GynecoNews. Menopausa Contraccezione. Interazioni con il pianeta donna. Aggiornamenti dalla letteratura scientifica

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1 GynecoNews N.2 - Dicembre 2011 Aggiornamenti dalla letteratura scientifica Menopausa Contraccezione Interazioni con il pianeta donna Nomegestrolo acetato: duttile, efficace, convincente, anche per la contraccezione Disturbo disforico della fase luteale tardiva Atrofia vaginale e gestione del pap-test borderline in menopausa

2 I grandi temi della salute al femminile Interazioni con pianeta donna diventa il centro della generazione ClickTOcare.IT. Una nuova piattaforma per te! Sono già online Altre novità in arrivo

3 GynecoNews Aggiornamenti dalla letteratura scientifica Sommario Fascicolo Redazione articoli a cura di Alessandra Graziottin* Nomegestrolo acetato: duttile, efficace, convincente, anche per la contraccezione Disturbo disforico della fase luteale tardiva Atrofia vaginale e gestione del pap-test borderline in menopausa * Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica - San Raffaele Resnati, Milano Direttore Scientifico: Alessandra Graziottin Vice Direttore Scientifico: Rocco Gallicchio Direttore Responsabile: Anna Gallicchio Prodotto derivato di Menopausa e Contraccezione. Interazioni con il pianeta donna Registrazione del Tribunale di Milano n. 17 del 11 gennaio 2000 ISSN: smm - scientific multimedia Realizzazione Web: smm srl - scientific multimedia Stampato in Italia Per i Sigg. Medici - Fuori Commercio Finito di stampare nel mese di Dicembre 2011

4 Tutte le novità dal sito

5 GynecoNews Aggiornamenti dalla letteratura scientifica Contraccezione Nomegestrolo acetato: duttile, efficace, convincente, anche per la contraccezione Introduzione I progestinici hanno un denominatore comune, racchiuso nell etimo del nome: trasformano in senso secretivo, favorevole alla gravidanza ( progestageno ), l endometrio precedentemente esposto all azione degli estrogeni. Si differenziano, tuttavia, per le diverse proprietà farmacologiche, correlate a: 1. tipo di molecola naturale da cui derivano (progesterone, testosterone, spironolattone) (Box 1); 2. tipo di interazione con i recettori progestinico, estrogenico, androgenico, mineralcorticoide e glucocorticoide: agonista, neutra o antagonista; 3. legame competitivo o meno con l SHBG (Sex Hormone Binding Globulin); Il denominatore comune dei progestinici BOX 1. Classificazione dei progestinici Accanto al progesterone naturale, le molecole progestiniche sono strutturalmente correlate a: progesterone: si dividono, a loro volta, in derivati del 17-OH-progesterone, che includono il diidrogesterone, il ciproterone acetato, il medrogestone e il MAP; e derivati del 19-norprogesterone, tra cui il nomegestrolo acetato e il megestrolo; 19-nor-testosterone: che includono il noretisterone, il noretisterone acetato, il norgestimato, per via orale e il levonorgestrel, per via transdermica; 17-alfa-spironolattone: di cui l esponente più usato è il drospirenone; Un posto a sé è occupato dal tibolone che, per la sua peculiarità di struttura, non rientra in nessuna delle tipologie di classificazione sopra descritte. I livelli sierici di progestinico dipendono da: farmacocinetica biodisponibilità dalla affinità e percentuale di legame alla SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) dall emivita di eliminazione. La concentrazione intracellulare di progestinico dipende dalla quantità di steroide che entra all interno della cellula ed è metabolizzato e immagazzinato. Il numero dei recettori occupati dallo steroide è funzione della sua concentrazione nelle cellule bersaglio. 3

6 Il nomegestrolo acetato (NOMAC) utile sia in menopausa che in contraccezione 4. inibizione o meno della 5 alfa-reduttasi; 5. potenza degli estrogeni naturali o di sintesi somministrati in associazione. Due eccellenti review, di Costantino Di Carlo e Fabiana Savoia (1) e di Stefano Lello (2), entrambe uscite nel 2010, consentono di fare il punto su un progestinico di grande interesse, il nomegestrolo acetato (NOMAC) (Box 2) sia nella TOS, in cui è usato da tempo, sia nella contraccezione ormonale, cui si affaccia per la prima volta (2). Ulteriori approfondimenti, specie per l effetto del NOMAC sulla mammella, sono basati sulla dettagliata review di G. André (3). BOX 2. Il nomegestrolo acetato (NOMAC) È un progestinico sintetico derivato dal 19-norprogesterone. È potente, con spiccata attività antigonadotropa e antiestrogenica. È privo di effetti androgenici o mineralcorticoidi. È neutro dal punto di vista metabolico. È usato in TOS, alla dose di 3,75 mg/die in combinazione con estradiolo valerato 1,5 mg. È usato in monoterapia alla dose di 5 mg al giorno. Per via orale ha assorbimento rapido, con picco plasmatico 2-3 ore dopo l assunzione. Ha emivita plasmatica di ore: ottima per monosomministrazione. La biodisponibilità assoluta è del 63%. Viaggia legato all albumina, mentre il legame con SHBG è trascurabile. È metabolizzato a livello epatico dal Citocromo P450: per questo sono possibili interazioni con farmaci induttori o inibitori degli enzimi microsomiali, quali la rifampicina o il ketoconazolo. È escreto per via urinaria e fecale. Effetti clinici del nomegestrolo acetato (NOMAC) Quando il progesterone è carente Sui disturbi associati a carenza di progesterone Il NOMAC può essere utilizzato in monoterapia per il trattamento di diversi disturbi che possono essere ricondotti proprio alla carenza di progesterone (1): irregolarità mestruali, che migliorano nell 80% dei casi, sanguinamento uterino disfunzionale, dismenorrea e menorragia associata a fibromatosi uterina. In particolare, uno studio ha dimostrato come la terapia con NOMAC per 3-9 cicli di terapia (5 mg/die, per 11 giorni/ciclo) sia in grado di ridurre significativamente sia i fibromi, sia il volume complessivo dell utero. Ha marcato effetto anche sulla mastodinia, che viene ridotta dal 62% al 16%. 4

