SIC Donna news Anno 5 n 3

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1 SIC Donna news Anno 5 n 3 Evoluzione storica del controllo della fertilità A. Fabozzi, C. Di Carlo Evoluzione dei preparati estroprogestinici S. Lello Evoluzione e benefici non contraccettivi della contraccezione ormonale A. Cagnacci organo ufficiale della società italiana della contraccezione

2 Anno 5 n 3

3 Sic Donna News Anno 5 numero 3 N E W S Evoluzione storica pagina 4 del controllo della fertilità Evoluzione dei preparati pagina 9 estroprogestinici Evoluzione e benefici pagina 13 non contraccettivi della contraccezione ormonale Direttivo S.I.C. Presidente G. Scarselli Past President A. Volpe C. Nappi Presidenti Onorari G. Benagiano V. Bruni P.G. Crosignani Vice - Presidente A. Cianci Tesoriere F. De Seta Segretario P. Rita Consiglieri A. Cagnacci, S. Caruso, V. De Leo, C. Di Carlo, F. Fruzzetti, A. Grasso, F.M. Primiero S.I.C. Donna News Direzione Scientifica C. Nappi C. Di Carlo Responsabile Comunicazioni Esterne A. La Marca Direttore Responsabile G. Rita Editore CG MKT Segreteria S.I.C. CG MKT sic@cgmkt.it Stampa BC Graph Pomezia Autorizzazione Tribunale di Roma N. 229 del 12 giugno 2007 Finito di stampare Dicembre 2012 Questo periodico è associato all Unione Stampa Periodica Italiana Ai sensi della legge sul diritto d autore e del codice civile è vietata la riproduzione di questi articoli o di parte di essi con qualsiasi mezzo, elettronico, meccanico, per mezzo di fotocopie, microfilms, registrazioni o altro. La responsabilità del contenuto degli articoli è interamente ascrivibile agli Autori. 3

4 N E W S Anno 5 n 3 Evoluzione storica del controllo della fertilità Annamaria Fabozzi, Costantino Di Carlo Dipartimento di Neuroscienze e Scienze Riproduttive ed Odontostomatologiche, Universtià degli Studi di Napoli Federico II La comprensione delle basi fisiologiche che sottendono al rapporto tra atto sessuale e nascita di un nuovo individuo risale a tempi relativamente recenti, essendo di fatto la scoperta della cellula uovo e il meccanismo della fecondazione acquisizioni risalenti soltanto al XIX secolo. Ciò nonostante, testimonianze alquanto remote, circa il tentativo da parte dell uomo di esercitare un certo controllo sulla fecondità, dimostrano che una seppur rudimentale contraccezione veniva praticata anche in epoche lontane. Il tentativo di controllare le nascite ha interessato, infatti, differenti culture sin da epoche lontane, evidenziando l esistenza di un approccio anche relazionale dell atto sessuale da parte del genere umano, a fronte di una finalità meramente procreativa propria della stragrande maggioranza del mondo animale. I primi metodi contraccettivi risalgono alla civiltà egizia ( a.c.), nei cui papiri sono stati rinvenuti rimedi anticoncezionali basati sull applicazione di miscugli a base di escrementi di coccodrillo o tamponi imbevuti di acacia e miele da inserire in vagina prima del rapporto sessuale. All arte medica dell antica Grecia, che vede in Ippocrate (500 a.c.) il suo massimo esponente, vengono attribuiti invece i primi metodi di contraccezione orale, basati sull ingestione di miscele di solfato di ferro e rame, preparazioni derivate dal croco, dall alloro, dai semi di ortica o dalle radici di peonia. Sempre in Grecia viene a delinearsi la differenza tra contraccezione ( atokion ), ovvero metodo atto a prevenire il concepimento, e aborto ( phtorion ), quale rimedio volto all interruzione della gravidanza, così come descritto da Sorano di Efeso nella sua opera Gynaikeon ( a.c.). La storia della contraccezione nell estremo Oriente comprende, oltre a un impressionante numero di sostanze dall incerta azione anticoncezionale, anche alcune tecniche per evitare l eiaculazione: nel Kama- Sutra e nel Tandra, è descritto accuratamente il coitus reservatus quale tecnica di elevazione spirituale; a proposito del coitus obstructus, si tramanda invece che l Imperatore Giallo, senza eiaculare, copulava con decine e decine di donne, guadagnandosi in questo modo l immortalità. Nell antica Roma la medicina anticoncezionale non sembrava particolarmente evoluta, essendo la contraccezione spesso affidata ad amuleti di ogni genere che le matrone romane erano solite indossare durante il coito per evitare il concepimento. Le abluzioni contraccettive ( venenum ) erano conosciute e tollerate al pari di altre pratiche di pianificazione familiare, quale l eliminazione di neonati indesiderati attraverso l abbandono ( esposizione ) e la vendita. Di fatto, si ricorreva di frequente all aborto e sicuramente era molto diffuso l infanticidio tant è che Tacito si stupiva del fatto che i germani «non ne facevano uso». La diffusione del Cristianesimo impose una veste di moralità al controllo della fertilità, condannando la sessualità senza scopo procreativo e stabilendo che l astinenza periodica e la castità rappresentavano il solo metodo legittimo di pianificazione delle nascite secondo la dottrina cristiana. Nel Medioevo si diffuse il modello familiare che sarà poi considerato tradizionale ed il concetto di sposa feconda, tant è che Agostino d Ippona ( ) nel suo Matrimonio e Concupiscenza, affermava che illecitamente si sta con la legittima sposa quando si impedisce il frutto della prole, stabilendo così che l atto sessuale doveva essere finalizzato alla procreazione e condannando come peccato gravissimo la contraccezione anche nelle coppie sposate. A tale voce di condanna si assocerà successivamente Tommaso d Aquino ( ) che dichiarava la contraccezione contro natura, poiché il fine naturale del rapporto sessuale era 4

