RIFAMICINE (ANSAMICINE)

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1 RIFAMICIE (ASAMICIE) H C H C H H H 8 H 1 H 3 H H R 2 R 1 R 2 A B 1959: scoperta delle RIFAMICIE dalla fermentazione di un ceppo di Amycolatopsis mediterranei ggi, tranne la Rifamicina B, vengono prodotte per semisintesi 4

2 MECCAISM DI AZIE Inibizione dell RA DA dipendente interferendo con la subunità β della RA Polimerasi batterica Si forma un complesso rifamicina-ra polimerasi (1:1) molto stabile Le rifamicine inibiscono le RA-nucleotidiltransferasi di organismi più evoluti Le rifamicine inibiscono anche la nucleotidiltransferasi (polimerasi degli acidi nucleici) di mammiferi e virus, ma solo a concentrazioni elevatissime ell interazione con l enzima è importante la posizione dei gruppi ossidrilici che sono tutti dalla stessa parte

3 FARMACI RIFAMICIA B R 1 = H, R 2 = 2 Si ottiene per fermentazione da Amycolatopsis mediterranei C H H Spettro antibatterico: buona attività su Gram + (stafilococchi anche pen. resistenti) ma molto meno sui Gram - Attivo su Mycobacterium tubercolosis H H 3 H R 1 R 2

4 RIFAMICIA S: è un prodotto naturale con nucleo naftochinonico E attivo se somministrato per via sottocutanea, meno per via orale C H H H H Rifamicina S Riduz. RIFAMICIA SV: è di semisintesi. Si ottiene per riduzione della Rifamicina S Rispetto alla Rifamicina S è, in vivo, da 2 a 4 volte più attiva Veniva usata come antitubercolare on è attiva per via orale C Rifamicina SV R 1 = H, R 2 = H H H H H H R 1 R 2

5 RIFAMPICIA (RIFADI ): è un farmaco di semisintesi: Antitubercolare di I scelta Impiegato anche nelle infezioni da M leprae e nella profilassi da infezioni di. meningitidis (passa bene la barriera ematoencefalica) Attivo su diversi Gram + (stafilcocchi resistenti, pneumococchi, clostridium) e Gram (. gonorrea e meningitidis, L. pneumofila) Azione battericida Viene bene assorbita per via orale C H H H H H H Elevata diffusione nel tessuto polmonare e buona penetrazione endocellulare t 1/2 = 3 h Spesso associata ad altri antibiotici RIFAMPICIA RESISTEZA: Ridotta Affinità del Bersaglio

6 METABLISM e ELIMIAZIE della rifampicina: due metaboliti principali: metabolita desacetilato in posizione C 25 metabolita 3-formil H 25 H H H H H Il metabolita 25 deacetilato conserva la sua attività antibatterica e viene eliminato principalmente nella bile (80%) e non riassorbito (come la rifampicina non metabolizzata), e nelle urine (20%), dopo essere stato precedentemente glucuronoconiugato H 25-desacetil rifampicina il metabolita 3-formil, a diminuita attività antibatterica, è assente nella bile e si ritrova nelle urine La rifampicina è un forte induttore epatico del citocromo P-450 TSSICITA : epatica nel 20/30% di pazienti C H H H H H H 3 3-formil rifampicina

7 RIFAPETIA: Rispetto alla rifampicina, la rifapentina ha una superiore attività nei confronti dei micobatteri della tubercolosi e della lebbra. Attiva sul Mycobacterium avium intracellulare C H H La rifapentina ha una attività inferiore alla rifampicina sui batteri Gram positivi; inoltre, non possiede attività nei confronti degli enterobatteri e di Pseudomonas t 1/2 = h H H H H Elevata diffusione tissutale La rifapentina è un forte induttore epatico del citocromo P-450

8 RIFABUTIA: Attività Antimicobatterica superiore rispetto sia alla rifampicina che alla rifapentina (anche su M. avium intracellulare). Profilassi da M. avium intracellulare Attività Antibatterica inferiore rispetto alla rifampicina t 1/2 = h Elevata diffusione tissutale (più lipofila della rifampicina) METABLISM: due metaboliti principali, il metabolita C-25 desacetilato (40%), come la rifampicina, ed il 31-idrossi metabolita (circa 20%), a diminuita attività antibatterica. ELIMIAZIE: in gran parte renale (lenta) La rifabutina è un forte induttore epatico del citocromo P-450 C H H H H H RIFABUTIA