7 GynecoNews Aggiornamenti dalla letteratura scientifica Sui disturbi climaterici L efficacia del NOMAC, in associazione con estradiolo, è ottima per la riduzione dei sintomi climaterici, così come la tollerabilità. Questa combinazione è metabolicamente favorevole grazie alla neutralità metabolica, appunto, del progestinico, alla sua capacità di prevenire l iperplasia endometriale e alla maggiore sicurezza nei confronti di eventuali alterazioni del tessuto mammario (Box 3) (3). Quando sono presenti disturbi climaterici BOX 3. Azione del nomegestrolo sul tessuto mammario Aspetti farmacologici Alta specificità e affinità per i recettori del progesterone, specialmente nel tessuto mammario umano, normale e neoplastico. Inibisce la sintesi dei recettori per il progesterone nel tessuto mammario neoplastico. Non ha affinità per il recettore estrogenico ed è privo di qualsiasi attività estrogenica. Inibisce la sintesi estrogeno-indotta dei recettori per gli estrogeni, cardine della marcata attività anti-estrogenica intrinseca del NOMAC. Non ha attività androgenica, diversamente dai progestinici di derivazione dal 19-nor- testosterone. In vitro, inibisce diversi enzimi critici per l attivazione degli estrogeni, tra cui: la sulfatasi, enzima che converte l estrone solfato (E1S) in estrone (E1); la 17-beta-idrossisteroidodeidrogenasi, che converte l estrone (E1) in estradiolo (E2). Accelera il catabolismo degli estrogeni, per l attivazione dell enzima sulfotransferasi, che trasforma gli estrogeni E1 (estrone) ed E2 (estradiolo) in solfati d estrogeno biologicamente inattivi. Aspetti clinici In premenopausa, il NOMAC è efficace per ridurre la mastodinia ciclica e la mastodinia di recente insorgenza. In postmenopausa, può dare modesta e transitoria mastodinia, in associazione all estradiolo; anche se il sintomo scompare con la sospensione del farmaco; minimo aumento transitorio della densità mammaria. In sintesi: In premenopausa prevale l azione protettiva del NOMAC in presenza di marcate fluttuazioni estrogeniche. In postmenopausa, in confronto al silenzio endocrino della condizione menopausale, lieve mastodinia e modesto aumento della densità sono in relazione allo stimolo endocrino dovuto agli estrogeni in associazione. Questo stimolo può essere ridotto dal NOMAC ma non azzerato tout-court. In contraccezione Come agente singolo, in monosomministrazione, il NOMAC ha azione contraccettiva: * Antigonadotropa: con riduzione significativa sia della frequenza dei pulse ipotalamici di LH in risposta al GnRH, sia i livelli plasmatici dell LH stesso. In particolare: - al dosaggio di 1,25 mg al dì dal 5 al 25 giorno inibisce l ovulazione ma consente la crescita follicolare; Quando la scelta è contraccettiva 5

8 - al dosaggio di 2,5 o 5 mg al dì dal 5 al 25 giorno inibisce sia l ovulazione sia la crescita follicolare; * Ovarica: l inibizione della crescita follicolare è certa dal dosaggio di 2,5 mg/die, dal 5 al 26 giorno del ciclo; * Genitale: dimostrata scientificamente dalla mancanza del muco filante di metà ciclo, dall assenza del pattern a foglia di felce tipico del muco ovulatorio, e dalla presenza di addensamento del reticolo secretorio glicoproteico cervicale che diventa non (o molto meno) permeabile a spermatozoi e batteri. In combinazione con l etradiolo, i vantaggi sono molti! È stato dimostrato che un impianto subdermico contenente 55 mg di nomegestrolo acetato è efficace nella prevenzione dell ovulazione con un singolo impianto utilizzato per 1 anno. In combinazione con gli estrogeni, e in particolare con l estradiolo, i vantaggi del nomegestrolo acetato per la contraccezione sono molteplici per: * eccellente profilo di neutralità metabolica; * azione positiva sull osso, favorendone il metabolismo in senso costruttivo, osteoblastico, capace di contrastare la tendenza all osteopenia; * azione antiproliferativa sul tessuto mammario. Profilo di sicurezza 5 aree di evidenza da considerare in caso di combinazione di NOMAC con estradiolo nelle TOS La combinazione di NOMAC con estradiolo è già stata accuratamente valutata nella TOS. In particolare, vanno considerate 5 aree di evidenza: 1. Tromboembolismo venoso L uso di contraccettivi solo progestinici (monofasici) non è associato ad aumento del rischio di ictus; L azione del NOMAC sull emostasi è sostanzialmente neutra; Non si modificano i livelli di plasminogeno e fibrinogeno; Aumenta invece significativamente, del 5-7%, il livello di anti-trombina (p< 0.01 vs valori basali): dato favorevole perché riduce la tendenza alla formazione di trombi; Nelle terapie estroprogestiniche il profilo più favorevole è nella combinazione con il levonorgestrel, ormai diventato il gold standard; dati peggiorativi si hanno con i progestinici di 3 a generazione (gestodene e desogestrel) (Box 4); 2. Iperplasia endometriale L attività dei progestinici associati alla TOS in donne in menopausa non isterectomizzate consiste nel prevenire l aumento del rischio di iperplasia e di adenocarcinoma endometriale altrimenti associato all uso di soli estrogeni. 6