5 Anno 5 n 3 N E W S Evoluzione storica del controllo della fertilità la procreazione e qualsiasi interferenza con questo processo rappresentava un atto innaturale. Tuttavia, nonostante la diffusione delle conoscenze fosse assolutamente ostacolata dalle autorità religiose e secolari, per tutto il medioevo la contraccezione ha continuato a essere utilizzata. Continuava la pratica di metodi naturali quali astinenza periodica, allattamento prolungato o coitus interruptus, accanto alla diffusa permanenza di metodi folkloristici, di discutibile efficacia, come pozioni a base di piante, sedativi del desiderio, lozioni di vario genere. Cominciavano parallelamente a diffondersi nuovi metodi contraccettivi, dotati tra l altro di un razionale scientifico, sebbene le basi della riproduzione umana risultassero ancora per lo più misconosciute. Nei secoli successivi, appaiono sulla scena o vengono perfezionati anticoncezionali quali sostanze ad azione spermicida, diaframmi, lavande post-coitali, dispositivi intrauterini e, soprattutto, il condom. La leggenda vuole che sia il medico inglese Condom ad inventare nel XVI secolo il primo preservativo, fabbricato con intestino di montone, in risposta al disappunto manifestato del re Carlo II per i suoi numerosi figli illegittimi. I condom si diffusero rapidamente in Europa, ma il costo elevato ne induceva spesso il riutilizzo, fino all introduzione del processo di vulcanizzazione della gomma a partire dal quale ebbe inizio una rapida ascesa di questo metodo contraccettivo in tutto il mondo. Parallelamente resistono sulla scena della contraccezione altri metodi anticoncezionali che nell epoca moderna e post-moderna subiscono un processo di innovazione. Tra questi, meritano di essere ricordati i dispositivi intrauterini (IUD), la cui introduzione risale in realtà a tempi più remoti e consisteva in una semplice pietra inserita dai carovanieri nell utero delle loro cammelle per evitare le gravidanze durante i lunghi viaggi. Il primo IUD moderno risale invece all 800: si trattava di una struttura costituita da un bottone che copriva l orifizio uterino esterno cui era attaccato uno stelo che si estendeva nel canale cervicale. La diffusione di tale metodo contraccettivo, con i dovuti perfezionamenti, è giunta fino ai giorni nostri, ma è stata tuttavia caratterizzata, fino a diversi decenni orsono, da un elevato numero di eventi avversi quali casi di morti per setticemia, aumentato rischio di malattia infiammatoria pelvica (PID), possibile relazione tra dispositivo intrauterino e infertilità. Solo di recente, trials clinici condotti nel corso degli ultimi 15 anni hanno sfatato molti dei miti riguardanti la contraccezione intrauterina e supportato la convinzione che l uso dei moderni IUD, in pazienti attentamente selezionate e controllate nel tempo, comporta rischi di PID e d infertilità praticamente nulli. Contemporaneamente la ricerca scientifica stava compiendo importanti passi avanti: la comprensione dei meccanismi esistenti alla base della fecondazione e del ciclo ovarico ha portato, infatti, all intuizione di isolare i principi attivi coinvolti in quest ultimo, dando il via alla successiva produzione di estrogeni e progestinici di sintesi. Sarà il biologo americano Gregory Pincus ad intuire la potenzialità dell associazione estro-progestinica e a mettere a punto una formulazione attiva per via orale in grado di inibire l ovulazione in modo transitorio e reversibile. Era il 1955 ed era nata la pillola che, al termine di una contrastata sperimentazione, fu messa in commercio dapprima solo per il trattamento dei disturbi mestruali e poi, nel 1960, anche come anticoncezionale. Da allora il progresso scientifico ha permesso di modificarne enormemente la natura e la posologia dei suoi costituenti, fino allo sviluppo di pillole sempre più tollerabili e sicure. Fra il XVIII e il XIX secolo, presumibilmente come esito della rivoluzione industriale, si innescarono diverse dinamiche socio-economiche che, combinatesi fra loro, provocarono nelle aree coinvolte un rapido e considerevole accrescimento della popolazione. Si assistette in Europa ad un rapido incremento demografico con conseguente impoverimento delle risorse, problemi sociali ed economici. Diverse realtà politiche nazionali ed internazionali misero a punto programmi di pianificazione familiare per far fronte alla rapida crescita demografica. È in tale contesto che si colloca la teoria economica di Malthus. Secondo Malthus, l incremento naturale in una popolazione umana, per altri versi incontrollato, è intrinsecamente superiore alla capacità dell uomo di aumentare la produzione di cibo. Esso poteva essere limitato da mortalità infantile, epidemie e carestie (provvidenza) e dalla restrizione morale, cioè dalla restrizione volontaria delle nascite, 5

6 N E W S Anno 5 n 3 Evoluzione storica del controllo della fertilità attraverso l astensione dal matrimonio e dalle pratiche sessuali. Sulla stessa scia si pose il Darwinismo sociale, con l individuazione, nei concetti malthusiani di population pressure e di struggle, dei congegni motori della selezione naturale. Si diffuse l idea della lotta per l esistenza quale conseguenza di uno sviluppo non controllato della popolazione, fino all approdo alla teoria selettiva. Fu Herbert Spencer nel suo Sull origine delle specie attraverso la selezione naturale (1862) ad applicare le leggi dell evoluzionismo darwiniano alla società, stabilendo che anche nel mondo sociale va accettato il principio della selezione della specie e che pertanto lo Stato non doveva assolutamente intervenire con criteri di solidarietà o di agevolazioni che avrebbero impedito la maturazione delle forme di selezione naturale, funzionali alla sopravvivenza della società stessa. L esasperazione ideologica delle politiche di restrizione sociale condusse alla nascita del movimento eugenetico, teso ad arginare l inquinamento delle razze. Il termine eugenetica, dal greco «eugeneia» (Ευγενεια) «nobiltà di nascita», fu introdotto in Inghilterra a partire dalla seconda metà dell Ottocento da Francis Galton, cugino di Charles Darwin. I programmi eugenetici sono stati, tra la fine del XIX e gli inizi del XX secolo, la realizzazione più compiuta della nuova biopolitica che, sulla base di conoscenze scientifiche, interveniva nei processi riproduttivi dell individuo al fine di garantire delle mete sociali; questo veniva realizzato sia nella loro versione negativa, praticando la sterilizzazione coatta di degenerati come avvenne per esempio in Germania, sia in quella positiva, incentivando la natalità per coppie considerate sane. Erroneamente associata alla politica di difesa della razza ariana del XX secolo, la portata dell eugenica si spinse, in realtà, ben oltre il discorso nazista. Di fatti, essa è stata a buon diritto ritenuta un vero e proprio movimento sociale, caratterizzandosi come fenomeno transnazionale tanto da essere considerata un metodo efficace di risoluzione di alcuni problemi sociali sia in Europa sia nel Nord America, e quindi strumento di razionalizzazione della sessualità. Pur non essendo valutabile la reale efficacia dei suddetti programmi di controllo delle nascite, a partire dalla fine del XIX secolo, si assistette di fatto ad una riduzione dell incremento demografico, evidente soprattutto in gran parte dell Europa e attribuibile, secondo lo studioso di demografia Mortara ( ), ad una limitazione volontaria della procreazione ottenuta o mediante astensione dai rapporti sessuali, o mediante uso di antifecondativi, o mediante manovre abortive La riduzione del tasso di natalità registrata nei primi decenni del 900 è da attribuire ad ogni modo ad un adattamento necessario e positivo alle costrizioni delle risorse, e dunque un adattamento di tipo maltusiano. In Italia, la discesa demografica ha conosciuto poi un inversione di tendenza con l avvento del fascismo, che, riconoscendo nella numerosità della popolazione la forza politica della sua nazione, introdusse agevolazioni fiscali per le nuove nascite, premi di nunzialità e natalità, tasse sul celibato, stabilendo d altro canto divieto all uso di anticoncezionali e all aborto. Venne istituita l ONMI (Opera Nazionale per la protezione e l assistenza alla Maternità e all Infanzia), a dimostrazione della promozione dello sviluppo sociale e della natalità. Il ventennio fascista prima e la costante pressione operata dalla Chiesa nella politica sociale anche nei decenni successivi ai conflitti mondiali, hanno rappresentato di fatto freni importanti alla diffusione delle alternative contraccettive in Italia. Già nella seconda metà del XX secolo, tuttavia, i programmi di rivoluzione sociale e i movimenti femministi diffusi in tutto il mondo occidentale rivolgono maggiore attenzione all universo femminile, promuovendo campagne di maternità responsabile e diffondendo la necessità di compiere scelte coscienti in campo riproduttivo col fine di migliorare la salute globale della donna e la condizione sociale femminile. Ciò si realizza attraverso un passaggio fondamentale nella salute riproduttiva, mediante la separazione dell aspetto unitivo da quello procreativo dell atto sessuale e che può attuarsi appunto con una consapevole contraccezione. Nel nostro Paese, l Associazione Italiana per l Educazione Demografica (AIED) ottenne nel 1971 l abrogazione di un articolo del codice penale che vietava la propaganda e l utilizzo di qualsiasi mezzo contraccettivo. 6

