Nomegestrolo acetato: duttile, efficace, convincente, anche per la contraccezione

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1 Contraccezione Nomegestrolo acetato: duttile, efficace, convincente, anche per la contraccezione Introduzione I progestinici hanno un denominatore comune, racchiuso nell etimo del nome: trasformano in senso secretivo, favorevole alla gravidanza ( progestageno ), l endometrio precedentemente esposto all azione degli estrogeni. Si differenziano, tuttavia, per le diverse proprietà farmacologiche, correlate a: 1. tipo di molecola naturale da cui derivano (progesterone, testosterone, spironolattone) (Box 1); 2. tipo di interazione con i recettori progestinico, estrogenico, androgenico, mineralcorticoide e glucocorticoide: agonista, neutra o antagonista; 3. legame competitivo o meno con l SHBG (Sex Hormone Binding Globulin); Il denominatore comune dei progestinici BOX 1. Classificazione dei progestinici Accanto al progesterone naturale, le molecole progestiniche sono strutturalmente correlate a: progesterone: si dividono, a loro volta, in derivati del 17-OH-progesterone, che includono il diidrogesterone, il ciproterone acetato, il medrogestone e il MAP; e derivati del 19-norprogesterone, tra cui il nomegestrolo acetato e il megestrolo; 19-nor-testosterone: che includono il noretisterone, il noretisterone acetato, il norgestimato, per via orale e il levonorgestrel, per via transdermica; 17-alfa-spironolattone: di cui l esponente più usato è il drospirenone; Un posto a sé è occupato dal tibolone che, per la sua peculiarità di struttura, non rientra in nessuna delle tipologie di classificazione sopra descritte. I livelli sierici di progestinico dipendono da: farmacocinetica biodisponibilità dalla affinità e percentuale di legame alla SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) dall emivita di eliminazione. La concentrazione intracellulare di progestinico dipende dalla quantità di steroide che entra all interno della cellula ed è metabolizzato e immagazzinato. Il numero dei recettori occupati dallo steroide è funzione della sua concentrazione nelle cellule bersaglio. 3

2 Il nomegestrolo acetato (NOMAC) utile sia in menopausa che in contraccezione 4. inibizione o meno della 5 alfa-reduttasi; 5. potenza degli estrogeni naturali o di sintesi somministrati in associazione. Due eccellenti review, di Costantino Di Carlo e Fabiana Savoia (1) e di Stefano Lello (2), entrambe uscite nel 2010, consentono di fare il punto su un progestinico di grande interesse, il nomegestrolo acetato (NOMAC) (Box 2) sia nella TOS, in cui è usato da tempo, sia nella contraccezione ormonale, cui si affaccia per la prima volta (2). Ulteriori approfondimenti, specie per l effetto del NOMAC sulla mammella, sono basati sulla dettagliata review di G. André (3). BOX 2. Il nomegestrolo acetato (NOMAC) È un progestinico sintetico derivato dal 19-norprogesterone. È potente, con spiccata attività antigonadotropa e antiestrogenica. È privo di effetti androgenici o mineralcorticoidi. È neutro dal punto di vista metabolico. È usato in TOS, alla dose di 3,75 mg/die in combinazione con estradiolo valerato 1,5 mg. È usato in monoterapia alla dose di 5 mg al giorno. Per via orale ha assorbimento rapido, con picco plasmatico 2-3 ore dopo l assunzione. Ha emivita plasmatica di ore: ottima per monosomministrazione. La biodisponibilità assoluta è del 63%. Viaggia legato all albumina, mentre il legame con SHBG è trascurabile. È metabolizzato a livello epatico dal Citocromo P450: per questo sono possibili interazioni con farmaci induttori o inibitori degli enzimi microsomiali, quali la rifampicina o il ketoconazolo. È escreto per via urinaria e fecale. Effetti clinici del nomegestrolo acetato (NOMAC) Quando il progesterone è carente Sui disturbi associati a carenza di progesterone Il NOMAC può essere utilizzato in monoterapia per il trattamento di diversi disturbi che possono essere ricondotti proprio alla carenza di progesterone (1): irregolarità mestruali, che migliorano nell 80% dei casi, sanguinamento uterino disfunzionale, dismenorrea e menorragia associata a fibromatosi uterina. In particolare, uno studio ha dimostrato come la terapia con NOMAC per 3-9 cicli di terapia (5 mg/die, per 11 giorni/ciclo) sia in grado di ridurre significativamente sia i fibromi, sia il volume complessivo dell utero. Ha marcato effetto anche sulla mastodinia, che viene ridotta dal 62% al 16%. 4

