Tubercolosi: approccio diagnostico e terapeutico

Transcript

1 Tubercolosi: approccio diagnostico e terapeutico Lo stato dell arte La tubercolosi (TB) rappresenta ancora oggi una delle 10 cause più frequenti di morte nel mondo; è una malattia infettiva sostenuta da Mycobacterium tuberculosis complex, trasmessa per via aerea e responsabile di forme polmonari ed extrapolmonari di malattia. Nel 2012 la malattia ha colpito 8,6 milioni di persone e ha causato 1,3 milioni di morti in tutto il mondo (1). Il 6% dei casi ( ) si è verificato in bambini al di sotto dei 15 anni di età. In Europa, nonostante la riduzione dei casi di TB notificati a partire dal 2005, sono stati riportati nel casi di tubercolosi (14,2 per ) dagli stati membri dell unione (2); di questi l 80% è rappresentato da casi di nuova diagnosi, il 26% si è verificato in persone di origine straniera ed il 27% di tutti casi si è verificato in Romania. Nel 5% dei casi testati è stato riscontrato un micobatterio farmacoresistente (MDR), e nel 13% di casi MDR testati attraverso indagini di sensibilità ai farmaci di secondo livello è stato riscontrato micobatterio XDR. In Italia a partire dal 2008 sembra essersi istaurato un trend in discesa dell incidenza della malattia tubercolare; in quell anno infatti il tasso grezzo d incidenza si è ridotto del 2.4% rispetto a quello del 2007 (passando dal 7,85 al 7,66 per abitanti)(3). Negli ultimi anni inoltre, l incidenza di tubercolosi polmonare sembra essersi stabilizzata intorno ai 5-6 casi per abitanti, mentre le forme extrapolmonari si sono stabilizzate intorno ai 2 casi per abitanti. È stato invece osservato un aumento dell incidenza dei casi di TB pediatrica, legato soprattutto all aumento dell immigrazione dai paesi endemici, ma anche all aumento dei pazienti immunodepressi e dei ceppi di Mycobacterium tubercolosis resistenti alle terapie di prima linea. Nel 2008 infatti, l incidenza della tubercolosi nella fascia d età 0-14 anni è passata da 2 a 2,7 casi su (Figura 1). La Società Italiana di Infettivologia (SITIP), considerando l epidemiologia dell infezione in età pediatrica, ha promosso e attuato la realizzazione di un registro italiano di tubercolosi pediatrica, i cui dati (al momento non ancora pubblicati) vengono costantemente aggiornati in base ai report periodici dei singoli centri di riferimento regionali.

2 Quando sospettare la Tubercolosi in età pediatrica? Contatto con un caso di Tubercolosi Sospetto clinico 1. Polmonite con pleurite, polmonite con quadri radiologici tipici (miliare, escavazioni, linfoadenopatie mediastiniche) o presenza di calcificazioni polmonari e/o linfonodali ilo-mediastiniche. 2. Polmonite resistente a terapia antibiotica di prima linea e/o recidivanti. 3. Quadro clinico di lunga durata con febbre (soprattutto serotina), calo ponderale, astenia, malessere, sudorazione nottura, wheezing scarsamente controllato da terapia di fondo e riferibile a cause tipiche. 4. Segni respiratori aspecifici associati ad uno o più fattori di rischio (Tabella 1) Tabella 1: Fattori di rischio associati a malattia tubercolare Fattori di rischio sociale/demografico 1. Provenienza, o storia di viagi in aree geografiche ad alta endemia (Est Europa, Africa, America Latina, Asia); 2. Basso livello socio-economico, sovraffollamento e/o provenienza da aree regionali in cui sono stati riportati cluster di casi; 3. Istituzionalizzazione del bambino; 4. Contatto familiare con adulti o anziani con immunodeficienza accertata e tosse cronica Fattori di rischio clinico 1. Immunodeficienze primitive o acquisite (incluso terapie immunosoppressive, neoplasie, IRC, infezione da HIV; 2. Malattie croniche, malnutrizione 5. Patologie a localizzazione compatibili con diagnosi di tubercolosi extrapolmonare o di eziologie incerta e/o resistente a trattamenti specifici: - Linfoadenopatie (laterocervicale, mediastinica ) - Lesioni ossee - Meningite a liquor limpido (linfocitaria, glucosio ) - Lesioni renali - Malattia infiammatoria cronica intestinale (presenza di granulomi, ispessimento parietale, adenomesenterite) - Localizzazioni laringee di infezione