9 GynecoNews Aggiornamenti dalla letteratura scientifica BOX 4. Che cosa differenzia l azione dei diversi progestinici sul rischio tromboembolico? Il fattore critico è costituito dai livelli di ossido nitrico (NO), potente vasodilatatore con effetto antitrombotico. Questi livelli dipendono dall azione di un enzima, l enos: più è attivo, più NO è prodotto, migliore è la vasodilatazione, minori sono i rischi di trombosi. Levonorgestrel e NOMAC non modificano l espressione dell enos, come dimostrato dai livelli stabili di enos mrna. Medrossiprogesterone acetato (MAP) e progesterone riducono drasticamente l enos, come dimostrato dalla significativa riduzione dell enos mrna; Quest azione sfavorevole del MAP e del progesterone è mediata dai recettori glucocorticoidi e ha un ruolo chiave nell iniziazione e nella progressione di eventi tromboembolici conseguenti alla terapia ormonale sostitutiva o contraccettiva; Né Levonorgestrel né NOMAC hanno alcuna azione sui recettori per i glucocorticoidi. L entità dell effetto protettivo è correlata alla dose, alla durata del trattamento e al tipo di progestinico. Il NOMAC ha mostrato potente effetto induttivo della trasformazione endometriale in senso secretivo, presupposto della sua azione protettiva. 3. Malattie cardiovascolari Gli estrogeni regolano l attività vascolare con due modalità: direttamente, attraverso recettori localizzati nell endotelio e nel tessuto muscolare liscio dei vasi; modificando il profilo delle lipoproteine plasmatiche. Il calo estrogenico menopausale modifica in senso sfavorevole il profilo lipidico, modifica la distribuzione del grasso corporeo con importanti variazioni enzimatiche e, infine, modifica il metabolismo glucidico con un effetto finale di incremento del rischio cardiovascolare. Gli estrogeni somministrati in postmenopausa precoce ( time window o window of opportunity ), ossia nella finestra temporale critica favorevole, possono ridurre mortalità e morbilità cardiovascolare grazie all aumento di produzione dell ossido nitrico. Tuttavia, questa azione protettiva può essere molto limitata dai progestinici. Il più negativo è il medrossiprogesterone acetato (MAP), per la azione negativa sull enos, già menzionata, che riduce drasticamente la produzione di ossido nitrico, contrastando così l azione degli estrogeni. Studi sugli animali hanno invece dimostrato che il NOMAC non modifica l azione favorevole degli estrogeni sui vasi coronarici. Sembra essere quindi amico della salute vascolare, in sinergia con gli estrogeni. L impatto del NOMAC sul profilo lipidico è sostanzialmente neutrale. Ugualmente, restano invariati la glicemia, l insulinemia, la tolleranza al glucosio e i livelli di emoglobina glicosilata. 7

10 4. Neoplasie mammarie I dati sopra illustrati sull attività del NOMAC sui diversi enzimi attivi nel tessuto mammario e responsabili del metabolismo degli estrogeni sono molto tranquillizzanti. Consentono di differenziare l azione negativa del MAP (e degli studi, come il WHI, condotti su donne trattate con estrogeni coniugati e MAP, appunto) da quella di progestinici, quali il NOMAC, ad azione senz altro più favorevole sulla mammella. 5. Metabolismo osseo L associazione estradiolo/nomegestrolo acetato, nella TOS, si è dimostrata capace di ridurre significativamente tutti quattro i markers di riassorbimento osseo: fosfatasi alcalina totale, fosfatasi alcalina ossea, osteocalcina, peptidi del collagene di tipo I. Il NOMAC sembra addirittura potenziare gli effetti protettivi dell estradiolo sull osso. Conclusioni Il NOMAC è duttile, versatile, potente e pregevole Il Nomegestrolo acetato è un progestinico duttile, versatile, potente, pregevole per: selettività del legame con il recettore per il progesterone e scarsa o assente affinità per i recettori degli altri ormoni steroidei: di conseguenza ha una buona attività antiestrogenica, una potente attività antigonadotropa mentre è privo di effetti androgenici, glucocorticoidi e mineralcorticoidi; è efficace nei disturbi associati al ciclo mestruale (in monoterapia) e nel trattamento dei sintomi climaterici (in associazione con estradiolo); ha ottime prospettive nella contraccezione orale, data la potente ed efficace azione antigonadotropa; possiede un ottimo profilo di tollerabilità, per la neutralità metabolica, l attività antiproliferativa sul tessuto mammario, l azione protettiva nei confronti dell osso, quest ultima in sinergia e potenziamento dell azione estrogenica. Bibliografia 1. Di Carlo C, Savoia F (2010) Nomegestrolo acetato: farmacologia e aspetti clinici. Int J Exper Clin Pharmacology Lello S (2010) Nomegestrolo acetato: farmacologia, profilo di sicurezza ed efficacia terapeutica. Drugs 70(5): André G (2005) Attività sulla ghiandola mammaria di un derivato progestinico del 19-nor-progesterone: il nomegestrolo acetato. J Gynecol Obstet Biol Reprod 34(1):