3 Sui disturbi climaterici L efficacia del NOMAC, in associazione con estradiolo, è ottima per la riduzione dei sintomi climaterici, così come la tollerabilità. Questa combinazione è metabolicamente favorevole grazie alla neutralità metabolica, appunto, del progestinico, alla sua capacità di prevenire l iperplasia endometriale e alla maggiore sicurezza nei confronti di eventuali alterazioni del tessuto mammario (Box 3) (3). Quando sono presenti disturbi climaterici BOX 3. Azione del nomegestrolo sul tessuto mammario Aspetti farmacologici Alta specificità e affinità per i recettori del progesterone, specialmente nel tessuto mammario umano, normale e neoplastico. Inibisce la sintesi dei recettori per il progesterone nel tessuto mammario neoplastico. Non ha affinità per il recettore estrogenico ed è privo di qualsiasi attività estrogenica. Inibisce la sintesi estrogeno-indotta dei recettori per gli estrogeni, cardine della marcata attività anti-estrogenica intrinseca del NOMAC. Non ha attività androgenica, diversamente dai progestinici di derivazione dal 19-nor- testosterone. In vitro, inibisce diversi enzimi critici per l attivazione degli estrogeni, tra cui: la sulfatasi, enzima che converte l estrone solfato (E1S) in estrone (E1); la 17-beta-idrossisteroidodeidrogenasi, che converte l estrone (E1) in estradiolo (E2). Accelera il catabolismo degli estrogeni, per l attivazione dell enzima sulfotransferasi, che trasforma gli estrogeni E1 (estrone) ed E2 (estradiolo) in solfati d estrogeno biologicamente inattivi. Aspetti clinici In premenopausa, il NOMAC è efficace per ridurre la mastodinia ciclica e la mastodinia di recente insorgenza. In postmenopausa, può dare modesta e transitoria mastodinia, in associazione all estradiolo; anche se il sintomo scompare con la sospensione del farmaco; minimo aumento transitorio della densità mammaria. In sintesi: In premenopausa prevale l azione protettiva del NOMAC in presenza di marcate fluttuazioni estrogeniche. In postmenopausa, in confronto al silenzio endocrino della condizione menopausale, lieve mastodinia e modesto aumento della densità sono in relazione allo stimolo endocrino dovuto agli estrogeni in associazione. Questo stimolo può essere ridotto dal NOMAC ma non azzerato tout-court. In contraccezione Come agente singolo, in monosomministrazione, il NOMAC ha azione contraccettiva: * Antigonadotropa: con riduzione significativa sia della frequenza dei pulse ipotalamici di LH in risposta al GnRH, sia i livelli plasmatici dell LH stesso. In particolare: - al dosaggio di 1,25 mg al dì dal 5 al 25 giorno inibisce l ovulazione ma consente la crescita follicolare; Quando la scelta è contraccettiva 5