3 Come fare diagnosi di tubercolosi? Diagnosi di infezione A) Mantoux Rappresenta ancora il test principale per la diagnosi di INFEZIONE tubercolare. Può essere considerata negativa se il suo diametro longitudinale risulta inferiore ai 5mm. Le reazioni superiori a 5mm vanno interpretate in base ad alcuni elementi epidemiologici e clinici del paziente (Tabella 2) Tabella 2: Interpretazione dell intradermoreazione di Mantoux in base alle caratteristiche epidemiologiche e cliniche del paziente Positività 5mm Bambini in contatto con casi contagiosi di TB Bambini con sospetta malattia tubercolare Bambini immunodepressi o con HIV Positività 10mm Bambini ad alto rischio di malattia disseminata (età <4 anni, malattie croniche) Bambini con aumentato rischio di esposizione ambientale Positività 15mm Bambini di età >4 anni senza fattori di rischio La mantoux può essere falsamente positiva in pazienti che sono stati sottoposti a vaccinazione con BCG o che hanno contratto infezione da micobatteri atipici; può invece risultare falsamente negativa in caso di anergia o se viene praticata entro 6-8 settimane dall infezione B) I test gamma inferferonici (IGRAs, QuantiFERON-TB e ELISPOT-TB) Studiano la risposta immune di tipo cellulo-mediata ad antigeni specifici di M. tubercolosis. A causa dei loro limiti (costi elevati, lavorazione del campione entro 8-30h dal prelievo, necessità di specifica expertise per la lettura, scarsa affidabilità ed accuratezza nei bambini < 5 anni, evidenze limitate su specificità e sensibilità dei test) non sono routinariamente indicati per la diagnosi di infezione tubercolare in età pediatrica. Gli IGRA sono tuttavia preferibili alla mantoux nei soggetti vaccinati con BCG e nei soggetti in cui il rischio di mancato ritorno per la lettura cutanea è alta. Inoltre potrebbero essere utili in associazione alla mantoux nei seguenti casi:

4 - Nei bambini con Mantoux negativa ed alto rischio di infezione (contatto con TB noto) e/o progressione di malattia (età < 5 anni o immunodeficit). - Quando il sospetto clinico di malattia tubercolare è elevato ma non confermato dalla Mantoux - Per distinguere, in caso di Mantoux positiva, un infezione causata da MOTT da una causata da Mycobacterium tubercolosis complex. C) Microbiologia L esame colturale su terreni solidi e liquidi rappresenta il gold standard della ricerca microbiologica di Mycobacterium Tubercolosis, che andrebbe sempre cercato per confermare la diagnosi e per esplorare l eventuale presenza di resistenze ai farmaci di prima linea. Il materiale da sottoporre a ricerca microbiologica deve provenire dalla sede in cui si sospetta la lesione ed essere prelevato prima di iniziare il trattamento antitubercolare. In caso di malattia polmonare andrebbe eseguito l aspirato gastrico (o alternativamente, nei pazienti collaboranti, l espettorato indotto con soluzione salina ipertonica al 3%. Sui materiali biologici raccolti possono essere effettuatie anche l osservazione microscopica diretta dopo colorazione di Zihel-Neelsen (positiva in caso di pazienti altamente bacilliferi e quindi ad alto rischio di contagiosità) ed il test Xpert MTB/RIF, un saggio di amplificazione genica in real-time che permette di identificare il micobatterio e la resistenza alla rifampicina L intreadermoreazione di Mantoux, i test gamma-interferonici e la microbiologia vengono utilizzati per la diagnosi di INFEZIONE da Mycobacterium Tubercolosis e non di malattia tubercolare. Tuttavia, l isolamento del micobatterio nei liquidi corporei, specialmente se sterili e in presenza di sintomi, è particolarmente indicativo di malattia attiva. Diagnosi di malattia tubercolare L associazione di sintomi caratteristici di tubercolosi con quadri radiologici tipici ed atipici (Tabella 3) in pazienti con accertata infezione da Mycobacterium tubercolosis, consente di porre diagnosi di Malattia Tubercolare attiva. Tabella 3: Quadri radiologici evidenziabili nei pazienti con infezione tubercolare Quadri Tipici Complesso primario Addensamento parenchimale circoscritto o esteso ad un lobo + linfangite + linfadenopatia ilo-mediastinica Polmonite miliare Caverne tubercolari Quadri Atipici Quadri ti polmonite interstiziale Reperto radiologico negativo (fino al 10% dei casi di malattia tubercolare)

