In tale complesso macromolecolare il GABA si lega alla subunità beta : tale legame comporta un apertura dei canali del Cl- con conseguente ingresso dello ione nelle cellule nervose determinando una loro iperpolarizzazione e quindi una riduzione della eccitabilità delle stesse cellule. Fig.4 Rappresentazione schematica del recettore GABA-A GABA Barbiturici Steroidi TBPS Picrotossina Benzodiazepine Zn ++ Ro54864 Avermectina Sottotipi di recettori delle BDZ 1. BDZ 1 o OMEGA 1: sono implicati nell azione ansiolitica ed ipnoinducente 2. BDZ 2 o OMEGA 2: responsabili dello sviluppo dell assuefazione e della dipendenza; avrebbero un ruolo nelle facoltà cognitive e nel controllo motorio 3. PBR- Recettore periferico delle BDZ: ha affinità per le BDZ, sembra essere implicato nella steroidogenesi e probabilmente nella risposta allo stress; epsrimono in maniera molto abbondante il PBR organi come l ipotalamo, la corteccia surrenalica, il testicolo, la placenta. Localizzazione cellulare a livello della membrana mitocondriale: il diazepam è un potente agonista, mentre il clonazepam ha un attività limitata; la carbamazepina sembra avere un attività agonistica. - Le classiche BDZ sono attive sui recettori OMEGA 1 e 2, mentre le BDZ di II generazione hanno affinità solo per i recettori OMEGA 1 1.3

4 Farmacocinetica delle BDZ (1) Assorbimento: Le BDZ possono essere somministrate per os, per via rettale, per e.v. Data la loro elevata liposolubilità, esse presentano un buon assorbimento gastrointestinale che però è lento e variabile: i composti ad emivita più lunga sono assorbiti più rapidamente Tutte le BDZ vengono assorbite immodificate, fatta eccezione per il Clorazepato che viene convertito in Desmetildiazepam ed assorbito come tale Farmacocinetica delle BDZ (2) Distribuzione - Le BDZ, data la loro elevata liposolubilità, si distribuiscono bene in tutti i tessuti, passano attraverso la placenta, sono escrete nel latte e nella saliva; - Legame FP: 80-90% - Picco plasmatico : 1-3 h ( a causa del ricircolo enteroepatico, si può arrivare ad 8 h) - Steady-state: fino a due settimane (gli effetti tossici possono però comparire anche solo dopo 7 giorni di trattamento a dosi terapeutiche - Emivita: variabile (lunga, media, breve, brevissima) Classificazione delle BDZ in base alla loro emivita o a quella dei loro metaboliti BDZ a lunga emivita: sono quelle la cui emivita, o quella dei loro metaboliti attivi, supera le 48 ore; es. Clordesmetildiazepam (EN), Diazepam (Valium), Prazepam (Prazene), Flurazepam (Dalmadorm). BDZ ad emivita media: sono quelle la cui emivita è compresa tra le 24 e le 48 ore; es. Flunitrazepam (Roipnol), Nitrazepam (Mogadon). BDZ ad emivita breve: sono quelle la cui emivita è inferiore alle 24 ore; es. Alprazolam (Xanax), Bromazepam (Lexotan), Lorazepam (Tavor). BDZ ad emivita brevissima o ultrabreve: sono tutte le BDZ che non hanno metaboliti attivi e che presentano un emivita inferiore alle 10 ore (<5-6 h); es. Estazolam (Esilgan), Triazolam (Halcion), Oxazepam (Serpax). Farmacocinetica delle BDZ (3) Escrezione urinaria (80%), fecale (10%), altre vie (10%) Metabolismo Le BDZ sono metabolizzate a livello epatico oltre che per demetilazione, idrossilazione, glucuronazione anche attraverso reazioni di: - solfoconiugazione - meno frequenti acetilazione, riduzione, deidrogenazione, deaminazione. I metaboliti che ne derivano possono essere inattivi o attivi (es. demetildiazepam, metabolita attivo del diazepam). Il metabolismo delle BDZ può aumentare in caso di associazione con barbiturici, mentre può essere diminuito nell anziano. 1.4