7 Anno 5 n 3 N E W S Evoluzione storica del controllo della fertilità Nel 76 il Ministro della Sanità (On. Luciano Dal Falco) abrogò le norme che vietavano la vendita della pillola anticoncezionale e, dopo 11 anni, la pillola arrivò nelle farmacie italiane riportando l indicazione contraccettivo sul foglietto illustrativo e sulla scheda tecnica. Nel report della Conferenza Internazionale sulla Popolazione e lo Sviluppo tenutasi a Il Cairo nel 1994 è riportato: Si intende per salute riproduttiva uno stato di completo benessere fisico, psichico e sociale in tutto ciò che riguarda il sistema riproduttivo, le sue funzioni e i suoi processi, e non solo l assenza di malattia o infermità. Pertanto, lo stato di salute riproduttiva implica che una persona sia in grado di avere un vita sessuale soddisfacente e sicura, nonché la capacità di riprodursi e la libertà di decidere se, come e quante volte farlo. Questa condizione implica il diritto degli uomini e delle donne di essere informati e di avere accesso a metodi di pianificazione familiare di loro scelta, sicuri, efficaci, economici ed accettabili, nonché ad altri metodi di regolazione della fertilità che non siano contrari alla legge. Riassumendo, l evoluzione storica del controllo della fertilità è nata come storia delle politiche demografiche, passando per la storia delle ideologie e delle scienze biomediche, ed è giunta ai nostri giorni come storia della persona umana. Come affermato dal Prof. Benagiano Inserire la tecnologia contraccettiva nel contesto della difesa della salute piuttosto che nel contesto demografico significa porre attenzione alla gente e non ai metodi, alla qualità dei servizi e non alla semplice distribuzione Restano tuttavia numerosi limiti alla diffusione di una pianificazione responsabile delle nascite e della maternità. La comprensione dei benefici per la Sanità pubblica e per la salute individuale che deriverebbero dalla moderna contraccezione, non è di fatto diffusa nei Paesi in via di sviluppo. Gli obiettivi da porsi per una corretta applicazione dei risultati ottenuti in campo contraccettivo devono essere pertanto finalizzati alla realizzazione di una contraccezione che non sia funzionale ad ideologie egemoniche ed impositive e alla promozione di scelte coscienti in campo riproduttivo. Con la consapevolezza che far progredire la pianificazione familiare nel mondo significa anche lavorare per la salute delle donne. 7

8 N E W S Anno 5 n 3 Evoluzione storica del controllo della fertilità 5 ConGreSSo nazionale S.i.C. Società italiana della Contraccezione 2 incontro nazionale endocrinologia Ginecologica oggi ricerca ed evidenza Clinica Presidenti: S.Venturoli, A.Volpe Bologna OttOBRE 2013 SEDE DEL CONGRESSO Royal Hotel Carlton Via Montebello, 8 SeGreTeriA organizzativa CG MKT Via Cassia, Roma Tel Fax info@cgmkt.it provider ECM Service S.r.l. I.D. n 275 dell Albo Nazionale Provider richiesti i crediti ecm 8

