La colonscopia con videocapsula

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1 La colonscopia La colonscopia è una nuova tecnica endoscopica, recentemente sviluppata per una diagnostica noninvasiva ed indolore del colon, senza bisogno di sedazione, di insufflazione d'aria e di radiazioni. La capsula del colon (PillCam COLON) è provvista di due telecamere che registrano alla velocità di 435 immagini/ secondo per una durata di circa10 ore. La capsula del colon potrebbe rappresentare la soluzione migliore per incrementare la partecipazione ad esami di prevenzione, in quanto rappresenta al momento l unica metodologia di studio del colon che è somministrabile per os. Scopo di questa review è di riportare i dati di accuratezza per la prima e seconda generazione della capsula del colon. PillCam Colon Capsule Endoscopy represents an innovative noninvasive, painless, swallowed colonoscope that is able to explore the colon without requiring sedation and air insufflation. Despite being already available in Europe as well as in other countries, its clinical indications as well as reporting and workup of detected findings have not been standardized yet. Aim of this review was to summarize its clinical indications as well as the preliminary results of the available studies. Parole chiave: videocapsula del colon Key words: colon capsule endoscopy Cristiano Spada Marco Pennazio Cesare Hassan Maria Elena Riccioni Guido Costamagna U.O. di Endoscopia Digestiva Chirurgica Università Cattolica del Sacro Cuore Policlinico Universitario A. Gemelli di Roma SC di Gastroenterologia 2 Dipartimento Oncologico di Torino U.O.C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Azienda Ospedaliera Roma A Ospedale Nuovo Regina Margherita di Roma Introduzione La colonscopia tradizionale è al momento il gold standard per lo studio del colon. Tuttavia, l invasività della metodica, la sua performance a volte subottimale e il rischio di complicanze rappresentano, talora, un limite che condiziona pesantemente la compliance all'esame e la partecipazione dei pazienti ai programmi di screening del cancro del colonretto che prevedano la colonscopia. La colonscopia (PillCam Colon, Given Imaging Ltd, Yoqneam, Israele) è una nuova tecnica endoscopica, recentemente sviluppata per una diagnostica noninvasiva ed indolore che esplora il colon senza bisogno di sedazione e insufflazione d'aria, allo scopo di migliorare l'accettabilità e la sicurezza dello studio endoscopico della mucosa colica. Rispetto alla tecnica tradizionale ed alla colonoscopia virtuale, sin dai primi studi eseguiti in Israele ed in Belgio (4,5), ha mostrato interessanti caratteristiche: consente una visualizzazione diretta della mucosa (come l esame tradizionale), non fa ricorso alle radiazioni (come la colonscopia virtuale), rispetto alla colonscopia tradizionale ha l indubbio vantaggio di non essere invasiva. S Giorn Ital End Dig 2011;34:

2 S La videocapsula del colon di nuova generazione (PillCam COLON) La nuova generazione di capsula per il colon rappresenta un evoluzione tecnologica della precedente capsula. La nuova capsula (CCE 2) misura circa 11 x 31 mm (figura 1). È dotata di due cupole ottiche con un angolo di visualizzazione di 172 (nella precedente versione l angolo era di 156 ), due sorgenti luminose (1 per ogni cupola ottica), un antenna che trasmette le immagini ad un registratore esterno ed una batteria. Il tempo di durata della batteria è di almeno 10 h. La capfig. 1: videocapsula 31 mm 11 mm recorder e le istruzioni per la preparazione. La procedura (preparazione e ingestione della videocapsula) potrebbe essere eseguita a casa, con il supporto del nuovo data recorder. Al termine della procedura il data recorder viene collegato ad un apposito computer che scarica le immagini e genera un filmato. Il software (RAPID software, Given Imaging Ltd, Yoqneam, Isreale) che supporta la capsula di ultima generazione per l elaborazione delle immagini è dotato anche di una funzione per la misurazione dei polipi, non disponibile nella prima versione. La preparazione per la colonscopia La preparazione per la colonscopia prevede uno schema che include l utilizzo di lassativi e farmaci stimolanti la peristalsi intestinale al fine di raggiungere 3 obbiettivi: 1) garantire un adeguata pulizia; 2) stimolare la motilità per la progressione della capsula; 3) riempire il colon di liquidi trasparenti per distendere adeguatamente il viscere. 