5 Farmacocinetica delle BDZ (4): Metabolismo Le BDZ vengono metabolizzate prevalentemente a livello epatico da enzimi della famiglia CYP-450 tipo 3A(4, 5,7): tali enzimi sono presenti anche a livello gastrointestinale e la loro attività dipende dalla quantità presente nell organismo, variabile da individuo a individuo. Reazioni metaboliche coinvolte: - ossidazione derivati idrossilati e demetilati (spesso attivi) successiva riduzione e glucuronizzazione; - demetilazione: il desmetildiazepam (o nordiazepam) è metabolita attivo (emivita ore) del diazepam, clordiazepossido, medazolam, clorazepato, prozepam (questi ultimi due sono profarmaci); - i composti 3-idrossi (lorazepam, lormetazepam, oxazepam e temazepam) sono coniugati direttamente con acido glucuronico; - i composti nitro-derivati (clonazepam, nitrazepam e flunitrazepam) vanno incontro a nitroriduzione e acetilazione (metaboliti inattivi). Farmacocinetica delle BDZ (5): Metabolismo Via metabolica Farmaco-tipo Presenza di metaboliti attivi Demetilazione Diazepam + Clordiazepossido + Clordemetildiazepam + Flurazepam + Nitrazepam - Flunitrazepam - Ossidazione Diazepam Alprazolam Ketazolam Flurazepam Idrossilazione Alprazolam - Etizolam + Glicuronoconiugazione Oxazepam - Lorazepam - Lormetazepam - Metabolizzazione Presistemica Brotizolam Triazolam Farmacocinetica delle BDZ (6): Metabolismo Le BDZ con emivita medio-lunga formano numerosi metaboliti attivi e possono più facilmente dar luogo a fenomeni di accumulo: per questo motivo sono sconsigliate nell anziano e nel paziente con alterata funzionalità epatica; Le BDZ con emivita breve-brevissima si distinguono dal punto di vista metabolico in 2 sottogruppi: - quei composti che vanno incontro a fenomeni di idrossilazione a livello epatico (alprazolam, bromazepam, estazolam) e che possono andare incontro ad interazioni farmacocinetiche con altri farmci o a modificazioni cinetiche nel soggetto anziano e in quello epatopatico; - quei composti che sono coniugati con acido glucuronico (lorazepam, oxazepam) e quindi direttamente eliminati: la loro cinetica non si modifica nel paziente anziano e nell epatopatico e non danno luogo a fenomeni di accumulo; Le BDZ ad emivita brevissima sono utilizzate prevalentemente come ipnoinducenti in quanto la rapidità di eliminazione consente di evitare gli effetti hangover, cioè di malessere, sonnolenza, cefalea al risveglio. Farmacocinetica delle BDZ (7): Metabolismo Di rilevanza clinica è il fatto che l attività del CYP3A4 può essere modulata da specifici composti ad azione induttrice e/o inibitrice e che potenzialmente sono in grado di interferire nei processi metabolici delle BDZ Agenti ad azione inibitrice Amiodarone Cimetidina Ciprofloxacina Eritromicina Fluoxetina (Norfluoxetina) Fluvoxamina Ketoconazolo Nefazodone Paroxetina Succo di pompelmo Verapamil Agenti ad azione inducente Barbiturici Carbamazepina Desametazone Fenitoina Ormoni steroidei Macrolidi 1.5

6 Vie metaboliche di alcune BDZ Clordiazepossido Desmetilclordiazepossido Demoxepam Altri Metaboliti Tappe metaboliche del Diazepam DIAZEPAM T ½: ore Desmetilmedazepam Medazepam Diazepam Desmetildiazepam Clorazepato (Nordiazepam) Temazepam Oxazepam Prazepam Demetilazione DESMETILDIAZEPAM O NORDIAZEPAM T1/2: ore Idrossilazione Idrossilazione TEMAZEPAM T ½: 8-10 ore Demetilazione Coniugazione ed escrezione Coniugazione ed escrezione OXAZEPAM T ½: ore Il Lorazepam è un derivato clorinato dell oxazepam Il Nitrazepam, Flurazepam, Clobazam, Triazolam e Clonazepam hanno vie metaboliche separate Coniugazione con Acido Glucuronico ed escrezione Caratteristiche Farmacocinetiche delle Benzodiazepine Ansiolitiche Composto Assorbimento Lipofilia* Iniziale Principali t ½ (ore) catabolismo componenti attivi Alazepam lento ossidazione Desmetildiazepam Alprazolam intermedio 0.54 ossidazione Alprazolam 6-20 Bromazepam lento 0.24 ossidazione Bromazepam 8-20 Clobazam intermedio 0.40 ossidazione Clobazam Clonazepam intermedio 0.28 nitroriduzione Clonazepam Clorazepato rapido ossidazione Desmetildiazepam Clordesmetildiazepam rapido 0.74 ossidazione Clordesmetildiazepam Clordiazepossido intermedio ossidazione Desmetilclordiazepossido Demoxepam Desmetildiazepam