5 La radiografia del torace eseguita in due proiezioni (AP, LL) rappresenta lo standard diagnostico. Alcuni elementi clinico-radiologici presentano un alto grado di sospetto ed andrebbero integrati con esami volti ad esplorare la presenza dell infezione tubercolare (Mantoux e IGRA) e di eventuali contatti (anamnesi familiare). In questi casi altre tecniche di imaging, quali ecografia, TC e RMN, possono essere utili a seconda della localizzazione di malattia. Quali farmaci utilizzare per la terapia in età pediatrica? L approccio terapeutico della malattia tubercolare cambia in base alle condizioni cliniche del paziente ed al coinvolgimento d organo. Nelle forme non complicate il trattamento è basato su una poli-farmacoterapia a 3 farmaci. È invece raccomandata una terapia a 4 farmaci in caso di esposizione nota a ceppi resistenti, positività del test diretto di Zihel-Neelsen dovuta a carica batterica elevata, importante compromissione polmonare, malattie extra-polmonari (Tabella 4). In tutti gli schemi che prevedono la somministrazione di, sarebbe consigliabile l uso di Piridossina (Vitamina B6) per tutta la durata del trattamento Tabella 4: Schemi terapeutici per il trattamento della malattia tubercolare QUADRO CLINICO Terapia d attacco Durata Tubercolosi latente (LTBI) Tubercolosi Polmonare non complicata Tubercolosi Polmonare complicata Tubercolosi linfonodale cervicale Terapia di proseguimento Durata 6-9 Mesi / / Pirazinamide Etambutolo Pirazinamide Pirazinamide 2 mesi 2 mesi 2 mesi 4 mesi 4 mesi 4 mesi In Tabella 5 sono riportati i farmaci di prima linea per il trattamento di forme non complicate di tubercolosi in età pediatrica per ci non siano state evidenziate (o sospettate per contatti noti) resistenze farmacologiche.

6 Tabella 5: Farmaci di prima linea indicati nel trattamento della malattia tubercolare Farmaco Via di Dose/Kg/die Somministrazioni Dose massima somministrazione (range) al giorno giornaliera ISONIAZIDE Orale/EV 10 mg (10-15) mg RIFAMPICINA Orale/EV 15 mg (10-20) mg PIRAZINAMIDE Orale 35 mg (30-40) mg ETAMBUTOLO Orale 20 mg (15-25) mg Forme particolarmente complesse, localizzazioni extrapolmonari o malattia tubercolare in pazienti con patologie sottostanti vanno gestite in ambito specialistico e necessitano di regimi terapeutici differenti (farmaci di seconda linea e differente durata del trattamento). Il pediatra di famiglia del paziente in poli-farmacoterapia anti-tubercolare ha il compito di monitorare l aderenza alla terapia, segnalare eventuali effetti collaterali ed eventuali sintomi compatibili con un fallimento della terapia in atto. L aderenza alla terapia può essere valutata attraverso la scala di Morisky (Tabella 6). Una risposta negativa anche ad una sola delle domande previste nella scala di Morisky indica un rischio di scarsa compliance alla terapia. Tabella 6: Scala di Morisky per la valutazione dell aderenza alla terapia anti-tubercolare QUESTIONARIO ADERENZA TERAPIA ANTITUBERCOLARE 1 Ha mai dimenticato di somministrare i farmaci al bambino? SI NO 2 Da poca importanza agli orari di assunzione dei farmaci? SI NO 3 Interrompe la somministrazione dei farmaci quando il bambino si sente bene? SI NO 4 Se talvolta il bambino è stato poco bene in seguito all assunzione di un farmaco, ha interrotto la somministrazione SI NO Nelle Figure 1 e 2 sono illustrati due algoritmi per la gestione del bambino a contatto con Tubercolosi e del bambino sintomatico con sospetta Malattia Tubercolare

7 Figura 1: Tasssi di incidenza di TBC per classi di età dal 1999 al 2008 (fonte: Ministero della salute Direzione generale della prevenzione sanitaria, Ufficio V Malattie infettive e profilassi internazionale)

8 Figura 2: Algoritmo per bambini a contatto con Tubercolosi * Considerare test IGRA in questa categoria di pazienti

9 Figura 3: Algoritmo per bambini sintomatici con sospetta malattia tubercolare NB. Nei pazienti sintomatici ma probabilmente o certamente vaccinati con BCG, in associazione alla Mantoux, vanno praticati i test IGRA

10 REFERENZE 1. World Health Organization. Global tuberculosis report 2013, WHO/HTM/TB/ World Health Organization. Surveillance report: tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2013, WHO/ECDC Istituto Superiore di Sanità. Rapporto "La tubercolosi in Italia". ISS EpiCentro, AMBULATORIO DI MALATTIE INFETTIVE PEDIATRICHE Dipartimento di pediatria Ed. 11/A Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Federico II di Napoloi Prenotazioni: - Farmacie autorizzate Martedì e Giovedì ore 11 - Centro unico di prenotazione CUP = Tel 081/ tubercolosi.pediatria@unina.it