9 MICBATTERI Sono note più di 20 specie di micobatteri Tra queste quelle patogene per l uomo sono: il M. tubercolosis, M. leprae M. avium intracellulare complex (MAC) (occasionalmente patogeno) egli ultimi 60 anni la chemioterapia (streptomicina, isoniazide, rifampicina) ha ridotto la diffusione della tubercolosi. egli ultimi 20 anni c è stata un inversione di tendenza Dati MS (2010): casi/anno nel mondo morti/anno nel mondo morti al giorno per tubercolosi in Italia si contano circa 4500 casi l'anno di Tbc e 4215 decessi nel periodo

10 CAUSE DELL ICIDEZA DELLA TUBERCLSI 1. Diffusione dell AIDS 2. Aumento di ceppi resistenti (MDR) 3. Emigrazione 1. DIFFUSIE DELL AIDS L AIDS è il fattore a più alto rischio per la progressione di infezioni tubercolari 1/3 dei 42 milioni di malati di AIDS è affetto da TBC L AIDS favorisce anche la diffusione di Micobatteri diversi come il M. avium complex (MAC) Il MAC è resistente alla maggior parte dei farmaci antitubercolari

11 AUMET DI CEPPI RESISTETI (MDR) Resistenza primaria Resistenza secondaria o acquisita Si parla di MDR-TB quando il ceppo è insensibile almeno all Isoniazide e alla Rifampicina casi/anno (con 33% di mortalità) (dati 2010) 50 % India e Cina 28% Russia orientale 15% Africa Le prime resistenze acquisite risalgono ai tempi in cui la streptomicina era l unico antibiotico ad uso clinico Il fenomeno della resistenza si è attenuato prima con: l impiego contemporaneo di Streptomicina (SM) e acido p-ammino salicilico (PAS) Poi con l impiego di Isoniazide (IH) e Rifampicina (RIF) XDR-TB, (tubercolosi a estesa farmacoresistenza) Recentemente sono comparsi in Italia XDR-TB resistenti a tutti i farmaci di I e II scelta

12 STAT ATTUALE DELLA RICERCA FARMACEUTICA EL CAMP DEI FARMACI ATIMICBATTERICI egli ultimi 20 anni la ricerca di nuovi antitubercolari ha subito un notevole rallentamento perchè: 1. Si pensava che i potenti antitubercolari quali IH e, RIF e SM fossero sufficienti per il controllo della malattia 2. Le aziende farmaceutiche non avevano interesse a sviluppare nuovi antimicobatterici

13 STRUTTURA DELLA PARETE CELLULARE DEI MICBATTERI Glicolipidi con a. grassi a. catena media Fosfolipidi contenenti a. grassi e catena corta Micoilarabinogalattano

14 FARMACI ATITUBERCLARI ACID P-AMMISALICILIC (PAS) (1946) H 2 H 2 H HC PAS HC A. P-AMMIBEZIC MECCAISM DI AZIE: inibizione della sintesi dell acido tetraidrofolico

15 MECCAISM DI AZIE H 2 H H H 2 H + H 2 2 H H 2 H Pteridina H 2 Diidropteroato sintetasi H A. diidropteroico Diidrofolato sintetasi H H H 2 H 2 H H H H H Tetraidrofolato deidrogenasi H 2 H H H H A. TETRAIDRFLIC A. diidrofolico

16 SITESI DELL ACID TETRAIDRFLIC ELL UM H H H H 2 ACID FLIC Diidrofolato reduttasi H H H H H 2 H A. TETRAIDRFLIC

17 Azione batteriostatica Era un antitubercolare di prima scelta (in disuso) Spettro di Attività: solo su M. tubercolosis, non attivo su micobatteri atipici come MAC Veniva impiegato in associazione con Streptomicina e Isoniazide Somministrazione orale (fino a 16 g/die) o per infusione (fino 40 g/die) Seleziona rapidamente ceppi batterici resistenti

18 ISIAZIDE (IH) (1952) E un Profarmaco MECCAISM DI AZIE Inibizione della sintesi degli acidi micolici (α-micolati, metossimicolati, ketomicolati) attraverso il blocco di un enzima ADH-dipendente (riduttasi) 2 H 2 C H H 2 IH attivazione H 2 H H H P P H H AD + H H

