TB or not TB? Vania Giacomet. Milano,

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1 Milano, TB or not TB? Vania Giacomet Clinica Pediatrica Ospedale L.Sacco - Università degli Studi di Milano Direttore Prof. GianVincenzo Zuccotti

2 Tubercolosi Il problema è la diagnosi!!

3 Tubercolosi Malattia infettiva causata dal Mycobacterium tuberculosis o dal Mycobacterium bovis

4 DECESSI PER TUBERCOLOSI IN ITALIA DAL 1855 AL 1980 (D.W. CLARK) guerra guerra

5 FATTORI RESPONSABILI DELLA RIPRESA TUBERCOLARE NEL MONDO Paesi a Sviluppo Avanzato Epidemia da HIV Migrazione da PVS Nuove frange di povertà Riduzione della spesa sociale Paesi in Via di Sviluppo Epidemia da HIV Esplosione demografica Compromissione dei programmi di controllo Guerre e conflitti sociali, desertificazione, inurbamento

6 Notification Rate (per ) TREND NOTIFICHE IN EUROPA Europa Est Europa Ovest Europa centrale Year World Health Organization

7 STIME OMS Attualmente ogni anno di persone si ammalano di TBC Ogni anno muoiono circa 2-3 milioni Tra il 2000 e il 2020 quasi un miliardo di persone sarà infettato, si ammaleranno e moriranno se il controllo della malattia non verrà rinforzato, soprattutto nei paesi in via di sviluppo

8 STIME OMS decessi annuali stimati, riguardano i bambini I bambini sono molto vulnerabili e il loro contagio è facile in ambiente familiare, specie nelle abitazioni sovraffollate ove convivono molti altri bambini, spesso denutriti, come succede in molti paesi del Terzo Mondo

9 NOTIFICHE DI TBC IN ITALIA % Italiani Stranieri Anni D Amato S, Squarcione S. Modificato

10 Epidemiologia: fattori responsabili dell incremento dei casi di TBC Immigrazione HIV Smantellamento della rete di sorveglianza Multiresistenza

11 COME E QUANDO CI SI INFETTA La via aerogena è oggi preponderante rispetto a quella digestiva, in quanto il bestiame viene normalmente controllato. Di fatto possiamo affermare che la stragrande maggioranza delle infezioni tubercolari sono trasmesse dai malati di TB polmonare contagiosa

12 COME E QUANDO CI SI INFETTA L organismo si difende dall infezione!! I micobatteri vengono quindi distrutti o mantenuti in condizione di ipovirulenza. L infezione non progredisce, il granuloma si riassorbe o si calcifica. Rimane la modifica dello stato immunitario dell organismo, che ora riconosce il bacillo di Koch: TUBERCOLINA POSITIVA

13 DA INFEZIONE TUBERCOLARE A MALATTIA L immunità acquisita tiene sotto controllo i focolai di infezione nel 90% circa dei casi. Solo il 10% dei soggetti con test tubercolinico positivo si ammala nell arco della vita

14 LA TUBERCOLOSI PRIMARIA Si verifica nel 3-5 % delle infezioni primarie Si sviluppa per : elevata carica infettante depressione immunitaria

15 LA TUBERCOLOSI PRIMARIA Il complesso primario può essere sintomatico (febbricola, tosse, sudorazione) Il focolaio primario progredisce (caverna primaria - miliare ematogena - pleurite) Può guarire da sola

16 LA TUBERCOLOSI POST-PRIMARIA La riattivazione può essere: endogena: per depressione del sistema immunitario (HIV, diabete, infezioni virali, tumori, alcolismo, anoressia, terapie immunosoppressive etc.) = 40-70% dei casi esogena: nuovo contatto con soggetti malati e nuova inalazione di bacilli = 30-60% dei casi

17 Tubercolosi in Pediatria 1 milione di casi di tbc in pazienti in età pediatrica nel mondo WHO 2007: pazienti di età < 14 anni con espettorato positivo: 0,6-3,6% dei casi segnalati

18 Elementi della storia clinica e sintomi suggestivi di tubercolosi Contatti con familiari infetti Febbre o febbricola senza causa Perdita di peso Tosse o altri sintomi respiratori Linfoadenopatia laterocervicale Durata dei sintomi>2 settimane Eritema nodoso