11 GynecoNews Aggiornamenti dalla letteratura scientifica Sindrome Premestruale Disturbo disforico della fase luteale tardiva Commento a: Aspetti psichici del disturbo disforico della fase luteale: nuove prospettive terapeutiche, il Vitex Agnus Castus. Nostra esperienza (1) Questo studio italiano è stato condotto su 57 donne affette da Disturbo Disforico della Fase Luteale Tardiva (Premestrual Dysforic Disorder, PMDD), secondo la definizione del DSM-IV. Le pazienti sono state suddivise, secondo un protocollo randomizzato in doppio cieco, in due gruppi: Gruppo A, 26 pazienti trattate con fluoxetina, mg al giorno per due mesi; Gruppo B, 31 pazienti, tratte con Vitex Agnus Castus (VAC) 40 mg di estratto vegetale al giorno, per due mesi (Box 1). BOX 1. Identikit della Vitex Agnus Castus e sua attività farmacologica L Agnocasto appartiene alla famiglia delle Verbenacee. E un arbusto che può raggiungere i 5-6 metri, fa parte della boscaglia sulle rive dei fiumi mediterranei. Il frutto seccato è utilizzato in fitoterapia da oltre 2000 anni ed era molto usato nella farmacopea dei monaci medioevali. Contiene l alcaloide viticina, diterpeni, flavonoidi (tra cui la casticina), glicosidi iridoidi (agnus ide, aucubina, eurostoside). Le evidenze sul meccanismo d azione della Vitex Agnus Castus sulla PMS includono (6-8): riduzione dei livelli di prolattina in fase luteale; inibizione della sua secrezione nei test dinamici alla metoclopramide; legame con i recettori dopaminergici nell ipofisi anteriore e riduzione dei livelli di prolattina sia basali, sia dopo test dinamici con TRH o MCP; interazione con i recettori estrogenici di tipo beta, grazie al contenuto in flavonoidi che sono ligandi specifici per l ERbeta; azione ipoprolattinemizzante grazie ai diterpeni dopaminergici; effetti sulla PMS dose dipendenti (dai 40 mg di estratto vegetale iniziali agli attuali 180 dell ultima formulazione). 9

12 Vitex Agnus Castus e fluoxetina Il pregio dello studio è di effettuare un testa a testa del VAC con un farmaco potentemente attivo nei confronti della PMDD e della depressione in generale, qual è la fluoxetina, invece di limitarsi ad uno studio contro placebo, come altri recentemente pubblicati (1-4). Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei parametri pre e post-trattamento, correlati alla valutazione della PMDD, sia nelle pazienti trattate con fluoxetina (Gruppo A, p<0.001), sia nelle pazienti trattate con VAC (Gruppo B, p<0.04). Il miglioramento ha interessato anche i parametri relativi: a) alle attività e agli interessi, sia nel gruppo A (fluoxetina) (<0.001) sia nel gruppo B (VAC) (p<0.04); b) all ansia psichica, sia nel gruppo A (<0.001) sia nel gruppo B (p<0.02); c) ai sintomi somatici, sia nel gruppo A (<0.004) sia nel gruppo B (p<0.05). Efficacia statisticamente significativa del VAC nella riduzione della PMDD Lo studio conferma l efficacia statisticamente significativa del VAC nella riduzione della PMDD, coerentemente con i risultati di ricerche precedenti (5-8). La relativa minore efficacia del VAC rispetto alla fluoxetina è tuttavia nettamente compensata dalla differenza di effetti collaterali tra i due prodotti. Sfortunatamente, lo studio non li dettaglia. La letteratura precedente indica bene la maneggevolezza del VAC (2-8), mentre la fluoxetina, che, come gli altri Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI), è senz altro molto efficace sulla depressione e i sintomi associati, presenta però un prezzo alto sul fronte per esempio della sessualità, per l effetto di inibizione sul desiderio e sull orgasmo, inibizione che aumenta con il crescere della dose (9). Effetto questo comune, con lievi differenze, a tutti gli SSRI, tutti efficaci nei confronti della PMS e della PMDD (10), ma più impegnativi sul fronte dell accettabilità lungo termine. La problematica iatrogena sulla sessualità diventa difficile da accettare in trattamenti a lungo termine, qual è quello per la PMDD. Anche per questo, i dati di efficacia e di maneggevolezza del VAC pongono questo prodotto come prima scelta tra i farmaci non ormonali, rispetto sia alla fluoxetina, sia alla paroxetina, peraltro correntemente indicati come il gold standard per il trattamento della PMDD (11). Il punto su PMS e PMDD La maggioranza delle donne in età fertile, ben l 85-97%, riporta sintomi fisici e disturbi psichici di varia entità prima delle mestruazioni. La definizione di PMS più accettata è riportata nel Box 2. 10

