Farmaci Antitubercolari

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1 Facoltà di Farmacia Corso di Laurea in Farmacia Corso di Chimica Farmaceutica e Tossicologica I (A-L) Prof Romano Silvestri Farmaci Antitubercolari Giuseppe La Regina giuseppelaregina@uniroma1it Anno Accademico Ultimo aggiornamento: 30 giugno 2014

2 Tubercolosi L'agente causale della tubercolosi è il Mycobacterium tuberculosis (Bacillo di Koch, 1882) Il contagio avviene esclusivamente per via aerea Altri agenti causali possono essere: Mycobacterium bovis e Mycobacterium africanum L organo più colpito è il polmone Possono essere interessati anche altri organi Il contatto con Mycobacterium tuberculosis non necessariamente determina la malattia tubercolare; la proliferazione del bacillo può avvenire anche a distanza di 10 anni dal contagio Vi sono condizioni predisponenti che possono aumentare il rischio di sviluppare la malattia tubercolare dopo il contatto con il bacillo, quali stati di denutrizione, malattie croniche debilitanti, infezione da IV

3 Farmaci antitubercolari Prima scelta Isoniazide Rifampicina, Rifabutina Etambutolo Pirazinamide Streptomicina Seconda scelta Etionamide Cicloserina Acido p-aminosalicilico Linezolid

4 Isoniazide 2 ome IUPAC: Idrazide dell acido 4-piridincarbossilico Specialità medicinali: Isoniazide (generico), izicina (Pfizer), icozid (Vecchi & Piam Sapa); in associazione con pirizinamide e rifampicina: Rifater (Lepetit), Rimcure (Sandoz) Somministrazione: orale, parenterale Tossicità: eruzioni cutanee, febbre, ittero, neurite periferica, reazioni ematologiche

5 Isoniazide 2 katg Mn 2+ AD InhA 2 R Meccanismo d azione: inibizione della biosintesi degli acidi micolici Resistenza: KatG, InhA L' isoniazide viene convertita all'interno del M tuberculosis in un radicale isonicotinoilico ad opera di una catalasi-perossidasi (KatG) Tale radicale si combina con il AD + presente al sito attivo di due enzimi ADdipendenti coinvolti nella biosintesi degli acidi micolici (InhA e KasA)

6 Isoniazide C C 2 S 4 C C + 5 C 2 C CC 2 5 C C C PCl 3 Cl Cl 2 /Pd C CC 2 5 C 2 2 2

7 Rifamicine Me Ac Me Ac Me Ac 3 C 3 C 3 C C3 Rifamicina Rifampicina Rifabutina

8 Rifampicina Ac Me 3 C ome IUPAC: 21-Acetato-5,6,9,17,19,21-esaidrossi-23-metossi- 2,4,12,16,18,20,22-eptametil-8-[-(4-metil-1-piperazinil)formimidoil]-2,7- (epossipentadeca[1,11,13]trienimino)nafto[2,1-b]furan-1,11(2)-dione Specialità medicinali: Rifampicina (generico), Rifadin (Lepetit), Rifapiam (Vecchi & Piam Sapa); in associazione a isoniazide: Rifinah (Lepetit), Rimactazid (Sandoz); in associazione a Pirazinamide, Etambutolo e Isoniazide: Rimstar (Sandoz) C3

9 Rifabutina Ac Me 3 C ome IUPAC: (9S,12E,14S,15R,16S,17R,18R,19R,20S,21S,22E,24Z)-16- (Acetilossi)-6,18,20-triidrossi-14-metossi-7,9,15,17,19,21,25-eptametil-1'-(2- metilpropil)-spiro[9,4-(epossipentadeca[1,11,13]trienimino)-2furo[2',3':7,8]nafto[1,2-d]imidazolo-2,4'-piperidina]-5,10,26(3,9)-trione Specialità medicinali: Mycobutin (Pfizer)

10 Rifamicine Me Ac Me Ac 3 C 3 C C3 Rifampicina Rifabutina Meccanismo d azione: inibizione dell RA polimerasi DA-dipendente (subunità β) e conseguente blocco dell inizio della formazione della catena nella sintesi dell RA Resistenza: RA-polimerasi DA-dipendente