19 PECULIARITA DELLA TUBERCOLOSI IN ETA PEDIATRICA Minore carica batterica, in lenta crescita Alta incidenza di anergia cutanea Decorso più rapido della malattia Quadro radiologico spesso non specifico Bassa incidenza di forme cavitarie Alta incidenza di forme extrapolmonari

20 Classificazione TBC in età pediatrica Esposto: Bambino ad alto rischio di TBC - esposto ad adulti con TBC attiva e/o HIV - proveniente da aree a rischio - condizioni socio-economiche disagiate - immunodepressi o HIV+ - malattie croniche Infetto: Bambino con test alla tubercolina positivo senza segni o sintomi di malattia Malato: Bambino con test alla tubercolina positivo e segni radiologici e/o clinici di malattia

21 DEFINIZIONE DI CASO DI TBC SECONDO L OMS CASO DEFINITO 1) Positività della coltura 2) Positività dell espettorato (se coltura non possibile) CASO NON DEFINITO 1) Segni clinici /radiologici 2) Risposta al trattamento anti TB

22 Indagini per TBC Mantoux test/quantiferon Accertamenti strumentali Colorazione e coltura per BK PCR-DNA

23 Mantoux test Introduzione per via intradermica sulla superficie volare dell avambraccio di PPD Misurazione dell infiltrato dopo ore con il calibro di Vernier

24 Interpretazione della Mantoux in età pediatrica REAZIONE > 5 mm: Bambini in contatto con casi contagiosi di TBC Bambini con sospetta malattia tubercolare Bambini Immunodepressi o con HIV REAZIONE > 10 mm: Bambini ad alto rischio di malattia disseminata (età< 4 anni ; malattia cronica) Bambini con aumentato rischio di esposizione ambientale REAZIONE > 15 mm: American Academy of Pediatrics Bambini di età > 4 anni senza fattori di rischio

25 Interpretazione della Mantoux Va considerata positiva la reazione caratterizzata da indurimento dermico di diametro > a 5 mm. Decreto del Presidente della Repubblica 7/11/2001 n. 465

26 POSITIVE TST IN A 5 YEARS OLD CHILD WHO HAS HAD A RECENT CONTACT WITH A PERSON WITH PULMONARY TUBERCULOSIS

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28 CAUSE di Mantoux test FALSO POSITIVO Infezioni con micobatteri non tubercolari Vaccinazione con BCG (Infezione eradicata)

29 CAUSE di Mantoux Test FALSI NEGATIVI Fattori dell ospite Infezione HIV Altre immunopatie o trattamenti immunosoppressivi Infezioni virali Vaccinazione antiepatite Insufficienza renale Denutrizione

30 VARIABILITÀ DI LETTURA Tra operatori 2-15% 15% senza regolo 8 % con regolo 2-5 % in personale ben addestrato Entro operatore 1-8% 1-2% in personale ben addestrato

31 Test IFN-γ Si basano sulla produzione di IFN-γ misurata in vitro da parte dei linfociti T stimolati con specifici peptidi di M Tubercolosis Quantiferon-TB Misura la concentrazione di INF-y nel supernatante (Elisa) T SPOT-TB Metodo immunoenzimatico per dimostrare le cell T che producono interferon-gamma

32 ASPETTI RADIOLOGICI DELLA TUBERCOLOSI IN ETA PEDIATRICA

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36 Indagini microbiologiche Esame batterioscopico (colorazione di Ziehl-Neelsen) esame colturale: gold standard (pos 30-40%) PCR per BK su espettorato, aspirato gastrico, urine, liquido di lavaggio broncoalvolare (BAL), liquor, materiale proveniente da ascessi, biopsie o resezioni tissutali sierologia

37 Indagini microbiologiche Nei bambini è difficile ottenere un espettorato; nei soggetti più grandi si può indurre con nebulizzazione di soluzione salina ipertonica. Meno del 20% dei bambini con TBC accertata ha campioni di espettorato ed aspirato gastrico positivo per bacilli alcol-acido resistenti, rispetto al 75 % degli adulti. Solo il 40% dei bambini ha un esame colturale da aspirato gastrico positivo per Mycobacterium tuberculosis, pertanto il 60% dei casi non può essere diagnosticato su base microbiologica.