Clotiazepam rapido ossidazione Clotiazepam 5-15 Desmetildiazepam rapido 0.79 ossidazione Desmetildiazepam Diazepam rapido 1.00 ossidazione Diazepam Desmetildiazepam Ketazolam lento ossidazione Desmetildiazepam Lorazepam intermedio 0.48 coniugazione Lorazepam Medazepam ossidazione Desmetildiazepam Oxazepam lento 0.45 coniugazione Oxazepam 5-15 Pinazepam ossidazione Desmetildiazepam Prazepam lento ossidazione Desmetildiazepam CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DELLE DELLE BENZODIAZEPINE IPNOTICHE Composto Assorbimento Lipofilia* Iniziale Principali t ½ (ore) catabolismo componenti attivi Brotizolam rapido 0.57 ossidazione Brotizolam 4-7 Estazolam intermedio 0.39 ossidazione Estazolam Etizolam lento ossiadzione Etizolam 6-15 Fluniztrazepam rapido 0.31 ossidazione Flunitrazepam Flurazepam rapido 1.10 ossidazione Idrossietilflurazepam 1 Desmetilflurazepam Lormetazepam intermedio 0.22 coniugazione Lormetazepam 8-20 Nitrazepam lento 0.22 riduzione Nitrazepam Quazepam lento 1.22 ossidazione Ossoquazepam Desmetilflurazepam Temazepam lento 0.54 coniugazione Temazepam Triazolam rapido 0.64 ossidazione Triazolam Zopiclone rapido ossidazione Zopiclone 4-6 * Relativa solubilità lipidica (diazepam=1) Composto benzodiazepino-simile * Relativa solubilità lipidica (diazepam=1) 1.6

7 Differenze Cliniche tra le Benzodiazepine POTENZA dose necessaria per produrre l effetto desiderato equipollenza tra le varie benzodiazepine a dosaggi adeguati a parità di effetto ansiolitico, la sedazione può essere differente INIZIO DEGLI EFFETTI CLINICI dipende dalla velocità di assorbimento orale (prazepam, temazepam e oxazepam sono assorbiti più lentamente) diazepam e clordiazepossido meno affidabili per somministrazione i.m. a causa di fattori fisico-chimici DURATA DEGLI EFFETTI CLINICI dipende dalla lipofilia: i composti più lipofili hanno durata d azione più breve, indipendentemente dall emivita (diazepam <lorazepam) TIPO E FREQUENZA DEGLI EFFETTI INDESIDERATI più strettamente legati all emivita Benzodiazepine ad emivita lunga e breve: differenze cliniche Variabili Emivita breve Emivita lunga Potenza in peso alta bassa Frequenza del dosaggio ogni 4 6 ore 1-2 volte al dì Ansia interdose frequente rara Accumulo scarso/ nullo comune Effetti ipnotici post- sbornia nessuno o lievi lievi- moderati Ansia da rimbalzo frequente infrequente Rischio di dipendenza alto basso Inizio dei sintomi d astinenza 1-3 giorni 4 7 giorni Durata dei sintomi d astinenza 2-5 giorni 8 15 giorni Gravità dei sintomi d astinenza accentuata modesta Effetti paradossi frequenti infrequenti Amnesia anterograda frequente infrequente Assorbimento intramuscolare rapido lento Rischio da uso endovena basso alto se iniezione rapida Metaboliti attivi nessuno o pochi molti 1.7

8 Interazioni Benzodiazepine/ Sostanze d abuso Negli abusatori/dipendenti da eroina, le BDZ sono farmaci da usare con molta cautela per il loro potenziale d abuso e non per disintossicare il paziente o per limitare le dosi di farmaci agonisti nei programmi di disintossicazione o di mantenimento (in alternativa usare AD e Buspirone): farmaci come alprazolam, diazepam e lorazepam vanno usati con cautela, mentre sembra essere più maneggevole il clonazepam (fino a 0,50 mg tre volte al giorno) Interazione con Alcool ed Oppiacei: è gravata dal rischio di induzione di grave depressione respiratoria L assunzione contemporanea di Alcool e BDZ potenzia grandemente gli effetti sedativi, per un azione sinergica sui recettori GABA; d altro canto l alcool induce il metabolismo epatico delle BDZ. L uso contemporaneo di Disulfiram e BDZ provoca un aumento della loro attività clinica e di quella legata agli effetti collaterali, in conseguenza di un maggior accumulo per inibizione del metabolismo (ad eccezione di lorazepam, temazepam ed oxazepam) L impiego di Buspirone insieme all alcool non sembra dare compromissione