9 Anno 5 n 3 N E W S Evoluzione dei preparati estroprogestinici Stefano Lello Ginecologia Endocrinologica, Fisiopatologia della Menopausa ed Osteoporosi IDI-IRCCS, Roma Fin dalla introduzione nella pratica clinica degli estroprogestinici (EP), l interesse di Clinici e Ricercatori si è rapidamente spostato dal semplice effetto di tipo contraccettivo al profilo di sicurezza ed ai molteplici benefici extra-contraccettivi degli EP, fino a renderli, come possono essere considerati oggi, dei potenti alleati per la salute globale della Donna. Dal punto di vista squisitamente farmacologico, si è tentato di trovare il dosaggio minimo efficace sia per la componente estrogenica sia per la componente progestinica, secondo un concetto classico della farmacologia generale, allo scopo di aumentare la tollerabilità la sicurezza di utilizzo degli EP. e, effettivamente, tutt oggi i requisiti che si tenta di perseguire nella formulazione di un EP sono la sicurezza di utilizzo, la alta efficacia delle sue componenti (per poterne utilizzare un dosaggio minimo), un buon controllo del sanguinamento da privazione, una buona tollerabilità globale (metabolismo lipidico, metabolismo glico-insulinico, impatto sulla coagulazione, etc). Senza alcun dubbio, il raggiungimento di tali traguardi non può che passare attraverso un bilanciamento ottimale tra componente estrogenica e componente progestinica dell EP. Se si pone attenzione, ad esempio, alla interazione cinetica tra le due componenti dell EP, si potrà ricordare come siano profondamente diversi gli effetti dei vari progestinici sulla produzione epatica della Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) stimolata dalla componente estrogenica, con il levonorgestrel, potente progestinico 19-norderivato con spiccata attività antiestrogenica a livello epatico, che limita in parte l aumento della SHBG legato alla assunzione dell EP, e, dall altra parte, il Drospirenone (DRSP), progestinico derivato allo spiro lattone, che amplifica l effetto sulla produzione della SHBG con la sua attività antiandrogenica. Tale effetto globale della associazione EP contenente DRSP viene sfruttato con indubbi vantaggi nella terapia dell iperandrogenismo ovarico e delle manifestazioni associate a tale condizione (seborrea, acne, irsutismo, etc.). Inoltre, ancora trattando di progestinici, è importante per la componente progestinica dell EP presenti una importante attività antigonadotropa, una attività significativa di tipo antiestrogenico (con conseguente riduzione dei possibili effetti negativi estrogeno mediato su endometrio, coagulazione, etc.), una moderata o assente attività residua di tipo androgenico, ed una assenza di attività residua di tipo mineralcorticoide (per evitare possibili effetti di tipo pressorio o di ritenzione fluida). D altra parte, è indubbio che la somministrazione degli EP da parte del Ginecologo venga accompagnata, quasi sempre, da interrogativi posti da parte della pazienti riguardo possibili effetti collaterali o alterazioni metaboliche in generale: possibile aumento di peso, aumento della cellulite, perdite ematiche irregolari, riduzione o scomparsa del ciclo mestruale sotto EP, paure legate ad una possibile infertilità futura dopo la sospensione dell EP. A tal proposito, appare del tutto pleonastico, ove ce ne fosse bisogno, sottolineare ancora una volta l importanza di un adeguato counseling al momento della prescrizione dell EP. In effetti, la attenzione alla tollerabilità ed alla sicurezza di utilizzo ha portato, nel tempo, alla riduzione del dosaggio estrogenico, fino all EP contenente 15 mcg di etinilestradiolo (EE) all inizio degli anni Tutto ciò al fine di ridurre gli effetti collaterali progestinico ed estrogeno-dipendenti, e tutti quegli effetti indesiderati e quelle condizioni che portanto alla interruzione del trattamento, come irregolarità del sanguinamento, senso di nausea, aumento di peso (reale o percepito che sia), alterazioni del tono dell umore, tensione mammaria, cefalea, etc. Risulta, peraltro, intuitivo comprendere come una pillola EP ben bilanciata dal punto di vista endocrinometabolico origini invariabilmente da una adeguata 9

10 N E W S Anno 5 n 3 Evoluzione dei preparati estroprogestinici interazione farmacocinetica tra componente estrogenica e componente progestinica. Da tale interazione possono risultare differenti profili di azione globale: antiandrogenico, più o meno estrogenico, etc. Anche l impatto metabolico dell EP viene determinato dalla composizione chimica dell associazione; è sufficiente pensare, ad esempio, al possibile profilo metabolico determinato dalla presenza di un progestinico con residua attività androgenica o mineralcorticoide o glicocorticoide. Gli effetti clinici e gli effetti collaterali di un EP sono determinati, da una parte, dalle caratteristiche della associazione EP, e dall altra, dalle caratteristiche della paziente che assume quel particolare progestinico. Infatti, la paziente può avere differente risposta su base individuale (si pensi, ad esempio, alla diversa capacità di metabolizzazione degli steroidi inter-individuale determinata da una differente genetica degli isoenzimi del citocromo P450), un differente profilo endocrino-metabolico (obesità, percentuale di massa grassa e massa magra, acqua totale corporea, iperinsulinemia, iperandrogenismo, magrezza, etc.), un diverso grado di accettazione dal punto di vista psicologico ed anche una diversa fascia di età. Non saranno mai abbastanza ricordati gli effetti benefici extracontraccettivi degli EP, alcuni comprovati dal punto di vista epidemiologico soltanto per la via orale, come la riduzione del rischio di cancro dell ovaio, dell endometrio o del colon, altri in comune anche con le altre vie di somministrazione (trans-dermica e vaginale), come la riduzione della dismenorrea o la riduzione del flusso mestruale. Un aspetto importante è quello della protezione della massa ossea, con una significativa riduzione del rischio di frattura di femore in menopausa in seguito ad un uso nella fase premenopausale. Per ciò che riguarda la composizione chimica degli EP, la componente estrogenica è storicamente rappresentata dell etinilestradiolo (EE), caratterizzato dalla presenza nella sua molecola del gruppo etinilico in posizione 17-alfa. Il gruppo etinilico conferisce all EE una aumentata resistenza alla metabolizzazione epatica ed un maggior effetto sulla produzione epatica di alcune proteine, come la Sex Homrone Binding Globulin (SHBG), la Cortisol Binding Globulin (CBG), o l Angiotensinogeno. L EE è tuttora l estrogeno maggiormente utilizzato negli EP, ed ha una emivita variabile da 13 a 27 ore, con un metabolismo prevalentemente di tipo epatico ed intestinale (ricircolo entero-epatico). Attualmente, l EE è presente in EP con dosaggi che variano da 50 a 15 mcg. I progestinici sono di solito classificati in base alla loro molecola di origine, e tale classificazione è comoda in quanto è utile per ricordare le caratteristiche del singolo elemento, visto che ogni progestinico conserva, almeno in parte, e caratteristiche della molecola progenitrice. L eccezione è rappresentata dal dienogest (DNG), il quale, pur essendo un derivato del 19-nortestosterone, è dotato di spiccata attività antiandrogenica. I progestinici differiscono tra di essi per affinità di legame con il recettore progestinico, potenza di azione, biodisponibilità, emivita, creando così un gruppo di molecole estremamente eterogenee. Le differenze tra i progestinici si riflettono anche sul profilo globale di ogni singola associazione EP. Negli ultimi anni, si sono resi disponibili anche EP somministrati per via non orale, come il cerotto o l anello vaginale. Tali sistemi by-passano in parte il metabolismo di primo passaggio epatico. Ancor più recentemente, in alcune formulazioni, è stato introdotto l estrogeno naturale al posto dell EE. L estrogeno naturale ha un impatto significativamente minore rispetto all EE sulla produzione epatica di proteine (SHBG, CBG, angiotensinogeno, etc.). La prima formulazione EP orale con estrogeno naturale è stata presenta in Italia nel 2009, ed è uno schema quadrifasico con estradiolo valerato (E2Val) e DNG. L E2Val è l estere dell estradiolo (E2), ed è metabolizzato per idrolisi a livello epatico; 1 mg di E2Val equivale a 0.76 mg di E2. Il DNG è un 19-nor derivato del testosterone senza gruppo etinilico, ma con un gruppo cianometilico; esercita una potente azione progestinica a livello endometriale ed ha un importante effetto antiandrogenico; ha una alta biodisponibilità per via orale e presenta una emivita di 11 ore. Con l uso della associazione E2Val-DNG, la paziente riceve 26 compresse attive (giorni 1-26) e da 2 compresse senza ormoni (giorni 27-28) per ciclo. Per ciò che riguarda le variazioni dei dosaggi, secondo lo schema quadrifasico, si hanno le seguenti condizioni: gg 1-2: 3 mg di E2Val; gg 3-7: 2 mg di E2Val + 2 mg di DNG; gg 8-24: 2 mg di E2Val + 3 mg di 10