19 Spettro di Attività: solo su M. tubercolosis, non attivo su micobatteri atipici come MAC Azione batteriostatica o battericida E un farmaco di Prima Scelta Seleziona rapidamente ceppi batterici resistenti: Riduzione dell attività enzimatica delle catalasi/perossidasi Dose: g/die ATTIVITA CLLATERALI: epatotossicità, neuriti periferiche DERIVATI DELL IH IPRIAZIDE Come l IH ma rispetto a questa è più attiva ma anche più tossica H H

20 ETIAMIDE (ETH) S H 2 MECCAISM DI AZIE: come IH Alle dosi terapeutiche agisce da battericida ( g/die) E un farmaco di seconda scelta Seleziona rapidamente ceppi batterici resistenti ATTIVITA CLLATERALI: tossico su fegato e stomaco Le incompatibilità con altri farmaci ne limitano l impiego ETH C 2 H 5

21 PIRAZIAMIDE (1952) 2 E un Profarmaco MECCAISM DI AZIE: differente dall IH (non c è resistenza crociata) ma ancora sconosciuto E un farmaco di prima scelta Attivo solo sulle forme intracellulari in moltiplicazione di M. tubercolosis ATTIVITA CLLATERALI: tossico sul fegato Seleziona rapidamente ceppi batterici resistenti

22 ETAMBUTL (ETAPIAM ) H 5 C 2 H 2 2 H C 2 H 5 H 2 H 2 C H MECCAISM DI AZIE: Inibisce l α-1,3-arabinosiltrasferasi, enzima fondamentale per la sintesi dell arabinogalattano Azione battericida E un farmaco di prima scelta CRRELAZIE STRUTTURA-ATTIVITA : La catena di 2 atomi di C tra i gruppi amminici è ottimale I gruppi amminici devono essere secondari e legati a gruppi alifatici

23 ELEVATA TLLERABILITA che associata a basse dosi terapeutiche (1g/die, x via i.m.) ne fa un farmaco di prima scelta Somministrazione: orale e intramuscolo METABLISM 80% inalterato Possibili disturbi della visione. Da somministrare con cautela su bambini < 5 anni In somministrazione unica seleziona rapidamente ceppi resistenti

24 STREPTMICIA È un antitubercolare amminoglicosidico MECCAISM DI AZIE: Inibizione della sintesi proteica (subunità 30S). Determina un errore di lettura del codon da parte dell RA transfert Si usa raramente Azione battericida Rapido instaurarsi di resistenza (plasmidica) con inattivazione enzimatica H H 2 H H H H 2 H H H H H H H H H H H 2 SMMIISTRAZIE: i.m. o i.v. (non assorbita per o.s., instabile a ph acido) TSSICITA : bassi valori di LD 50. efrotossico e ototossico

25 RIFAMICIE C H H H H H C H H H H H C H H H H H H H RIFAMPICIA RIFAPETIA RIFABUTIA (RIFADI ) (MYCBUTI )

26 CICLSERIA H 2 H Tubercolostatico di terza scelta Meccanismo di azione: inibizione della D-L Alanina Racemasi e D-Alanin D-alanina Sintetasi Tossicità: neurotossico (convulsioni, vertigini)

27 ILI F F H CIPRFLXACIA (CIPRXI ) FLXACIA (FLCI ) H F F H 2 Moxifloxacina (Avalox ) Gemifloxacina (Factive )

28 Farmaci in Sviluppo Clinico PA 824 MECCAISM DI AZIE: interazione con due molecole micobatteriche (Dnd e un cofattore) e successiva produzione di Agisce su forme latenti anche resistenti di M. tubercolosis. essuna attività su Gram (+) e Gram (-) ATTIVITA CLLATERALI: non è mutageno essuna interazione con citocromo P-450

29 TERAPIA ATITUBERCLARE FASE IIZIALE (2 mesi) Isoniazide + Pirazinamide + Rifamicina (Rifampicina/Rifabutina/Rifapentina) + Etambutolo FASE DI MATEIMET (4 mesi) Isoniazide + Rifamicina(Rifampicina / Rifabutina / Rifapentina)