104 Cristiano Spada et al > La colonscopia sula di nuova generazione, ha un avanzato sistema di acquisizione e trasmissione delle immagini. La capsula, infatti, è in continua comunicazione bidirezionale con il data recorder esterno, che non è più un solo registratore di immagini, ma è un vero e proprio computer (figura 2). Il data recorder, infatti, riceve immagini dalla videocapsula, le elabora riuscendo a capire se la capsula è ferma o è in movimento e rinvia segnali alla capsula, stabilendo la velocità di acquisizione delle immagini. Quando la capsula è ferma, acquisisce 4 immagini al secondo, quando è in movimento riesce ad acquisire 35 immagini al secondo. Questo nuovo sistema di adaptive frame rate è stato progettato allo scopo di consentire una migliore visualizzazione del colon permettendo l acquisizione di un numero maggiore di immagini, diminuendo così il rischio di segmenti di colon mal visualizzati. Il data recorder inoltre attraverso un sistema acustico ed un display assiste e guida il paziente durante le fasi della preparazione intestinale indicando come procedere con l assunzione dei farmaci e quando la procedura è terminata. Questa innovazione appare interessante nell ottica di uno screening domiciliare. Il paziente infatti dovrebbe recarsi in ospedale solo per ritirare la capsula, il data La capsula, infatti, non è in grado di insufflare aria per distendere il viscere, né di aspirare eventuali residui, che pertanto devono essere completamente rimossi attraverso una preparazione intestinale specificatamente studiata. Sono stati utilizzati differenti schemi che in comune hanno il digiuno per cibi solidi il giorno prima dell esame e la necessità di dover assumere soluzioni di polietilenglicole e stimolanti la motilità del colon. L uso di stimolanti la motilità del colon (solitamente fosfato di fig. 2: data recorder esterno della capsula di nuova generazione

3 S Per la valutazione della pulizia del colon viene generalmente adottata una scala di valutazione che prevede 4 livelli di pulizia: scarso, insufficiente, buono e ottimo. In uno studio preliminare su 40 volontari sani tale sistema di classificazione è stato dimostrato essere utile ed affidabile (3). Anche se il sistema a 4 livelli è stato ampiamente adottato in tutte gli studi pubblicati, raccomandazioni recentemente pubblicate suggeriscono la valutazione della preparazione intestinale utilizzando una scala a 2 livelli. Infatti, la conseguenza clinica di una classificazione a 4 livelli (scarso, insufficiente, buono e ottimo) sembra essere irrilevante, mentre sembra da preferire uno schema di classificazione semplificato (adeguato versus inadeguato) (4). sodio) nel protocollo di preparazione si è reso necessario poiché il colon ha pochi movimenti peristaltici durante la giornata. Studi preliminari condotti con la stessa preparazione utilizzata per la colonscopia tradizionale hanno mostrato un basso tasso di espulsione della videocapsula (circa il 20%), cioè una bassa percentuale di colonscopie complete. Il fosfato di sodio (NaP) durante la procedura provoca, invece, un energico stimolo alla peristalsi responsabile della progressione ed espulsione della videocapsula che avviene in oltre il 90% dei casi entro le 10 ore dall ingestione. In due recenti studi effettuati con la capsula di nuova generazione (12), è stato valutato un nuovo regime di preparazione intestinale che prevede l utilizzo di 4 litri di PEG in somministrazione split (2 litri la sera prima dell ingestione e 2 litri la mattina dell esame) e un dosaggio ridotto di NaP. Con questo regime di preparazione si è ottenuta una toilette adeguata nel 7881% dei pazienti ed una escrezione della capsula (che corrisponde a colonscopia completa) nell 8188% dei pazienti (12). Questo nuovo regime di preparazione sembra opportuno e consigliabile, per molteplici motivi: 1) la preparazione split sembra essere teoricamente più tollerabile per i pazienti e può aumentare la compliance; 2) le ridotte dosi del booster di fosfato di sodio potrebbero diminuire il rischio di eventi avversi correlati al fosfato di sodio; 3) i tassi di pulizia del colon e l'escrezione della capsula sono incoraggianti. I dettagli di questo regime di preparazione sono illustrati nella tabella 1. tab. 1: la preparazione per la colonscopia Tempi di somministrazione Farmaco Giorno 2 Al momento di coricarsi Senna, 4 cp (48mg) Giorno 1 Giorno dell'esame Tutti i giorni Sera (79 pm) Mattina (79 am) ~10 am (~1h dopo assunzione di PEG) 1st Boost dopo il riconoscimento del piccolo intestino 