11 Anno 5 n 3 N E W S Evoluzione dei preparati estroprogestinici DNG; gg 25-26: 1 mg di E2Val; gg 27-28: placebo. La associazione E2Val-DNG in schema quadrifasico ha mostrato basso impatto emocoagulativo e metabolico, ed inoltre il suo utilizzo è caratterizzato da una marcata riduzione del flusso mestruale. Una seconda associazione EP con estrogeno naturale è stata introdotta in clinica nel Tale EP è composto da Estradiolo (E2) e Nomegestrolo Acetato (NomAc), in formulazione monofasica; i dosaggi sono E2 1.5 mg + NomAc 2.5 mg. L E2 è l estrogeno prodotto dall ovaio nella donna fertile. Il NomAc è un progestinico derivato del 19-norprogesterone; dal punto di vista farmacocinetico, presenta una correlazione lineare tra la dose di NomAc, la Cmax e l area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) a dosi quotidiane che vanno da 5 mg a 100 mg, ed inoltre la biodisponibilità assoluta è di circa il 63 %, con parametri farmacocinetici con una bassa variabilità individuale; l emivita varia da 36 a 48 ore. In particolare, va ricordato come la concentrazione allo stato stazionario sia di 4.5 ng/ml, non presentando fenomeni di accumulo nonostante la lunga emivita. Lo schema monofasico è caratterizzato da 24 compresse con E2 (1.5 mg)-nomac (2.5 mg) + 4 giorni di placebo. Tale EP ha mostrato un buon controllo del ciclo, un basso impatto sui parametri emocoagulativi, un effetto lieve sulla produzione di SHBG a livello epatico (grazie alla componete estrogenica con estrogeno naturale), un effetto neutrale sui parametri lipidici e glicidici (non variazioni significative dell area sottesa alla curva concentrazione AUC/tempo per la glicemia, tendenza alla riduzione della AUC per l insulinemia), oltre ad essere ben tollerato. In conclusione, fin dall introduzione nella pratica clinica degli EP, si è tentato di trovare una strategia che comportasse un beneficio dal punto di vista della sicurezza e della tollerabilità. Tale risultato è stato perseguito attraverso diverse modalità: riduzione del contenuto estrogenico, sintesi di progestinici diversi, adozione di nuovi schemi di somministrazione e di vie di somministrazione alternative rispetto alla via orale. L ultima novità è l introduzione delle associazioni EP con estrogeni naturali, come l E2-Val/DNG in regime quadrifasico o l E2/Nomac in regime monofasico. La possibilità, attualmente, di disporre di differenti EP, compresi quelli con estrogeno naturale, amplia in modo interessante lo spettro di scelte che il Ginecologo ha a disposizione, potendo così sempre più personalizzare la somministrazione dell EP per ogni singola paziente. 11

12 N E W S Anno 5 n 3 Evoluzione dei preparati estroprogestinici BIBLIOGRAFIA 1. Rosenberg MJ, Waugh MS. Oral contraceptive discontinuation: a prospective evaluation of frequency and reasons. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: Guengerich FP. Metabolism of 17 alpha-ethynylestradiol in humans. Life Sci 1990; 47: Mashchak CA, et al. Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations. Am J Obstet Gynecol 1982; 144: Fotherby K. Bioavailability of orally administered sex steroids used in oral contraception and hormone replacement therapy. Contraception 1996; 54 (2): Hoy SM, Scott LJ. Estradiol valerate/dienogest. Drugs 2009; 69 (12): Lello S. Nomegestrol acetate: pharmacology, safety profile and therapeutic efficacy. Drugs 2010 Mar 26; 70 (5): Mansour D, et al. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17 β-oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care Gaussem P, et al. Haemostatic effects of a new combined oral contraceptive, nomegestrol acetate/17 beta-estradiol, compared with those of levonorgestrel/ethinyl estradiol. A double blind, randomised study. Thromb Haemost 2011; 105: 3. Le spirali con la tecnologia a più alto livello al costo più basso Safe Safe T Safe Per informazioni e/o acquisto diretto: info@mktpharma.it 12

13 Anno 5 n 3 N E W S Evoluzione e benefici non contraccettivi della contraccezione ormonale Angelo Cagnacci Ginecologia e Ostetricia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Materno Infantili e dell Adulto, Azienda Policlinico di Modena Introduzione L adozione di un metodo contraccettivo efficace è fondamentale per ridurre il rischio di incorrere in una gravidanza indesiderata, che ha conseguenze negative sia a livello personale sia sociale che economico. La contraccezione orale rimane uno dei metodi più popolari e più utilizzato al mondo per il controllo delle nascite, soprattutto nei paesi più sviluppati e a più alto reddito. Diversi cambiamenti si sono verificati nella storia dei contraccettivi orali dalla loro introduzione nel 1960 ad oggi. Anche se l uso corretto dei contraccettivi orali è associato ad una efficacia superiore al 99% nel prevenire la gravidanza, la necessità di un assunzione giornaliera insieme agli effetti collaterali ormonocorrelati ha condotto in passato a tassi relativamente alti di interruzione tra le utilizzatrici. Migliorare la sicurezza e la tollerabilità è stato un obiettivo importante nello sviluppo di nuove opzioni contraccettive. L abbassamento delle dosi ormonali, lo sviluppo di recenti formulazioni contenenti nuovi progestinici, l introduzione di regimi flessibili rispetto al classico regime ciclico nonché la comparsa di modalità di somministrazione alternative sono stati i principali eventi che hanno caratterizzato gli ultimi 50 anni. Il riconoscimento che i 7 giorni di intervallo senza pillola rappresentavano un periodo troppo lungo, potenzialmente associato ad una minore efficacia contraccettiva e alla comparsa di effetti indesiderati, ha portato allo sviluppo relativamente recente di nuovi regimi contraccettivi che prevedono un uso continuo (1) o esteso (2). Più di recente, i contraccettivi orali hanno incorporato estrogeni diversi dal tradizionale etinilestradiolo (3-5). L insieme di queste tappe evolutive avvenute nella storia della contraccezione ha condotto ad un miglioramento della qualità di vita ed ha aiutato perfezionare la tollerabilità degli attuali regimi di contraccezione ormonale a basso dosaggio. Come per ogni agente terapeutico, sussiste invariabilmente un rischio di effetti collaterali e/o eventi avversi, tuttavia molte donne, influenzate dalla stampa non scientifica, credono ancora che i contraccettivi ormonali siano addirittura nocivi per la loro salute. Tali infondati timori sono troppo spesso causa della scelta di metodi contraccettivi meno efficaci o addirittura del rifiuto di qualsiasi metodo, esponendosi così al rischio di gravidanze indesiderate. Pertanto, nel corso della consultazione medica, è utile informare accuratamente la donna sul profilo rischio/beneficio dei contraccettivi ormonali e sui vantaggi extracontraccettivi che ne derivano, sfatando le false credenze e stimolando la scelta di un metodo adatto alle esigenze e aspettative del singolo individuo. È solo attraverso una scelta consapevole ed informata che la prescrizione contraccettiva diventa accettata e quindi utilizzata (6). 13