4 - al dosaggio di 2,5 o 5 mg al dì dal 5 al 25 giorno inibisce sia l ovulazione sia la crescita follicolare; * Ovarica: l inibizione della crescita follicolare è certa dal dosaggio di 2,5 mg/die, dal 5 al 26 giorno del ciclo; * Genitale: dimostrata scientificamente dalla mancanza del muco filante di metà ciclo, dall assenza del pattern a foglia di felce tipico del muco ovulatorio, e dalla presenza di addensamento del reticolo secretorio glicoproteico cervicale che diventa non (o molto meno) permeabile a spermatozoi e batteri. In combinazione con l etradiolo, i vantaggi sono molti! È stato dimostrato che un impianto subdermico contenente 55 mg di nomegestrolo acetato è efficace nella prevenzione dell ovulazione con un singolo impianto utilizzato per 1 anno. In combinazione con gli estrogeni, e in particolare con l estradiolo, i vantaggi del nomegestrolo acetato per la contraccezione sono molteplici per: * eccellente profilo di neutralità metabolica; * azione positiva sull osso, favorendone il metabolismo in senso costruttivo, osteoblastico, capace di contrastare la tendenza all osteopenia; * azione antiproliferativa sul tessuto mammario. Profilo di sicurezza 5 aree di evidenza da considerare in caso di combinazione di NOMAC con estradiolo nelle TOS La combinazione di NOMAC con estradiolo è già stata accuratamente valutata nella TOS. In particolare, vanno considerate 5 aree di evidenza: 1. Tromboembolismo venoso L uso di contraccettivi solo progestinici (monofasici) non è associato ad aumento del rischio di ictus; L azione del NOMAC sull emostasi è sostanzialmente neutra; Non si modificano i livelli di plasminogeno e fibrinogeno; Aumenta invece significativamente, del 5-7%, il livello di anti-trombina (p< 0.01 vs valori basali): dato favorevole perché riduce la tendenza alla formazione di trombi; Nelle terapie estroprogestiniche il profilo più favorevole è nella combinazione con il levonorgestrel, ormai diventato il gold standard; dati peggiorativi si hanno con i progestinici di 3 a generazione (gestodene e desogestrel) (Box 4); 2. Iperplasia endometriale L attività dei progestinici associati alla TOS in donne in menopausa non isterectomizzate consiste nel prevenire l aumento del rischio di iperplasia e di adenocarcinoma endometriale altrimenti associato all uso di soli estrogeni. 6

5 BOX 4. Che cosa differenzia l azione dei diversi progestinici sul rischio tromboembolico? Il fattore critico è costituito dai livelli di ossido nitrico (NO), potente vasodilatatore con effetto antitrombotico. Questi livelli dipendono dall azione di un enzima, l enos: più è attivo, più NO è prodotto, migliore è la vasodilatazione, minori sono i rischi di trombosi. Levonorgestrel e NOMAC non modificano l espressione dell enos, come dimostrato dai livelli stabili di enos mrna. Medrossiprogesterone acetato (MAP) e progesterone riducono drasticamente l enos, come dimostrato dalla significativa riduzione dell enos mrna; Quest azione sfavorevole del MAP e del progesterone è mediata dai recettori glucocorticoidi e ha un ruolo chiave nell iniziazione e nella progressione di eventi tromboembolici conseguenti alla terapia ormonale sostitutiva o contraccettiva; Né Levonorgestrel né NOMAC hanno alcuna azione sui recettori per i glucocorticoidi. L entità dell effetto protettivo è correlata alla dose, alla durata del trattamento e al tipo di progestinico. Il NOMAC ha mostrato potente effetto induttivo della trasformazione endometriale in senso secretivo, presupposto della sua azione protettiva. 3. Malattie cardiovascolari Gli estrogeni regolano l attività vascolare con due modalità: direttamente, attraverso recettori localizzati nell endotelio e nel tessuto muscolare liscio dei vasi; modificando il profilo delle lipoproteine plasmatiche. Il calo estrogenico menopausale modifica in senso sfavorevole il profilo lipidico, modifica la distribuzione del grasso corporeo con importanti variazioni enzimatiche e, infine, modifica il metabolismo glucidico con un effetto finale di incremento del rischio cardiovascolare. Gli estrogeni somministrati in postmenopausa precoce ( time window o window of opportunity ), ossia nella finestra temporale critica favorevole, possono ridurre mortalità e morbilità cardiovascolare grazie all aumento di produzione dell ossido nitrico. Tuttavia, questa azione protettiva può essere molto limitata dai progestinici. Il più negativo è il medrossiprogesterone acetato (MAP), per la azione negativa sull enos, già menzionata, che riduce drasticamente la produzione di ossido nitrico, contrastando così l azione degli estrogeni. Studi sugli animali hanno invece dimostrato che il NOMAC non modifica l azione favorevole degli estrogeni sui vasi coronarici. Sembra essere quindi amico della salute vascolare, in sinergia con gli estrogeni. L impatto del NOMAC sul profilo lipidico è sostanzialmente neutrale. Ugualmente, restano invariati la glicemia, l insulinemia, la tolleranza al glucosio e i livelli di emoglobina glicosilata. 7