2nd Boost ** 3 ore dopo il 1 Boost Supposta ** 2 ore dopo il 2 Boost Solo liquidi chiari 2 L PEG 2 L PEG Ingestione della capsula* 30 ml NaP + 1 L acqua 25 ml NaP L acqua Bisacodil (10 mg) *Metoclopramide cp (10 mg) se la capsula rimane nello stomaco >1 ora **Solo se la capsula non è stata già espulsa Indicazioni alla colonscopia Teoricamente, tutti i pazienti con sospetta o malattia nota del colon, per i quali è indicata una colonscopia diagnostica sono potenzialmente candidati ad una colonscopia. Il sospetto di patologie rilevate ad un precedente test, il sanguinamento gastrointestinale di origine sconosciuta, il test del sangue occulto fecale positivo, la diarrea di origine sconosciuta, il recente cambiamento delle abitudini intestinali, la sorveglianza delle neoplasie del colon, lo screening del cancro del colonretto, le malattie infiammatorie croniche intestinali sono tutte condizioni che possono rappresentare una potenziale indicazione alla colonscopia. In realtà, ad oggi, la colonscopia non può e non deve essere considerata un'alternativa alla colonscopia convenzionale, ma una tecnica complementare alla colonscopia tradizionale nei casi di controindicazioni, sebbene relativamente rare, alla colonscopia convenzionale; di colonscopia incompleta; di assoluto rifiuto da parte del paziente di sottoporsi ad una colonscopia. Un cenno più approfondito meritano i casi di colonscopia incompleta. In tali circostanze che si verificano in circa il 1015% delle colonscopie, sono stati descritti diversi percorsi alternativi di tecniche endoscopiche (compreso l'uso dell'endoscopia a singolo o doppio pallone) e radiologiche (in particolare la colonscopia virtuale). La colonscopia può essere considerata un alternativa endoscopica non invasiva che evita al paziente di dover ricorrere ad ulteriori procedure invasive endoscopiche e/o all esposizione a radiazioni (5). A tal proposito, recentemente Triantafyllou et al (6), ha pubblicato una casistica preliminare di 12 pazienti con colonscopia incompleta a causa di stenosi neoplastiche (6 casi) o di anatomia difficile (6 casi), in cui la colonscopia ha permesso la completa Giorn Ital End Dig 2011;34:

4 S 106 Cristiano Spada et al > La colonscopia visualizzazione del colon in 5 dei 6 pazienti con stenosi neoplastiche ed in 1 dei 6 pazienti con anatomia difficile. Studi su grandi popolazioni sono attualmente in corso per confermare l'efficacia della colonscopia in pazienti con colonscopia incompleta. Infine, nonostante non vi siano studi in letteratura, uno dei più interessanti ambiti di utilizzo della colonscopia potrebbe essere lo screening del cancro del colonretto. La PillCam Colon, infatti, può essere somministrata per os, la procedura non è dolorosa e potrebbe essere eseguita al di fuori delle Strutture Sanitarie (home screening). Secondo un sistema matematico, la colonscopia, nello screening, è stata dimostrata essere un opzione costoefficace rispetto alla colonscopia standard, se sarà in grado di aumentare la compliance ai programmi di screening del cancro del colonretto (7). Il presupposto è che l efficacia di un programma di screening non dipende solamente dall accuratezza dello strumento che utilizziamo, ma anche dalla partecipazione della popolazione. Utilizzando il modello di Markov, Hassan et al (8) hanno dimostrato che considerati la compliance ai programmi di screening che utilizzano la colonscopia convenzionale, i costi delle procedure ed i parametri di accuratezza della colonscopia con videocapsula (la valutazione è stata fatta considerando i risultati della videocapsula di prima generazione), se la partecipazione ad un programma di screening che prevede la colonscopia aumentasse fino a raggiungere il 30%, l esame con PillCam Colon diventerebbe costoefficace rispetto alla colonscopia tradizionale. Ovviamente, con i risultati ottenuti con la videocapsula di seconda generazione, l esame sarebbe ugualmente costoefficace, anche con una minore partecipazione della popolazione da sottoporre a screening. La riproducibilità di questo modello matematico nei programmi di screening dovrà essere, evidentemente, confermata in studi clinici. L aspettativa, pertanto, è che questa tecnologia possa cambiare il panorama dei programmi di screening, incrementando la partecipazione della popolazione. Ad oggi, però, la mancanza di evidenza scientifica, la disomogeneità dei risultati ottenuti con la capsula di prima generazione ed i costi non permettono ancora di collocare la PillCam