13 GynecoNews Aggiornamenti dalla letteratura scientifica BOX 2. Definizione di PMS Le caratteristiche attualmente accettate come probanti includono (12, 13): 1) la gravità dei disturbi somatici e psichici; 2) la ciclicità dei medesimi, limitata quindi alla stretta fase premestruale. Per definizione, i sintomi si risolvono entro il 4 giorno dalla comparsa del flusso e non compaiono fino al 13 del ciclo, il che consente di differenziare la sindrome da altri quadri depressivi, ansiosi e/o dai disturbi somatoformi persistenti; 3) la ricomparsa dei sintomi in modo quindi riproducibile - in due cicli consecutivi o valutati prospetticamente; 4) la presenza dei sintomi in assenza di qualsiasi terapia farmacologica, di terapie ormonali o di abuso di alcool o droghe; 5) il grado di distress provocato, ossia il disagio, tale da influire negativamente, in senso invalidante, sulla vita quotidiana, personale e relazionale. I disturbi si misurano per gravità, ciclicità, ricomparsa, per la loro presenza quando non è in atto una terapia e, infine, per il loro grado di 'distress' La Sindrome Disforica della Fase Luteale Tardiva (Premenstrual Dysphoric Disorder, PMDD) rappresenta la variante più severa e invalidante della PMS (Tab. 1), secondo il Manuale Diagnostico e Statistico per i Disturbi Mentali (DSM IV). Tabella 1. Criteri diagnostici del DSM IV per la Sindrome Disforica della Fase Luteale Tardiva (PMDD) I sintomi sono presenti da un anno o più e si presentano nella maggioranza dei cicli (con comparsa nella fase luteale e scomparsa, o drastica remissione, in quella follicolare) Cinque dei seguenti sintomi (con almeno uno di quelli segnati con asterisco) devono essere presenti durante la settimana prima delle mestruazioni, e scomparire entro pochi giorni dall inizio del flusso: - irritabilità* - rapide variazioni di umore ( mood swings )* - depressione e/o senso di impotenza/fallimento* - tensione o ansia* - ridotto interesse nelle attività quotidiane - difficoltà di concentrazione - alterazioni del sonno - sensazione di perdita di controllo - mancanza di energia - modificazioni dell appetito (food cravings, con crisi di fame/bulimia) - altri sintomi fisici: mastodinia, meteorismo Quando i sintomi sono presenti da più di un anno Almeno 5 sintomi devono essere evidenti La PMDD: interferisce seriamente con il lavoro, le attività sociali e le relazioni personali; 11

14 non rappresenta l esacerbazione di un altro disturbo: in effetti la donna sta bene tra un ciclo e l altro; è confermata dal diario sintomatologico giornaliero prospettico, che dimostra presenza e gravità della sindrome in almeno due cicli sintomatici successivi (13). La PMS, lieve o moderata, interessa almeno il 40% delle donne. Quella grave il 4-6% Epidemiologia La forma di PMS più lieve o moderata interessa invece ben il 40% delle donne. Nella forma severa, di PMDD, la sindrome interessa il 4-6% della popolazione. Importante: esiste in queste pazienti una vulnerabilità neurobiologica che si manifesta nell arco della vita, anche dopo la fine dell età fertile (Box 3). BOX 3. Il rischio neurobiologico Le donne affette da PMDD, una volta arrivate alla menopausa, hanno un rischio maggiore di soffrire di vampate di calore, di umore depresso, di difficoltà nel sonno e di ridotto desiderio sessuale. Questo indica come sia probabile una vulnerabilità neuronale: alle aumentate fluttuazioni ormonali associate alla PMDD alla successiva carenza estrogenica postmenopausale. Dal punto di vista clinico, la consapevolezza di questa vulnerabilità deve indurre il clinico a una maggiore attenzione preventiva a questo gruppo di pazienti nell arco della vita, ben oltre la fine dell età fertile, che, contrariamente all ipotesi comune, non rappresenta la fine di una vulnerabilità. La maggiore sensibilità neuronale alle fluttuazioni estrogeniche delle pazienti con pregressa PMDD suggerisce inoltre di privilegiare nella terapia ormonale sostitutiva (TOS) i regimi combinati continuativi (e non i sequenziali ciclici). Le cause sono complesse e solo in parte comprese Le cause della PMDD sono complesse e solo in parte comprese. Le alterazioni più frequentemente invocate includono (2-14): uno squilibrio ormonale, con eccesso di estrogeni e inadeguata o assente produzione di progesterone (dato conflittuale in letteratura) o maggiore sensibilità neurobiologica alle normali fluttuazioni; caduta degli oppioidi endogeni, coinvolti nella regolazione dell umore, dell appetito e del comportamento; riduzione dei livelli di serotonina nella fase luteinica del ciclo ovarico; riduzione della inibizione neuronale GABA-mediata (per ipostimolazione dei recettori del GABA (Acido Gaba Amino Butirrico), che è il principale recettore inibitorio della neurotrasmissione, e che usualmente viene attivato dal progesterone, con effetti ansiolitici. Nello specifico, 12