psicomotoria; a dosaggi fra i 15 ed i 60 mg al giorno, ed anche in associazione agli SSRI, si è dimostrato efficace per l ansia mediomoderata. Effetti collaterali delle BDZ Sono in genere modesti, per lo più sono un accentuazione degli effetti terapeutici. Sono rappresentati da: -Frequenti: sedazione, disfunzioni cerebellari (atassia, disartria, riduzione delle performance psicomotorie), astenia - Occasionali: confusione, amnesia anterograda (riduzione delle performance cognitive) eccitamento paradosso, sensazioni di capogiro, sintomi da sospensione, ansia ed insonnia da rimbalzo -Rari: ipotensione, discrasie ematiche, ittero, reazioni allergiche. Situazioni cliniche critiche nell uso delle BDZ Nonostante la loro generale tollerabilità ed elevata maneggevolezza, esistono alcune situazioni cliniche in cui l uso delle BDZ richiede delle particolari cautele: - nel paziente anziano : decremento della funzione metabolica epatica, soprattutto per ciò che concerne i processi ossidativi con conseguente possibilità di fenomeni di accumulo in caso do somministrazioni ripetute; effetto negativo sulle funzioni cognitive. - nella donna gravida : i pochi dati esistenti in letteratura sembrerebbero indicare un ruolo di maggiore pericolo per i trattamenti protratti, mentre per le assunzioni isolate o di breve durata, anche se in dosaggi elevati, non sembrerebbe emergere un reale aumento di rischio. Controindicazioni delle BDZ Intossicazione alcolica acuta (rischio di depressione respiratoria) Insufficienza respiratoria Demenza (riduzione delle prestazioni cognitive) Miastenia (azione miorilassante) Nell anziano e nell epatopatico - rallentamento dei processi metabolici di ossidazione e nitroriduzione - preferire i composti 3-idrossi-derivati - uso prolungato di composti ad emivita lunga si associa al rischio di indurre una sindrome confusionale, atassia nella marcia con frequenti cadute ( rischio di fratture) Gravidanza - I trimestre di gravidanza: malformazioni fetali - nell ultima fase della gravidanza, possono causare problemi al neonato (stato soporoso, ipotonia muscolare, suzione inadeguata, asfissia e depressione respiratoria). In alcuni casi è stata segnalata una sindrome da astinenza con vomito, diarrea, ipertono, iperreflessia, tremori, convulsioni. Allattamento Sono controindicate durante l allattamento perché passano nel latte: possono causare sia sedazione eccessiva, suzione inadeguata che deficit alimentari. 1.8

9 Complicanze della Terapia con Benzodiazepine ABUSO DI BENZODIAZEPINE Abuso Assuefazione Dipendenza Fisica Astinenza Sindrome da Rimbalzo Uso eccessivo, persistente o sporadico, incongruente con una pratica medica accettabile (Lader, 1992) aumento spontaneo della dose richiesta insistente del farmaco spesso si associa l abuso di altre sostanze potenziale d abuso più alto per i composti ad inizio d azione più rapido (flunitrazepam e lorazepam) non confondere l abuso con la dipendenza Rischi del trattamento a lungo termine con BDZ Assuefazione Il soggetto nel corso del trattamento non risponde più alla dose del farmaco sufficiente a produrre l effetto desiderato Dipendenza E il bisogno intenso di assumere il farmaco con comparsa di un disagio psicologico o di una sindrome somatica se esso non viene assunto in breve tempo (Dipendenza psicologica e fisica). Se le BDZ vengono usate per brevi periodi (1-2 settimane), tali rischi non si presentano. ASSUEFAZIONE ALLE BENZODIAZEPINE Bisogno di aumentare progressivamente la dose per ottenere lo stesso effetto clinico: assuefazione all effetto euforico: rapida assuefazione all effetto sedativo: 1-2 settimane assuefazione all effetto ipnotico: più tardiva (6-12 settimane) assuefazione all effetto ansiolitico: dubbia 1.9