14 N E W S Anno 5 n 3 Evoluzione e benefici non contraccettivi della contraccezione ormonale Modificazione dei dosaggi e introduzione di nuovi preparati estro-progestinici orali Dalla sua introduzione nel 1960, la contraccezione orale combinata (COC) è diventata uno dei metodi contraccettivi più ampiamente utilizzato in tutto il mondo. Le prime formulazioni di COC sono state associate a significativi effetti avversi ed ad un inaccettabile rischio di tipo cardiovascolare (7-9). Nel tempo sono stati raggiunti miglioramenti in termini di tollerabilità e sicurezza, senza comprometterne l efficacia, principalmente attraverso la riduzione del dosaggio degli ormoni steroidei contenuti e lo sviluppo di nuovi progestinici (10,11). Le dosi di EE presenti nei COC sono state drasticamente ridotte. I COC a basso ( 20 mcg EE) e più elevato (>20 mcg EE) dosaggio, hanno la stessa efficacia contraccettiva, valutata mediante monitoraggio dell inibizione dell ovulazione (12,13). I dosaggi più alti si associano una maggiore incidenza di eventi avversi estrogenici, come gonfiore, tensione mammaria e nausea, mentre i dosaggi più bassi, si associano ad una maggiore incidenza di eventi indesiderati da carenza estrogenica quali comparsa di amenorrea, sanguinamenti irregolari e spotting, eventi talvolta responsabili della loro anticipata sospensione (14). Come per gli estrogeni, anche la componente progestinica dei COC ha subito modificazioni in termini di riduzione del dosaggio, oltre che di sintesi di nuove molecole (15-16). Possiamo distinguere i preparati progestinici correntemente utilizzati in 3 tipologie: (a) i derivati del testosterone, comprendenti gli estrani (es. noretindrone) e i gonani (levonorgestrel, desogestrel, norgestimate, gestodene) e i derivati non etinilati (dienogest); (b) i derivati del progesterone, distinti in derivati dei pregnani (es. medrossiprogesterone acetato, ciproterone e clormadinone acetato) e dei 19-norpregnani (es. nomegestrolo acetato) e (c) i derivati dello spironolattone (drospirenone). I progestinici appartenenti alla prima categoria hanno mostrato un certo grado di attività androgenica, ad eccezione del dienogest, con la comparsa di alcuni eventi avversi, quali acne, irsutismo e alterazione del metabolismo dei carboidrati. Quelli della seconda e terza categoria sono progestinici a maggiore o minore attività antiandrogenica, che hanno un minore impatto metabolico (17,18). Il drospirenone possiede anche la capacità di antagonizzare l effetto dell aldosterone e tale progestinico può essere utile nell antagonizzare i sintomi da ritenzione idrica soprattutto di donne che soffrono di sindrome premestruale (19). Nel tempo sono stati sviluppati COC multifasici in cui la composizione ormonale nell arco di un ciclo variava due volte (bifasici), tre volte (trifasici) o addirittura quattro volte (quadrifasici) (20). I COC multifasici sono delle opzioni contraccettive molto efficaci, senza un significativo vantaggio clinico in termini di sicurezza ed efficacia. Il presunto miglioramento del profilo di sanguinamento evidenziato per alcuni di questi sembra essere attribuibile di più al tipo di progestinico utilizzato in queste formulazioni che non al regime utilizzato (21). Negli ultimi anni, altre modificazioni sostanziali sono state rivolte al tipo di regime di assunzione con il preciso intento di ridurre la frequenza e/o la durata del sanguinamento da sospensione e minimizzare il rischio di effetti collaterali, quali l emicrania mestruale e la dismenorrea. Il ciclo esteso ed il ciclo continuo sono state introdotte anche come modalità contraccettive alternative. Un regime 24/4 ha mostrato di possedere notevoli vantaggi rispetto ad un regime tradizionale 21/7 sia sul profilo di sanguinamento sia sui sintomi tipici della finestra di sospensione ormonale (22-26). Il ciclo 24/4 si associa anche ad una maggiore efficacia contraccettiva (2,27,28). Il ciclo esteso, contenente 84 giorni di pillole attive seguite da 7 giorni di pausa (regime 84/7), è nato per limitare il manifestarsi dei sanguinamenti da sospensione a quattro volte l anno (29-33). Legro et al. hanno osservato una maggiore soppressione ovarica nelle donne trattate con COC assunti in maniera continua (regime di 168 gg) rispetto a quelle trattate con un regime ciclico (regime tradizionale 21/7) (34). Come per il regime esteso 84/7, anche il ciclo continuo offre da un lato 14