15 da GynecoNews Aggiornamenti dalla letteratura scientifica nelle donne con PMDD è stato dimostrato un alterato metabolismo del progesterone, con aumentata sintesi di pregnenolone, un neurosteroide che aumenta l ansia, invece che di allopregnenolone, metabolita abitualmente principale, che ha invece effetto sedativo. Se questa ipotesi fosse confermata, somministrare progesterone per la PMDD sarebbe errato, in quanto aumenterebbe ulteriormente il substrato metabolizzabile a pregnenolone! Un alterato ricambio idrosalino per alterata funzione dell aldosterone, con aumento della ritenzione di sodio e di acqua; uno squilibrio dell asse ipotalamo-ipofisi-surrene, con inadeguata secrezione di ormoni surrenalici; aumento, anche modesto, della prolattina (HPRL); alterata produzione di neurotrasmettitori, mediata dalla iperprolattinemia funzionale; dieta carente (di calcio, ferro, magnesio, e piridoxina); alterata tolleranza al glucosio; obesità; alcool; sedentarietà; fattori ambientali: stress. In realtà, è probabile che esistano diversi sottogruppi di donne, con più specifiche vulnerabilità neurobiologiche e alterazioni endocrine, che confluiscono poi nell epifenomeno della PMS. Si dovrebbe forse parlare di sindromi premestruali, proprio per sottolineare sia l eterogeneità delle stesse, sia la necessità di una più accurata tipizzazione dei diversi sottogruppi, essenziale per individuare poi terapie mirate di maggiore efficacia. Nel gruppo di donne affette d a PMS, esistono diversi sottogruppi con più specifiche vulnerabilità neurobiologiche e alterazioni endocrine Diagnosi L anamnesi accurata (Box 4) indica come ci sia un rapporto di reciprocità tra vulnerabilità neurobiologica e psichica e problemi relazionali e ambientali: da un lato, è indubbio che anche in circostanze obiettivamente favorevoli la donna sia dominata e travolta dai suoi ormoni, come spesso lei stessa dice. Dato che indica un primum movens proprio nella sregolazione endocrina e nell ipersensibilità a essa dei recettori neuronali della singola paziente. Dall altro, esiste una iperreattività biologica a trigger ambientali: di fronte agli stessi fattori stressanti (piccoli problemi familiari o di lavoro) la donna affetta da PMS mostra una esasperata risposta neuropsichica, che lei stessa poi riconosce, quando è al di fuori della settimana critica. Questo indica l importanza di interventi che modulino la vulnerabilità neurobiologica, agendo sia a livello farmacologico, sia di stili di vita. Esiste un rapporto di reciprocità tra vulnerabilità neurobiologica e psichica e problemi relazionali e ambientali 13

16 Cosa si deve indagare quando si ha di fronte la paziente Una buona anamnesi sintomatologica BOX 4. Anamnesi e diagnosi di PMS e PMDD L anamnesi dovrebbe quindi indagare, oltre all abituale storia ginecologica e ostetrica quanto segue: tipo di sintomi (affettivi e somatici), la loro intensità e i giorni di comparsa, rispetto al flusso, il loro inizio (specie dopo una gravidanza). E prezioso chiedere alla donna di compilare prospetticamente un diario sintomatologico per due mesi; precedenti familiari di PMS, ma anche disturbi depressivi, d ansia o fobici, e disturbi del sonno. La vulnerabilità neurobiologica si manifesta infatti con questi problemi anche in altri membri della famiglia di origine; farmaci in uso, sia su prescrizione, sia da banco e di erboristeria (l automedicazione è frequente in queste pazienti); stili di vita: esercizio fisico (in genere scarso o assente); uso di alcool (attenzione: l abuso di alcol è spesso presente e sommerso!) (14); fumo; caffè, thé, coca-cola; alimentazione (quantità di cibi freschi o conservati il glutammato, presente nei conservati, esaspera la PMS, la PMDD e l aggressività -, quantità percentuale di grassi e carboidrati nella dieta, calcio e magnesio); tipo di lavoro (stressante?); relazione di coppia (conflittuale?); qualità della vita sessuale (assente o deludente solo in fase premestruale o in tutto il mese?). Segnalare se eventuali disfunzioni sessuali erano precedenti alla PMS, concomitanti o conseguenti ad eventuali trattamenti con SSRI già effettuati. L anamnesi sintomatologica accurata è ancora il pilastro essenziale per la diagnosi di PMS e PMDD. L esame obiettivo Cosa fare oltre la normale visita ginecologica Accanto alla normale valutazione ginecologica, meritano attenzione: l esame della tiroide (l aumento del TSH è spesso associato alla iperprolattinemia, anche modesta, presente in molte pazienti con PMS); l esame del seno (la mastodinia è un sintomo frequente), con attenzione a eventuale galattorrea, associata a iperprolattinemia; l esame dell addome per la valutazione del meteorismo; la valutazione di eventuali edemi alle estremità (mani e piedi); la valutazione della pressione arteriosa. Idealmente, la visita è più ricca di informazioni obiettive se effettuata proprio nei 5 giorni prima del ciclo. La valutazione endocrina (della prolattina e del TSH) e i test dinamici alla metoclopramide (MCP) vanno riservati a casi selezionati. 14

17 GynecoNews Aggiornamenti dalla letteratura scientifica Terapia della PMS e della PMDD Due sono gli orientamenti (5-11): 1. consigliare trattamenti non farmacologici, di stile di vita, per i due mesi successivi alla prima visita, mentre la paziente compila prospetticamente il diario sintomatologico ed effettua i dosaggi ormonali ed eventualmente il test dinamico alla MCP. Questi interventi includono: modificazioni della dieta: con riduzione del sale (o sostituzione del cloruro di sodio, il normale sale da cucina, con cloruro di potassio (acquistabile in farmacia); riduzione di caffeina e teina, del cioccolato, dell alcool e dei grassi (di circa il 20-30%); supplementazioni dietetiche: calcio (1200 mg/die); magnesio ( mg/die); Vitamina E (400 U/die); Vit. B6 ( mg/die); l-triptofano (6 g/die dal giorno dell ovulazione al terzo giorno del ciclo); attività fisica quotidiana (mezz ora almeno di passeggiata veloce o altro esercizio aerobico); tecniche di rilassamento, per limitare lo stress; rispetto di adeguato riposo notturno (idealmente 8 ore per notte). 2. Trattamenti farmacologici: Negli anni recenti sono stati proposti oltre 300 tipi di terapie. Attualmente le più accreditate includono: Vitex Agnus Castus (2-8) (Box 5). Una indicazione di particolare interesse, recentemente segnalata in letteratura, riguarda l efficacia del VAC sul sintomo emicrania della PMS (15). SSRI (inibitori della ricaptazione della serotonina) (10-11), raccomandati dall ACOG e dall APA. Molti dei sintomi neuropsichici, quali la depressione, l ansia, l aggressività, la ridotta tolleranza al dolore, il bisogno di carboidrati, le difficoltà di concentrazione, sono riconducibili a ridotti livelli di serotonina e migliorano nettamente con gli I trattamenti non farmacologici I trattamenti farmacologici BOX 5. La novità: Agnocasto in versione forte Finora l Agnocasto è stato utilizzato in compresse da 40 mg di sostanza vegetale (calcolata in base alla sostanza marker agnus ide) equivalenti a 3,2-4,8 mg di estratto secco, da somministrare in unica dose alla sera, continuativamente. La nuova formula, forte quadruplicando la dose (da 40 a 180 mg di sostanza vegetale equivalenti a 20 mg di estratto secco di Agnocasto) ha dimostrato un eccellente efficacia sia sulla sintomatologia psichica, sia su quella somatica, senza incremento di effetti collaterali. Essendo l efficacia dell Agnocasto dose dipendente, è probabile un aumento di risposta terapeutica con persistenza dell ottima compliance evidenziata con le dosi inferiori. 15