10 DIPENDENZA FISICA e SINDROME D ASTINENZA DA BENZODIAZEPINE Sintomi da brusca sospensione di BDZ Frequenti Meno frequenti Rari Documentata negli anni 70, in seguito all immissione sul mercato di benzodiazepine ad alta potenza (alprazolam, lorazepam) fattori coinvolti: dose durata della somministrazione (in genere 3-4 mesi; ma coi composti a breve emivita anche 4-6 settimane) caratteristiche farmacologiche della molecola Emivita breve Emivita lunga Inizio dei sintomi d astinenza 1-3 giorni 4 7 giorni Durata dei sintomi d astinenza 2-5 giorni 8 15 giorni Gravità dei sintomi d astinenza accentuata modesta Stati d ansia Insonnia Irritabilità Nausea Cefalea Palpitazioni Tremori Sudorazione Dolori muscolari Vomito Abbassamento della soglia alle sensopercezioni (intolleranza alle luci e ai suoni) Sensazione di instabilità Convulsioni Sintomi psicotici Sindrome da astinenza da BDZ (1) E caratterizzata da: - insonnia -ansia - irrequietezza - sudorazione - cefalea -nausea -tremore - tachicardia - palpitazioni - nei casi più gravi: dolori muscolari, vomito, fotofobia, convulsioni, fenomeni allucinatori e di depersonalizzazione Sindrome da astinenza da BDZ (2) Insorge bruscamente, a distanza di ore o di giorni, più spesso dopo 4-5 giorni, ma dipende dalla durata, dalla dose e dalla emivita della BDZ in questione. Può presentare una durata di 1-2 settimane. Si può prevenire evitando l uso prolungato delle BDZ e prendendo in considerazione la sospensione periodica, utilizzando la dose minima efficace, evitando la brusca sospensione. Si risolve spontaneamente entro 4-12 settimane (nel 10-15% dei pazienti possono avere una durata di parecchi mesi). Trattamento: controllare i sintomi da astinenza e reiniziare un regime di sospensione più tollerabile: può essere utile usare una BDZ con un emivita più lunga o uguale a quella della BDZ interrotta, spesso è stato raccomandato il clonazepam come BDZ con emivita relativamente lunga che può coprire l astinenza da un altra BDZ; altri farmaci nonbdz usati sono i Beta-bloccanti (propranololo), anticonvulsivanti (CBZ) e la clonidina. 1.10

11 Tossicità Acuta delle Benzodiazepine Tutte le BDZ possono essere considerate sicure in overdose. La contemporanea assunzione di alcolici o di farmaci deprimenti il sistema nervoso centrale (barbiturici, analgesici, antidepressivi) può risultare letale. L'overdose da BDZ si manifesta in genere con profondo torpore ed astenia accentuata; più raramente con atassia, ipotensione, ipotermia, disartria, coma. La terapia è di tipo sintomatico e la remissione del quadro clinico avviene in genere entro 48 ore. Il flumazenil, sostanza in grado di spiazzare le BDZ dai siti recettoriali specifici è oggi considerato l antidoto specifico in caso di sovradosaggio. Attualmente è utilizzabile solo in ambito ospedaliero. Intossicazione acuta da BDZ (1) Può essere accidentale (per errore involontario o per escrezione ridotta) o volontaria a scopo suicida; Trattamento: flumazenil (Anexate fl ev 0,5 mg in 5cc) -E richiestoquando la frequenza respiratoria scende sotto i 10/min; - dose iniziale di 0,2-0,3 mg EV nel corso di 15 sec. Se il livello di coscienza desiderato non viene riacquistato dopo 60 sec., somministrare 0,1 mg nel corso di 10 sec. -dose massima: 1 mg nelle 24 ore (una dose iniziale e otto dosi successive) Intervallo di tempo prima che una nuova dose possa essere ripetuta: 60 sec.; Intossicazione acuta da BDZ (2) E controindicato nei pazienti con epilessia che abbiano ricevuto BDZ nel lungo termine; usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica; Effetti collaterali: al risveglio, agitazione, ansia, paura (tali effetti di solito regrediscono spontaneamente); Monitoraggio: - Cosa monitorare? La frequenza respiratoria - Con quale frequenza? Continuativamente, fino a quando la frequenza respiratoria non ritorni ai livelli precedenti. Se la frequenza respiratoria non ritorna alla norma, o se il paziente non è vigile dopo la somministrazione della dose iniziale, bisogna assumere che la sedazione sia dovuta ad altre cause. Overdose acuta da BDZ Si manifesta con: - Profondo torpore - Astenia accentuata - Più raramente si può avere atassia, ipotensione, ipotermia, disartria, coma. Non è mai mortale ed i casi che arrivano all exitus avvengono quando le BDZ sono assunte in associazione ad alcool e/o barbiturici. 1.11

