Chimica Farmaceutica e Tossicologica II. Antibiotici

Dimensione: px

Iniziare la visualizzazioe della pagina:

Download "Chimica Farmaceutica e Tossicologica II. Antibiotici"

Romeo Foti
6 anni fa
Visualizzazioni

Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antibiotici UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BARI Facoltà di Farmacia Prof. F. Campagna Antibiotici e antimicrobici Antibiotici Metaboliti microbici (funghi, batteri, etc.

microorganismi Antimicrobici Chemioterapici sintetici, che non sono strutturalmente correlati a prodotti di origine naturale, capaci di

1 Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antibiotici UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BARI Facoltà di Farmacia Prof. F. Campagna Antibiotici e antimicrobici Antibiotici Metaboliti microbici (funghi, batteri, etc.) o sostanze la cui sintesi si è ispirata ad essi, che hanno la capacità di inibire la crescita o la sopravvivenza di batteri ed altri microorganismi Antimicrobici Chemioterapici sintetici, che non sono strutturalmente correlati a prodotti di origine naturale, capaci di ininbire la crescita o la sopravvivenza di batteri ed altri microorganismi 1

ANTIBITICI ASPETTI STRICI 1877 1904 1928 Pasteur Ehlrich Fleming Scoperta della Nascita della Inibizione di inibizione di crescita di

1940 Isolamento della penicillina 1944 Streptomicina 1945 Bacitracina, Cloramfenicolo 1948Tetracicline 1952 Eritromicina 1955 Cicloserina,

2 ANTIBITICI ASPETTI STRICI Pasteur Ehlrich Fleming Scoperta della Nascita della Inibizione di inibizione di crescita di chemioterapia crescita di una colonie batteriche colonia batterica contaminata da 1935 Prontosil: primo agente antibatterico Penicillium 1940 Isolamento della penicillina 1944 Streptomicina 1945 Bacitracina, Cloramfenicolo 1948Tetracicline 1952 Eritromicina 1955 Cicloserina, Cefalosporina C 1962 Acido nalidissico 1987 Ciprofloxacina Nel campo della osservazione il caso favorisce solo le menti preparate Louis Pasteur 2

3 I tre principi base della terapia antimicrobica Tossicità selettiva - utilizzo delle differenze di struttura e metabolismo tra patogeno e cellula ospite Raggiungimento del sito di infezione in concentrazione inibitoria Penetrazione e legame con il target, evitando la inattivazione e la eliminazione CRITERI DI CLASSIFICAZINE DEGLI ANTIBITICI Microrganismo produttore rigine biogenetica Struttura chimica Spettro antimicrobico Uso terapeutico Meccanismo di azione 3

4 Biogenesi CLASSIFICAZINE gruppi antibiotici Da 1 a.a. Cicloserina CAF e analoghi A da aminoacidi Da 2-3 a.a.: β- lattamici Penicilline Cefalosporine Da molti a.a.: polipeptidici Bacitracina, Tirotricina, Polimixina ecc. A + B Lincomicina DALB (vanco, teicopl.) B da glicidi Amminoeterosidi di amminociclitoli: amminooligosaccaridici Streptomicine Kanamicina, Gentamicina Neomicina, Paromomicina Biogenesi CLASSIFICAZINE gruppi antibiotici B + C Amminoeterosidi di : Macrolidi Cumarine Antracicline Eritromicina leandomicina Altri macrolidi Macrolidi polienici Novobiocina Daunomicina, Adriamicina C da unità acetiche e propioniche Naftacenici Ansamicine Spiranici Tetracicline Rifamicine Griseofulvina 4

5 Spettro antimicrobico dei principali antibiotici Cicloserina + + (+) Cloramfenicolo Penicilline + + (-) + Cefalosporine + + Bacitracine + Polimixine + Lincomicina + + Streptomicina + + Kanamicina/Gentamicina + + (+) Neomicina/Paromomicina Eritromicina + (+) + Macrolidi polienici + + Novobiocina + Rifamicine (+)* Tetracicline Griseofulvina + * Attive su DNA-virus Classificazione degli antibiotici secondo le indicazioni terapeutiche Antibatterici Antivirali Antineoplastici Antifungini Antiprotozoari Antielmintici 5

6 Attività degli antimicrobici Siti di azione degli antimicrobici 6

7 Modello schematico della parete cellulare batterica (cell wall) Gram + (Stafilococcus aureus) Gram - (Proteus vulgaris) esterno Acido teicoico (polifosfogliceroribitolo) esterno Strato lipoproteico e lipopolisaccaridico Peptidoglicano Peptidoglicano Membrana plasmatica Membrana plasmatica citoplasma citoplasma ACID TEICIC Polifosfogliceroribitolo C P C C C C R 2 R 3 R 4 Unità di fosoforibitolo C P C C R n R = CC(C 3 )N 2 (Ala) R = NAG NAc C 2 Unità di fosfoglicerolo R 2, R 3, R 4 = o, almeno uno uguale ad R 7