15 Anno 5 n 3 N E W S Evoluzione e benefici non contraccettivi della contraccezione ormonale il vantaggio di aver un minor numero di mestruazioni ma al tempo stesso si associa a un maggiore numero di sanguinamenti non programmati o alla comparsa di spotting. L inclusione di estrogeni naturali come l estradiolo valerato e il 17β-estradiolo, più simili agli ormoni endogeni naturali rispetto a quelli di sintesi, associati a progestinici selettivi in formulazioni innovative ha rappresentato il passo evolutivo più recente al fine mantenere un buon controllo del ciclo e un migliore profilo di tollerabilità e sicurezza. Teoricamente, l utilizzo terapeutico di estroprogestinici simili agli ormoni endogeni, 17β- estradiolo e progesterone, rispetto ai loro analoghi sintetici può avere un impatto più favorevole sull emostasi, sul metabolismo lipidico e dei carboidrati e quindi indirettamente sul rischio cardiovascolare (18). Studi clinici hanno dimostrato che l estradiolo valerato combinato con il dienogest può effettivamente inibire l ovulazione mantenendo il controllo del ciclo accettabile pur ricorrendo ad un complesso regime quadrifasico (35-37). L assunzione di 2,5 mg di nomegestrolo acetato e 1,5 mg di 17β-estradiolo per un singolo ciclo di 21 giorni determina una inibizione l ovulazione efficace nelle donne in età fertile (38). Tale preparato può essere somministrato sia attraverso un regime 21/7 gg che un regime 24/4 gg; entrambi di fatto sopprimono l attività ovarica, ma nel caso del regime 24/4 la soppressione follicolare risulta significativamente superiore con una durata più breve della caduta ormonale durante la finestra di intervallo e una riduzione dei sanguinamenti imprevisti o dello spotting (28). Tale regime induce una inibizione dell ovulazione simile se non superiore ad una associazione 21/7 con EE e drospirenone (39). Vie di somministrazione Al fine di migliorare la tollerabilità, la continuità e la comodità di utilizzo sono stati introdotti sistemi di somministrazione innovativi ed alternativi alla via orale (40). Questi sistemi contengono EE e diversi tipi di progestinico. La somministrazione di EE per via non orale tuttavia non consente di ridurre l impatto metabolico di questo estrogeno sul fegato (41). L anello vaginale è un dispositivo intravaginale trasparente flessibile che fornisce un apporto ormonale costante e continuo a basso dosaggio (120 mcg / die di etonogestrel e 15 mcg / die di etinilestradiolo) per un totale di 3 settimane (42). La farmacocinetica dell anello vaginale mostra che i livelli contraccettivi di etonogestrel (la forma attiva del desogestrel) ed EE sono mantenuti per ben 35 gg di utilizzo, offrendo alle donne una copertura contraccettiva anche in caso di dimenticanza oltre i 21 giorni (43). Le basse dosi di EE, consentite in caso di somministrazione vaginale, non inficiano l efficacia contraccettiva (44), si associano ad una riduzione degli effetti indesiderati da elevati dosaggi di EE, quali tensione mammaria, nausea e mal di testa (45), ma non aumentano gli effetti collaterali da bassi dosaggi di EE, quali amenorrea, o irregolarità nel controllo del ciclo. Questo metodo ha una buona accettabilità, giustificata dalla convenienza e dalla migliore continuità di utilizzo (46). Dai risultati di uno studio è emerso come la maggior parte delle donne utilizzatrici (96%) sono rimaste talmente soddisfatte da consigliarne volentieri l utilizzo (47). Il cerotto transdermico, contenente 6,00 mg di norelgestromina e 0,75 mg etinilestradiolo, viene applicato settimanalmente per 3 settimane con una sospensione prevista la quarta settimana. Uno studio sulle proprietà farmacocinetiche di 3 diverse formulazioni ormonali (anello vaginale, patch transdermico e contraccettivo orale combinato contenente 30 mcg EE) ha rilevato che il cerotto transdermico si associa nell arco dei 21 gg alla massima esposizione dell organismo all EE rispetto ai COC o all anello vaginale (48-49). Il cerotto ha una ottima efficacia contraccettiva ma la sua efficacia si riduce in donne con peso superiore ai 90 kg (50,51). Durante il suo utilizzo sono più frequenti i segni legati all iperestrogenismo quali cefalea e tensione mammaria (52). Preparati ad esclusiva componente progestinica La componente progestinica di ogni contraccettivo ormonale è responsabile della maggior parte dell effetto contraccettivo, in quanto il progestinico è in grado inibire l ovulazione e di alterare la consistenza e le caratteristiche del muco cervicale (16,53). In 15

16 N E W S Anno 5 n 3 Evoluzione e benefici non contraccettivi della contraccezione ormonale effetti non esiste preparato contraccettivo ormonale senza progestinico, mentre esistono preparati contraccettivi senza la componente estrogenica. D altra parte, anche la contraccezione d emergenza prevede la somministrazione di una dose elevata del solo progestinico (54,55). Solo quattro formulazioni con solo progestinico sono oggi presenti al mondo: il progestinico orale a somministrazione giornaliera (POP); il preparato iniettabile (medrossiprogesterone acetato [DMPA]), somministrato ogni 3 mesi per via sottocutanea o intramuscolare; l impianto sottocutaneo a rilascio di etonogestrel dalla durata di 3 anni; e il dispositivo intrauterino (IUD) contenente levonorgestrel efficace per 5 anni. POP, contenenti levonorgestrel e soprattutto desogestrel, sono disponibili a livello internazionale; essi, assunti ogni giorno senza intervallo, sembrano migliorare i sintomi mestruali. Sono tradizionalmente raccomandati per le donne in puerperio che allattano (56), ma possono anche essere una buona opzione contraccettiva per le donne che non possono far uso di un preparato estroprogestinico (57,58). Il DMPA iniettabile inibisce la secrezione di gonadotropine, impedisce la maturazione follicolare e l ovulazione e rende atrofico l endometrio (59-61), pertanto un suo vantaggio è rappresentato dalla tendenza a dare nel tempo amenorrea o un sanguinamento mestruale ridotto nelle donne che soffrono di mestruazioni abbondanti con anemia secondaria (62). Tra gli altri vantaggi ricordiamo la riduzione delle crisi dolorose nelle donne con anemia falciforme (63), la diminuzione dell attività convulsiva in donne affette da epilessia (64), il miglioramento dei sintomi dell endometriosi (65). L etonogestrel, contenuto nell impianto sottocutaneo, ha una lunga durata d azione rappresenta un metodo contraccettivo efficace, conveniente e reversibile in grado di sopprimere l ovulazione, aumentare la viscosità del muco cervicale, e modificare l endometrio (66,67). I benefici non contraccettivi dell etonogestrel comprendono il miglioramento dei sintomi dell endometriosi, della dismenorrea e una diminuzione del sanguinamento mestruale (68-70). 16 Il sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (LNG-IUS) fornisce una efficacia contraccettiva per 5 anni con un tasso di fallimento e un tasso di gravidanza ectopica basso, oltre a migliorare la menorragia, l anemia e la dismenorrea (71-73); inoltre anche il LNG- IUS, determina una soppressione della proliferazione endometriale. Secondo L Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), ci sono poche condizioni cliniche che controindicano l uso dei conontraccettivi con solo progestinico e tra queste, il cancro al seno, la cirrosi grave e scompensata, i tumori epatici, la trombosi venosa profonda acuta o ricorrente, l embolia polmonare e lo stroke (74,75). A differenza dei COC, tuttavia, le donne con multipli fattori di rischio cardiovascolare, storia di epatite o trombosi venosa pregressa, lupus o altre malattie vascolari possono usare i preparati progestinici, ad eccezione del DMPA (per l impossibilità a rimuover il farmaco in caso di evento avverso). Benefici non contraccettivi L utilizzo di un metodo contraccettivo non rappresenta soltanto uno strumento di controllo delle nascite, ma i COC sono oramai fondamentali nel trattamento e prevenzione di una varietà di disturbi ginecologici e sistemici (76,77). Diversi disturbi legati alla patologia endocrina e organica della donna possono essere trattati con l uso dei COC: La menorragia può essere curata con COC e questo può portare benefici soprattutto alle donne con anemia, trombofilia e trombocitopenia (78,79). La terapia della dismenorrea trova un indicazione maggiore nell utilizzo dei COC, soprattutto in regime esteso (80,81). Anche l anello vaginale e l impianto sembrano ridurre l incidenza e la severità della dismenorrea (68,82-84), mentre limitati sono i dati a riguardo del LNG-IUS (85). Attraverso studi condotti su ragazze affette da dismenorrea severa, trattate con COC e intervistate riguardo alle modificazioni del disturbo nel tempo, è stata evidenziata una riduzione della dismenorrea, una diminuzione dei crampi mestruali e del sanguinamento mestruale nel 66% delle donne (86). Un secondo studio che ha utilizzato un questionario attraverso cui le donne valutano l esperienza dei diversi sintomi mestruali (MMDQ), mostra risultati