6 4. Neoplasie mammarie I dati sopra illustrati sull attività del NOMAC sui diversi enzimi attivi nel tessuto mammario e responsabili del metabolismo degli estrogeni sono molto tranquillizzanti. Consentono di differenziare l azione negativa del MAP (e degli studi, come il WHI, condotti su donne trattate con estrogeni coniugati e MAP, appunto) da quella di progestinici, quali il NOMAC, ad azione senz altro più favorevole sulla mammella. 5. Metabolismo osseo L associazione estradiolo/nomegestrolo acetato, nella TOS, si è dimostrata capace di ridurre significativamente tutti quattro i markers di riassorbimento osseo: fosfatasi alcalina totale, fosfatasi alcalina ossea, osteocalcina, peptidi del collagene di tipo I. Il NOMAC sembra addirittura potenziare gli effetti protettivi dell estradiolo sull osso. Conclusioni Il NOMAC è duttile, versatile, potente e pregevole Il Nomegestrolo acetato è un progestinico duttile, versatile, potente, pregevole per: selettività del legame con il recettore per il progesterone e scarsa o assente affinità per i recettori degli altri ormoni steroidei: di conseguenza ha una buona attività antiestrogenica, una potente attività antigonadotropa mentre è privo di effetti androgenici, glucocorticoidi e mineralcorticoidi; è efficace nei disturbi associati al ciclo mestruale (in monoterapia) e nel trattamento dei sintomi climaterici (in associazione con estradiolo); ha ottime prospettive nella contraccezione orale, data la potente ed efficace azione antigonadotropa; possiede un ottimo profilo di tollerabilità, per la neutralità metabolica, l attività antiproliferativa sul tessuto mammario, l azione protettiva nei confronti dell osso, quest ultima in sinergia e potenziamento dell azione estrogenica. Bibliografia 1. Di Carlo C, Savoia F (2010) Nomegestrolo acetato: farmacologia e aspetti clinici. Int J Exper Clin Pharmacology Lello S (2010) Nomegestrolo acetato: farmacologia, profilo di sicurezza ed efficacia terapeutica. Drugs 70(5): André G (2005) Attività sulla ghiandola mammaria di un derivato progestinico del 19-nor-progesterone: il nomegestrolo acetato. J Gynecol Obstet Biol Reprod 34(1):

7 Sommario Fascicolo Redazione articoli a cura di Alessandra Graziottin* Nomegestrolo acetato: duttile, efficace, convincente, anche per la contraccezione Disturbo disforico della fase luteale tardiva Atrofia vaginale e gestione del pap-test borderline in menopausa * Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica - San Raffaele Resnati, Milano Direttore Scientifico: Alessandra Graziottin Vice Direttore Scientifico: Rocco Gallicchio Direttore Responsabile: Anna Gallicchio Prodotto derivato di Menopausa e Contraccezione. Interazioni con il pianeta donna Registrazione del Tribunale di Milano n. 17 del 11 gennaio 2000 ISSN: smm - scientific multimedia Realizzazione Web: smm srl - scientific multimedia Stampato in Italia Per i Sigg. Medici - Fuori Commercio Finito di stampare nel mese di Dicembre 2011

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9 N.2 - Dicembre 2011 Menopausa Contraccezione Interazioni con il pianeta donna Nomegestrolo acetato: duttile, efficace, convincente, anche per la contraccezione Disturbo disforico della fase luteale tardiva Atrofia vaginale e gestione del pap-test borderline in menopausa