12 SINDROMI DA RIMBALZO Non presuppongono l esistenza di una dipendenza fisica si osservano in seguito a sospensione brusca del farmaco consistono nel peggioramento transitorio dei sintomi iniziali per i quali era stato iniziato il trattamento (non sono sintomi nuovi!) diagnosi differenziale con la recrudescenza: ricomparsa dei sintomi originali nella stessa gravità e persistenza insonnia e ansia da rimbalzo sono le manifestazioni più frequenti in genere hanno breve durata SOSPENSIONE DELLE BENZODIAZEPINE: 50% della dose in tempi relativamente rapidi 25% della dose in tempi più lunghi 25% della dose in tempi ancora più lunghi BDZ di SECONDA GENERAZIONE: ZOLPIDEM e ZOPICLONE Meccanismo d azione: hanno affinità maggiore solo per i recettori OMEGA 1, che sono presenti nel cervelletto e nella corteccia cerebrale Farmacocinetica: - ben assorbite per os - picco plasmatico in 2-3 h -emivita breve: 2-5 h - metabolismo epatico (coniugazione) Uso clinico: ipnoinduttori (riducono il tempo di addormentamento e solo lo Zolpidem allunga il tempo del sonno); non hanno effetto miorilassante o ansiolitico Effetti collaterali: - amnesia retrograda e ansia il giorno seguente la somministrazione - vomito - reazioni disforiche Non danno assuefazione e/o dipendenza Sono controindicate in gravidanza, allattamento, negli epatopatici e nefropatici I farmaci ansiolitici: Buspirone Struttura chimica: appartiene alla classe degli AZASPIRODECANEDIONI, strutturalmente analogo ai butirrofenoni Farmacodinamica: - Non si lega ai recettori delle BDZ - E un antagonista dei recettori 5HT1a sia pre che postsinaptici - Provoca down-regulation dei recettori 5HT2 - Presenta attività agonistica DA (aumento della PRL) e Naergica Farmacocinetica: - Buon assorbimento gastrointestinale - Picco plasmatico dopo min. - Emivita: 2-11 h - Metabolismo: epatico e renale (non ha metaboliti attivi) - Latenza di azione: almeno una settimana, più spesso 2-4 settimane Uso clinico: - Non ha effetti ansiolitici immediati né sedativi, ipnotici, anticonvulsivanti e miorilassanti - Si inizia con 5 mg 2-3 volte/die, poi si aumenta di 5 mg/die sino a mg/die Effetti collaterali: - cefalea, astenia - in alcuni casi effetti paradossi (insonnia, irritabilità, nausea, vertigini, stordimento, xerostomia, diarrea) - Non sono descritti casi di overdose letali - Non dà interazioni con l alcool -Non dà tolleranza/assuefazione, né dipendenza o abuso I farmaci ansiolitici: Meprobamato Introdotto in terapia nel 1955 come sedativo-ipnotico Struttura chimica: è un ansiolitico glicocolico, estere bis-carbammato Meccanismo d azione: può deprimere i riflessi polisinaptici nel midollo spinale senza interferire sui riflessi monosinaptici. Tale effetto contribuisce a determinare la sua azione miorilassante che però a dosi terapeutiche, è minimo. Possiede un lieve effetto analgesico. La discontinuazione improvvisa, dopo somministrazione cronica per varie settimane, determina una sindrome da astinenza con ansia, insonnia, tremori, disturbi gastrointestinali e allucinazioni, convulsioni nel 10 % dei casi. Farmacocinetica Buon assorbimento quando somministrato per via orale Picco plasmatico: dopo 1-3 h Metabolismo: epatico (80-92 %; induttore enzimatico); il rimanente è escreto come tale nelle urine. Emivita: 6-17 h (24-48 h nei casi di somministrazione cronica) Effetti collaterali Eccessiva sedazione Atassia Per dosi > 1600 mg/die: incoordinazione motoria e disturbi dell apprendimento Ipotensione Reazioni allergiche Porpora acuta non trombocitopenica Angioedema e broncospasmo Effetto additivo con etanolo, TCA e MAO-inibitore 1.12