17 Anno 5 n 3 N E W S Evoluzione e benefici non contraccettivi della contraccezione ormonale simili con un miglioramento della dismenorrea nel tempo (80). Consigliato è anche l utilizzo dei COC in caso di dismenorrea da endometriosi (87-90). Anche il DMPA, l impianto progestinico e il LNG- IUS possono ridurre il dolore associato ad endometriosi (90-92), mentre l anello vaginale risulta più efficace nei casi di endometriosi retto-vaginale (93). I COC rappresentano la scelta contraccettiva più idonea in caso di irregolarità mestruale riducendo le eccessive perdite ematiche e normalizzando la ciclicità mestruale (94). In caso di sanguinamento mestruale eccessivo, tale da comportare una importante anemizzazione della donna, la letteratura propone il possibile utilizzo dei COC al fine di ottenere una riduzione del sanguinamento del 40-50% (95) o l utilizzo dell anello vaginale (83,96), o meglio ancora l idoneo l inserimento di un LNG-IUS (97,98). La nuova formulazione quadrifsica con estradiolo valerato e dienogest ha avuto l indicazione per trattamento dei flussi mestruali abbondanti ( 99). I preparati estroprogestinici risultano efficaci nel trattamento dell acne poiché aumentano i livelli di SHBG, riducono i livelli ematici di testosterone libero e sopprimono la produzione ovarica di androgeni(100). Nel 2009 una Cochrane review sistematica su 25 trials con vari tipi di COC ha concluso dimostrando l efficacia di tali preparati nel trattamento dell acne al viso (101), e a tale riguardo la FDA ha approvato l utilizzo di questi preparati per la terapia di questa patologia (102). In generale è stata evidenziata in un 30-60% dei casi una riduzione delle lesioni infiammatorie dopo 6-9 mesi di utilizzo con un miglioramento generale nel 50-90% dei pazienti. Effetti simili potrebbe avere anche il cerotto transderminco (103). Dall analisi della letteratura riguardo l impiego di un efficace metodo contraccettivo nei casi di sindrome premestruale si sostiene che l utilizzo del regime DRSP/EE, sia in regime esteso sia in regime continuo, sia in grado di migliorare la qualità di vita della donna ( ). In uno studio di 82 donne con grave sindrome disforica premestruale, l utilizzo di un COC contenente drospirenone è stato associato a miglioramenti di alcuni sintomi tipici della fase luteinica tardiva (107). Sulla base di queste considerazioni, una sistematica review della Cochrane nel 2009 ha concluso dando rilievo scientifico alla prescrizione dei COC, contenenti 20 mcg di etinilestradiolo e drospirenone, in caso di sindrome premestruale (108). Un altro studio ha sottolineato un notevole miglioramento della sintomatologia premestruale in caso di adesione ad un regime esteso (COC contenenti drospirenone per 168 gg) rispetto ad un regime tradizionale (106). In presenza di cefalea catameniale l utilizzo di un regime contraccettivo continuo (orale, transdermico, intravaginale o DMPA) riduce la frequenza degli attacchi attraverso l eliminazione delle fluttuazioni ormonali che ne stanno alla base (97,109). I risultati forniti dalla letteratura riguardo la correlazione esistente tra prevenzione della perdita di massa ossea e metodi contraccettivi sono alquanto contrastanti ( ) ed una Cochrane review ha sottolineato come COC non sembrino influenzare la bone mineral density e che gli studi presenti in letteratura non siano sufficienti o abbastanza duraturi per determinare l effetto dei co sul rischio futuro di frattura. Purtuttavia studi condotti nel periodo perimenopausale indicano un effetto protettivo dei COC sulla perdita di massa ossea in questa fase della vita (118). Non sussiste una chiara associazione tra uso di COC e fibromiomi uterini (119,120) i COC, indipendentemente dalla dose, non sembrano causare la crescita dei fibromi dell utero ma il loro utilizzo può essere consigliato per trattare la dismenorrea e i sanguinamenti mestruali abbondanti presenti in caso di fibromatosi uterina. La scelta contraccettiva migliore nei casi di menometrorragie secondarie a fibromiomi dell utero è rappresentata dall inserimento del LNG-IUS purché venga garantita una certa regolarità della cavità endometriale (121,122). Per quanto concerne la prevenzione della patologia cistica dell ovaio sembrerebbe che le pillole a basso dosaggio offrano una protezione minore rispetto a quelle a maggior contenuto estroprogestinico ( ), poiché i bassi livelli di EE inducono una bassa soppressione dell FSH che stimola la crescita follicolare. 17