Colon in alcun programma di screening. Risultati Gran parte degli studi pubblicati in letteratura si riferiscono alla colonscopia di prima generazione. Recentemente è stata pubblicata una metanalisi (9) che riassume l esperienza preliminare della colonscopia di prima generazione. Raccoglie otto studi per un totale 837 pazienti studiati e ha mostrato una sensibilità della capsula del colon del 71% per polipi di qualsiasi dimensione e del 68% per lesioni significative (polipi di > di 6 mm o > 3 polipi). La specificità per i polipi di qualsiasi dimensione e per le lesioni significative è stata del 75% e 82%, rispettivamente. La videocapsula infine ha identificato 16 delle 21 lesioni cancerose, mostrando una sensibilità del 76%. La videocapsula di seconda generazione è stata valutata in due studi (12): un primo studio multicentrico israeliano ed uno studio multicentrico europeo. Entrambi gli studi hanno un disegno simile: a) sono studi di comparazione, in cieco, tra la colonscopia e colonscopia tradizionale (gold standard); b) hanno utilizzato una preparazione intestinale con somministrazione split del PEG (2 litri il giorno prima dell esame e 2 litri la mattina dell esame) ed un ridotto dosaggio di NaP; c) l unblinding della colonscopia convenzionale dopo colonscopia non era previsto; d) è stata inclusa una popolazione arricchita. I risultati ottenuti sono piuttosto omogenei. Nello studio di Eliakim et al (1) sono stati arruolati 104 pazienti (età media 49.8 anni). La prevalenza dei polipi di qualsiasi dimensione è stata del 44%, il 53% dei quali erano adenomi. La sensibilità della capsula per i polipi 6 mm è dell'89% (95% CI 70 97) e per i polipi 10 millimetri dell'88% (95% CI 5698); la specificità del 76% (95% CI 7278) e 89% (95% CI 8690), rispettivamente. La colonscopia tradizionale ha diagnostico un adenocarcinoma, confermato dalla colonscopia. Una buona toilette del colon è stata osservata nel 78% dei pazienti (95% CI 6886) e la colonscopia con videocapsula è stata completa (espulsione naturale della videocapsula) entro le 8 ore, nell 81% dei pazienti. Nello studio multicentrico europeo (2), sono stati arruolati 109 pazienti (età media 60 anni). La sensibilità ( per patient ) della videocapsula per i polipi 6 mm e 10 millimetri è stata dell'84% e dell 88%, con una specificità del 64% e del 95%, rispettivamente. Tutti e 3 i carcinomi invasivi sono stati rilevati dalla capsula. Il tasso di escrezione della capsula è stato dell'88%. Globalmente un adeguata pulizia del colon è stata osservata in 81% dei pazienti. Sebbene siano a disposizione solamente questi due studi, alcune considerazioni generali possono essere effettuate. La capsula di seconda generazione mostra una sensibilità per lesioni significative decisamente superiore rispetto alla prima generazione. Per i polipi 6 mm, la specificità è tuttora subottimale.

5 tab. 2: risultati di accuratezza della Pillcam Colon negli studi fin qui pubblicati Avere una bassa specificità in una tecnica endoscopica dove solitamente ci si aspetta una specificità piuttosto elevata. È un risultato inatteso. La bassa specificità è dovuta ad un consistente numero di polipi 6 mm che sono stati considerati falsi positivi (la videocapsula cioè ha diagnosticato un polipo 6 mm che non è stato diagnosticato o che è stato misurato 6 mm alla colonscopia tradizionale). Gli Autori in entrambi i lavori hanno giustificato questo risultato sottolineando il problema della discordanza delle misurazioni effettuate durante la colonscopia tradizionale (utilizzando la pinza da biopsia aperta) e la colonscopia (utilizzando il Polyp Size Estimator, nuova funzione integrata nel software della capsula di seconda generazione). Quello che si sarebbe verificato in entrambi gli studi è che alcuni polipi sono stati considerati alla capsula 6 mm e alla colonscopia 6 mm ( size mismatch ). In altri casi, invece, la capsula ha evidenziato polipi 6 mm, che non sono stati affatto visualizzati alla colonscopia tradizionale (missed finding). In entrambe le situazioni, nonostante le lesioni identificate alla capsula fossero chiaramente dei polipi, essendo la colonscopia tradizionale il gold standard di riferimento, sono comunque state considerate falsi positivi. Qualora questi polipi venissero riclassificati come veri positivi, in entrambi gli studi, la specificità anche per i polipi 6 mm sarebbe superiore al 90% (10). Il nuovo regime di preparazione (che con alcune variazioni è stato utilizzato in questi studi) mostra