18 SSRI. I farmaci di scelta includono la paroxetina (5 mg/die, ossia un quarto di pastiglia/die, nelle prime due settimane del ciclo, salendo a mezza (10 mg/die) o una intera (20 mg/die, a seconda della gravità dei sintomi, nella seconda metà del ciclo e fino al flusso); la fluoxetina; il citalopram e la sertralina. pillole con drospirenone: uno studio prospettico preliminare in doppio cieco ha evidenziato come la pillola con 3 mg di drospirenone e 30 microgrammi di etinilestradiolo riduca significativamente i sintomi di PMS e PMDD. Risultati ancora migliori per il trattamento della PMDD si hanno con il drospirenone associato a 20 microgrammi di etinilestradiolo; bromocriptina: 5 mg alla sera sono indicati nelle donne con iperprolattinemia e/o alterato test alla MCP. Conclusioni È sempre utile consigliare alla donna di compilare il diario sintomatologico prospettico La PMS, e la sua variante più severa, la PMDD, è una sindrome eterogenea ancora poco compresa nella sua fisiopatologia. Le caratteristiche dei sintomi, affettivi e somatici, la loro limitazione temporale alla fase strettamente premestruale con periodi liberi da sintomi tra un ciclo e l altro, e il grado di distress provocato restano i criteri diagnostici probanti per la PMS. Il diario sintomatologico prospettico è uno strumento diagnostico preciso e a costo zero. L intervento terapeutico dovrebbe orientarsi sia alla modificazione rigorosa degli stili di vita inappropriati, con assunzione di responsabilità della paziente verso il cambiamento, sia all intervento farmacologico mirato. La prima linea di intervento farmacologico potrebbe orientarsi sulla Vitex Agnus Castus, sia per la sua dimostrata efficacia, sia per la elevata compliance. Molte pazienti, in effetti, preferiscono, quando possibile, il principio attivo di tipo fitoterapico, molto più maneggevole, rispetto allo psicofarmaco, ancor più gradito quando la donna sia soddisfatta della sua efficacia per i molteplici sintomi della PMS, specie se il miglioramento include l emicrania (15). Quando l esigenza della cura della PMS si intrecci al bisogno contraccettivo, la prima scelta sembra essere la pillola al drospirenone. Gli SSRI vanno riservati alla PMS severa, specie se di tipo PMDD, che non risponda agli stili di vita, all Agnocasto e al Magnesio. Bibliografia 1. Ciotta L, Pagano I, Stracquadanio M, Di Leo S, Andò A, Formuso C (2011) Psychic aspects of the premenstrual dysphoric disorders. New therapeutic strategies: our experience with Vitex agnus castus. Minerva Ginecol 63(3): Ma L, Lin S, Chen R, Wang X (2010) Treatment of moderate to severe premenstrual syndrome with Vitex agnus castus (BNO 1095) in Chinese women. Gynecol Endocrinol 26(8): He Z, Chen R, Zhou Y, Geng L, Zhang Z, Chen S, Yao Y, Lu J, Lin S (2009) Treatment for premenstrual syndrome with Vitex agnus castus: A prospective, randomized, multi-center placebo controlled study in China. Epub 2009 Mar 9 16