38 SCHEMA RIASSUNTIVO DI DIAGNOSI DI TBC PEDIATRICA Aspirato gastrico o BAL (bambini < 12 aa) TBC polmonare Meningite tubercolare Osteomielite tubercolare espettorato o BAL (bambini > 12 aa) radiografia del torace in 2 proiezioni Liquor: esame chimico-fisico (iperproteinorrachia, linfocitosi, ipoglicorrachia) e microbiologico TAC/RMN encefalo TAC segmento osseo biopsia Adenite tubercolare Asportazione linfonodale

39 Chemioterapia per la TBC in età pediatrica

40 Chemioterapia per la TBC in età pediatrica Infezione latente* nel bambino immunocompetente Isoniazide (H) per 9 mesi 1 volta/die oppure DOT (2 volte/settimana) Rifampicina (R) (se resistenza all H) per 6 mesi 1 volta/die Infezione latente nel bambino con infezione da HIV H o R per 12 mesi *Condizione nella quale il MT si è insediato nell organismo senza sintomi clinici, anomalie radiografiche e con reperti batteriologici negativi

41 Chemioterapia per la TBC in età pediatrica Polmonare e/o linfonodale Schema di 6 mesi H + R + Z ogni giorno per 2 mesi poi H + R ogni giorno per 4 mesi (oppure DOT) Schema di 9 mesi (solo per linfoadenopatie ilari) H + R ogni giorno per 9 mesi oppure H + R ogni giorno per 1 mese poi H e R 2 volte a settimana per 8 mesi

42 LINFOADENITE TUBERCOLARE

43 Chemioterapia per la TBC in età pediatrica Tubercolosi extrapolmonare (meningite, miliare o ossea) H + R + Z + S/levofloxacina per 2 (?) mesi poi H + R per 7-10 (?) mesi tutti i giorni?

44 Dosaggi dei farmaci antitubercolari raccomandati in età pediatrica BTS ATS OMS FARMACO Ogni giorno (Dose) A giorni alterni Ogni giorno (dose) A giorni alterni Ogni giorno (Dose) A giorni alterni Isoniazide (battericida) 5-10 mg/kg (dose) 15 mg/kg per 3 vv/settimana mg/kg mg/kg per 2 vv/settimana 5 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg per 3 vv/settimana Rifampicina (battericida) 10 mg/kg 15 mg/kg per 3 vv/settimana mg/kg mg/kg per 2 vv/settimana 10 mg/kg 20 mg/kg 10 mg/kg per 3 vv/settimana Pirazinamide (battericida) 35 mg/kg 50 mg/kg per 3 vv/settimana 50 mg/kg 50 mg/kg per 2 vv/settimana 25 mg/kg 30 mg/kg 35 mg/kg per 3 vv/settimana Etambutolo (batteriostatico) 15 mg/kg 30 mg/kg per 3 vv/settimana o 45 mg/kg per 2 vv/settimana 50 mg/kg 50 mg/kg per 2 vv/settimana 15 mg/kg 20 mg/kg 30 mg/kg per 3 vv/settimana

45 EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI ANTITUBERCOLARI ISONIAZIDE Epatite da danno cellulare, neurotossicità (disartria, convulsioni, difficoltà di concentrazione, neuropatia periferica ). RIFAMPICINA Epatite colestatica, reazioni cutanee, nausea, vomito, dermatite. PIRAZINAMIDE Iperuricemia, epatite, nausea, vomito, dermatite. ETAMBUTOLO Neurite ottica retrobulbare, reazioni cutanee. STREPTOMICINA Danno acustico. Incidenza di effetti collaterali clinicamente importanti: < 2%. Rischio di epatiti Isoniazide-correlate nei bambini: 3-10%.

46 Criteri di isolamento del paziente con TBC La maggior parte dei bambini con TBC non è contagiosa L isolamento per via aerea è indicato in caso di: Positività della colorazione Ziehl Neelsen all espettorato Coinvolgimento laringeo Infezione polmonare estesa TBC polmonare cavitaria

47 Gratuità degli interventi di controllo della TBC Sono gratuite: Le prestazioni di diagnostica strumentale e di laboratorio e le altre prestazioni specialistiche Sono esenti da pagamento delle quote di partecipazione alla spesa per l assistenza farmaceutica (solo per gli anti-tb) i soggetti con TBC attiva bacillifera Queste disposizioni sono applicabili anche nei confronti di tutti i cittadini stranieri