dei risultati incoraggianti sia in termini di qualità della toilette, sia in termini di completezza dell esame. L incremento dei parametri di accuratezza della nuova capsula potrebbe in parte essere relato anche al miglioramento ottenuto con la nuova preparazione. Già Van Gossum et al (11) aveva dimostrato in una grande casistica europea che la capacità diagnostica della videocapsula è strettamente dipendente dal grado di pulizia del colon. Infatti in questo studio la sensibilità e specificità della PillCam per polipi 6 mm sono, rispettivamente, del 75% e 84% nei pazienti con buona preparazione e del 42% e 84% in quelli con una preparazione inadeguata. L impatto della preparazione sulla accuratezza diagnostica descritto nello studio europeo, è riportato anche da altre casistiche più piccole che ugualmente sottolineano come la preparazione rappresenti un momento cruciale nella procedura, in grado di condizionare pesantemente la sua accuratezza (12). La colonscopia è una tecnica sicura: in entrambi gli studi non sono stati segnalati eventi avversi correlati alla videocapsula (12). Il possibile ruolo della colonscopia nelle malattie infiammatorie croniche intestinali è stato scarsamente studiato. L unico studio disponibile in Autori letteratura, sottoforma di abstract, ed effettuato con capsula di prima generazione è stato eseguito su 42 pazienti con diagnosi sospetta o nota di rettocolite ulcerosa ed ha mostrato una sensibilità e specificità della videocapsula rispettivamente del 77% e 78% (13). Fino a quando non saranno disponibili casistiche più grandi, pubblicate in extenso non sarà possibile individuare il potenziale ruolo della colonscopia nell iter diagnostico di questi pazienti. Tuttavia, la PillCam Colon potrebbe avere impiego nelle malattie infiammatorie croniche intestinali, non solamente nella fase diagnostica, ma anche (e forse soprattutto) nel monitoraggio della malattia, in particolare nella valutazione del mucosal healing post trattamento. In tabella 2 riportiamo i risultati di tutti gli studi fin qui pubblicati sulla Pillcam Colon, distinguendo tra la prima e la seconda generazione. Conclusioni Pazienti con polipi clinicamente significativi n (%) La colonscopia rappresenta un sistema sicuro, minimamente invasivo e ben tollerato per la visualizzazione della mucosa del colon. Attualmente trova indicazione limitatamente ai casi di pazienti che non vogliono sottoporsi ad una colonscopia tradizionale o ai casi in cui la colonscopia tradizionale è risultata incompleta o è controindicata. Il possibile ruolo della colonscopia nello screening del cancro del colonretto rappresenta certamente una prospettiva interessante, che sarà oggetto di studi, ma che ad oggi non è stato adeguatamente valutato. La preparazione Sens. Spec. PPV NPV Eliakim 2006 (14) 16 (19) 50% 82% 40% 88% Schoofs 2006 (15) 13 (36) 77% 70% 59% 84% Vann Gossum 2009 (11) 87 (27) 64% 84% 60% 86% Sieg 2009 (16) 0 (0) NA NA NA NA Spada 2011 (5) 13 (33) 63% 87% 67% 82% Gay 2009 (17) 67 (53) 76% 76% 78% 74% SacherHuvelin 2010 (18) 112 (21) 39% 88% 47% 85% Pilz 2010 (19) 6 (10) 50% 75% 19% 93% Spada 2011 (20) 7 (15) 100% 95% 78% 100% Eliakim 2009 (1) 18 (19) 89% 76% 46% 97% Spada (41) 84% 64% 62% 85% Overall 287 (20) 63% 83% 57% 86% Overall CCE1 224 (19) 58% 85% 57% 86% Overall CCE2 63 (30) 86% 71% 56% 92% Sens.: sensibilità Spec.: specificità PPV: valore predittivo positivo NPV: valore predittivo negativo CCE1: Pillcam colon di prima generazione CCE2: Pillcam colon di seconda generazione Giorn Ital End Dig 2011;34:

6 Cristiano Spada et al > La colonscopia S intestinale è un problema che solo in parte è stato affrontato e che dovrà essere esaminato disegnando studi che permettano l individuazione di una procedura più semplice ed efficace. Gli studi preliminari condotti con la capsula di nuova generazione suggeriscono che il nuovo sistema mostra una buona sensibilità che associata alle caratteristiche di sicurezza e fattibilità la rendono potenzialmente uno strumento che potrà giocare un ruolo rilevante nella diagnostica non invasiva del colon. Corrispondenza Cristiano Spada U.O. di Endoscopia Digestiva Chirurgica Policlinico Universitario A. Gemelli Università Cattolica del Sacro Cuore L.go A. Gemelli, ROMA Tel Fax cristianospada@gmail.com Bibliografia essenziale 1. Eliakim R, Yassin K, Niv Y, Metzger Y, Lachter J, Gal E, Sapoznikov B, Konikoff F, Leichtmann G, Fireman Z, Kopelman Y, Adler SN. 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