8 PARETI DEI BATTERI GRAM(+) E GRAM(-) Teichoic acid Crosslinks Goodman and Gilman, 9th ed. SINTESI DELLA PARETE CELLULARE ED INIBITRI Stadio Processo Sito Inibitori 1 Sintesi dei precursori 2 Sintesi e trasporto del peptidoglicano lineare Citoplasma Membrana cellulare Fosfomicina Novobiocina Cicloserina Bacitracina Vancomicina 3 Formazione dei legami trasversali del peptidoglicano Parete cellulare esterna Penicillina Cefalosporina 8

9 CSTITUENTI DEL PEPTIDGLICAN Altre denominazioni: glicopeptide, mucopeptide, mureina Legame 1,4-β-glicosidico C 2 NAG C 2 NAM Peptidoglycan disaccharide N CC 3 CC 3 C N CC 3 amino acid side chain attached here C C N 2 C N 2 diaminopimelic acid (C 2 ) 3 (C 2 ) 3 lysine C C N 2 C C N 2 SINTESI DEI PRECURSRI I (N-ACETIL-D-GLUCSAMMINA) Piruvil transferasi UDP-NAMA (Ac. N-ACETIL-MURAMIC) 9

10 SINTESI DEI PRECURSRI II FRMAZINE DEL PEPTIDGLICAN LINEARE P Peptidoglican sintetasi 10

11 FRMAZINE DEI LEGAMI TRASVERSALI DEL PEPTIDGLICAN Polimero glicopeptidico Polimero glicopeptidico -NAMA-NAG - polimero glicopeptidico PEPTIDGLICAN (MUCPEPTIDE, Polimero glicopeptidico MUREINA) - NAMA-NAG 11

12 12

13 INIBITRI DELLA SINTESI DELLA PARETE CELLULARE (inibitori della biosintesi del peptidoglicano) Fosfomicina ( Acidi fosfonici) Cicloserina Bacitracina Penicilline Cefalosporine Altri antibiotici β-lattamici Dalbaeptidi (AB Glicopeptidici) A. Biogenesi da amminoacidi (da un solo amminoacido) 2 N 2 N N L-Serina D-Cicloserina C 2 C C N 2 N C 2 CCCl 2 L-Fenilalanina D-(treo)-Cloramfenicolo (CAF) 13

14 CICLSERINA Prodotta da Streptomyces lavendulae, garyphalus, orchidaceus) Meccanismo di azione: inibisce la Ala racemasi e la D-Ala-D-Ala sintetasi Attiva su alcuni Gram +, diversi Gram- e su micobatteri (tbc, lebbra) Tossicità: convulsioni, Jap: aumento della tendenza al suicidio (?) Biochemistry 1998, 37,

15 Biochemistry 1998, 37, FSFMICINA Acido(-)-cis-1,2-epossi-propil-1-fosfonico 3 C P Sale disodico (i.m.), Sale di calcio (os). Sale di trometamina (os, > assorbimento) Trometamina: N 2 -C( C2) 3 Prodotto dalla fermentazione di Streptomyces fradiae Biogenesi glicidica (da Piruvato) Analogo strutturale di Ac. Lattico e Ac. Piruvico Meccanismo di azione : inibisce la piruvato-udp-nag tranferasi ( reattività alchilante del ciclo epossido: formazione di un legame covalente con l enzima) Spettro antibatterico ampio (battericida), molto attivo verso Prot., Pseudom. Salmon. Config. assoluta 1R, 2S Altamente polare: utilizza il sistema di trasporto dell L-α-glicerofosfato per attraversare la membrana cellulare 15

16 Eur. J. Biochem. 271, (2004) FEBS 2004 Biochemistry 2001, 40, Acidi fosfonici ALAFSFALINA 2 N C 3 * S N R * P Acido S-alanil-R-1-aminoetilfosfonico Ampio spettro, in particolare vs. Gram - ( Inibitori della Ala racemasi e DAla-DAla sintetasi) C 3 Metab. Biochemistry 1998, 37, N P Acido 3-(N-formil-N-idrossiamino)propilfosfonico FSFIDMICINA Sale sodico; ampio spettro, in particolare vs. Gram - 16

Documenti analoghi

C.d.L. Scienze Biosanitarie e Farmaceutiche Corso di Microbiologia e Biotecnologie dei Microrganismi

C.d.L. Scienze Biosanitarie e Farmaceutiche Corso di Microbiologia e Biotecnologie dei Microrganismi AA 2007 2008 ANTIBIOTICI 1 1 Penicillium notatum. Alexander Fleming 2 Antibiotici 3DEFINZI ONE DI ANTIBIO