11 Etambutolo 3 C ome IUPAC: (2S,2'S)-2,2'-(1,2-etanodiildiimino)bis-1-butanolo Specialità medicinali: Etambutolo (generico), Etapiam (Vecchi & Piam Sapa); Miambutol (Teofarma); in associazione a ETAMBUTL, ISIAZIDE, PIRIDSSIA: Etanicozid (Vecchi & Piam Sapa)

12 Etambutolo 3 C Attivitàantitubercolare:++>+->-- Somministrazione: orale Tossicità: neurite ottica (complessazione Zn) Meccanismo d azione: inibizione dell arabinosiltransferasi, enzima coinvolto nella biosintesi della parete cellulare Resistenza: arabinosiltransferasi

13 Etambutolo C 3 Cl Cl 2 3 C

14 Pirazinamide 2 ome IUPAC: 2-Pirizincarbossamide Specialità medicinali: non registrato in Italia Somministrazione: orale Tossicità: danni epatici, nausea, vomito Meccanismo d azione: convertito nel corrispondente acido dal micobatterio interferisce con la catena di trasporto degli elettroni nel mitocondrio e con la biosintesi degli acidi grassi Resistenza: presente, ma il meccanismo non è noto

15 Etionamide S 2 - S + 2 C 3 3 C Etionamide Metabolita attivo ome IUPAC: 2-Etil-4-Piridincarbotioamide Specialità medicinali: non registrato in Italia Somministrazione: orale Tossicità: convulsioni, nausea, vomito Meccanismo d azione: simile all isoniazide dopo essere stato convertito dal micobatterio nel corrispondente solfossido Resistenza: InhA

16 Etionamide 5 C 2 C 2 5 C 3 C 3 Eta [Claisen] 3 C C C C C 2 5 Cl 37% Cl C 2 5 PCl 3 Eta 2 PCl 3 C Cl 3 Cl ichel-raney C Bu 2 Sn dibutiloxo stannano C 2 S S 2 (C 2 4 ) 3 Etionamide

17 Cicloserina 2 ome IUPAC: (4R)-4-Amino-3-isoxazolidinone Specialità medicinali: non registrato in Italia Somministrazione: orale Tossicità: paralisi, irritabilità, sonnolenza, confusione

18 Cicloserina 2 Meccanismo d azione: come analogo della D-alanina, inibisce la L- alanina racemasi (L-alanina D-alanina) e D-alanilalanina sintasi (incorporazione della D-alanina nel pentapeptide necessario per la formazione del peptidoglicano) Resistenza: L-alanina racemasi, D-alanilalanina sintasi

19 Cicloserina Cl 2 Me PCl 5 Cl 2 Cl Me 2 2 Cicloserina

20 Acido p-amino Salicilico ome IUPAC: Acido 4-amino-2-idrossibenzoico (PAS) Specialità medicinali: Salfpas (Salf) Somministrazione: orale, parenterale Tossicità: nausea, vomito, danni epatici Meccanismo d azione: inibizione della sintesi dell acido folico (pteridina sintasi), inibizione della sintesi della micobactina (riduzione uptake Fe) Resistenza: pteridina sintasi 2

21 Acido Para Amino Salicilico S 4 2 K S 3 Pd/C S 3 fusione 2 C 2 a 2 C 3 [carbonatazione] PAS

22 Linezolid ome IUPAC: -[[(5S)-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5- oxazolidinil]metil]-acetamide Specialità medicinali: Zyvoxid (Pfizer) Somministrazione: orale, parenterale Tossicità: ipersensibilità, trombocitopenia, MA-inibizione Meccanismo d azione: legame alla subunità 50S (23S rra) e blocco della formazione del complesso 70S attivo Resistenza: 23S rra F

23 Linezolid F 2 F C Pd/C F F 1 BuLi 2 (C 2 ) 2 (R)-glicidil butirrato F F PhC 2 CCl ac 3 S 2 Cl Et 3 1 a 3 2 2, Pd/C ( C) 2 S 2 2 F F F Linezolid

24 Linezolid (C 2 ) 2 F (C 2 ) 2 F F (C 2 ) 2 F BuLi 2

25 Terapia Antitubercolare Terapia iniziale: 2 mesi Isoniazide Rifampicina Pirazinamide (Etambutolo) Terapia di mantenimento: 4 mesi Isoniazide Rifampicina

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