19 GynecoNews Aggiornamenti dalla letteratura scientifica 4. Prilepskaya VN, Ledina AV, Tagiyeva AV, Revazova FS (2006) Vitex Agnus Castus: successful treatment of moderate to severe premenstrual syndrome. Maturitas 55S: Schellenberg R (2001) Treatment for the Premenstrual Syndrome with Agnus Castus fruit extract: prospective, randomised, placebo controlled study. BMJ 322(7279): Wuttke W, Jarry H, Christoffel V, Spengler B, Seidlová-Wuttke D (2003) Chaste tree (Vitex agnus castus) pharmacology and clinical indications. Phytomedicine 10(4): Milewicz A, Geidel E, Sworen H, Sienkiewicz K, Jedrejak J, Teucher T, Schmitz H (1993) Vitex agnus castus extract in the treatment of luteal phase defects due to latent hyperpro- lactinemia. Results of a randomized placebo-controlled double-blind study. Arzneimittelforscung 43(7): Berger D, Schaffner W, Scharader E, Meier B, Brattström A (2000) Efficacy of Vitex Agnus Castus L. Extract Ze 440 in patients with Premenstrual Syndrome (PMS). Arch Gynecol Obstet 264(3): Higgins A, Nash M, Lynch AM (2010) Antidepressant-associated sexual dysfunction: impact, effects, and treatment. Drug Health Patient Saf 2: Dimmock PW, Wyatt KM, Jones PW, O Brien PM (2000) Efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors in premenstrual syndrome: a systematic review. Lancet 356(9236): Shah NR, Jones JB, Aperi J, Shemtov R, Karne A, Borenstein J (2008) Selective serotonin reuptake inhibitors for premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder: a meta-analysis. Obstet Gynecol 111(5): ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) (2000) Premenstrual Syndrome. ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol 95(4) APA (American Psychiatric Association) Premenstrual Dysphoric Disorder (1994) In: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4rth ed. (DSM IV) (1994) Washington DC. American Psychiatric Association Perry BL, Miles D, Burruss K, Svikis DS (2004) Premenstrual symptomatology and alcohol consumption in college women. J Stud Alcohol 65(4):464: Di Lorenzo C, Pierelli F, Coppola G, Ambrosini A (2009) Impiego dell Agnocasto (Vitex Agnus Castus) nella sindrome premestruale delle donne con emicrania: uno studio in aperto. In Fitoterapia e integratori in Ostetricia e Ginecologia, Atti del 1 Congresso FIOG:

20 Menopausa Atrofia vaginale e gestione del pap-test borderline in menopausa La prevenzione deve puntare a ridurre le cause prima degli esami che portano alla sovrastima diagnostica Much ado about nothing. Tanto rumore per nulla, verrebbe da dire parafrasando Shakespeare, al vedere l elevata percentuale di pap-test borderline, dopo la menopausa, che si rivelano poi artefatti da atrofia (1). È possibile ridurre i costi di questa sovrastima diagnostica, con una prevenzione mirata a ridurre la causa prima dell errore, l atrofia stessa? Costi alti, quantizzabili, pubblici e privati, per accertamenti - visite, pap-test ripetuti, colposcopie, biopsie (1) e non quantizzabili, per la paura, lo stress, l ansia quando non l angoscia, per la donna ma anche per la sua famiglia. Ancor più in tempi di riduzione delle risorse per la Sanità, è indispensabile ottimizzare non solo la qualità degli esami, ma anche il momento in cui vengono eseguiti e la qualità ottimale del tessuto su cui vengono effettuati. Come cambia la vagina dopo la menopausa Ogni ginecologo sa che la carenza estrogenica post-menopausale, se non trattata almeno per via topica, vaginale, determina una progressiva atrofia dell epitelio vaginale, della mucosa quindi, ma anche della sottomucosa, di vasi e nervi, con incremento progressivo con l età del ph (Fig. 1), modifica del- Fig. 1. Donne con ph vaginale superiore a 5-5,5 a seconda dell età e dello stato menopausale Garcia-Closas M. Am J Obstet Gynecol

21 GynecoNews Aggiornamenti dalla letteratura scientifica Tabella 2. Atrofia vaginale dopo la menopausa: aumento del ph, riduzione dei Lattobacilli, aumento dei markers infiammatori Lattobacilli ecosistema vaginale e infiammazione LATTOBACILLI LATTOBACILLI LATTOBACILLI LATTOBACILLI NORMALI MODICAMENTE MODERATAMENTE FORTEMENTE RIDOTTI RIDOTTI RIDOTTI ph vaginale Lattato (mg/dl) IL (pg/ml) IL (pg/ml) l ecosistema vaginale, ipolubrificazione e comparsa di sintomi fastidiosi ( vaginite atrofica ) (2,3). Incremento del ph, riduzione dei lattobacilli, aumento dei markers infiammatori Il termine vaginite, con quel preciso suffisso infiammatorio ite, è quanto mai appropriato. Uno studio preciso ha ben documentato la correlazione inversa tra aumento del ph, riduzione dei lattobacilli e incremento progressivo di due markers classici dell infiammazione, l interleukina 1 e 8 (Tab. 2). Aumento delle molecole infiammatorie che non è specifico dell atrofia vaginale, ma è generalizzato a tutti gli organi e tessuti, con l aumentare dell età e con una specifica accelerazione dopo la menopausa. Al punto che i ricercatori più attenti parlano oggi di invecchiamento e menopausa come persistent low grade inflammation (4-6), come condizioni infiammatorie persistenti a basso grado: documentate dall incremento progressivo di markers classici dell infiammazione, l interleukina 1 e 6, il Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-alpha) e la proteina C reattiva. Aumenti che bene spiegano la comparsa e il peggioramento del sintomo dolore, in più organi e tessuti, con il crescere dell età e le conseguenze della carenza estrogenica. Dolore che è epifenomeno di infiammazione e progressivo danno tessutale, cui consegue poi il processo degenerativo. Aumento delle vaginiti causate da Enterobacteriacee, tra cui E.Coli La riduzione dei difensori vaginali per definizione, i lattobacilli, si associa ad una crescente vulnerabilità all invasione di saprofiti patogeni di provenienza intestinale (Enterobacteriacee tra cui è leader per aggressività l Escherichia Coli). Germi che arrivano non tanto per via esterna, per contaminazione fecale per igiene inappropriata, quanto per traslocazione, attraverso Carenza estroprogestinica post-menopausale:aumento dei markers infiammatori 19

22 Attenzione alla traslocazione attraverso le mucose intestinali la mucosa intestinale (7-9). Questo passaggio è minaccioso, non solo per la vagina e per la vescica, per le temibili cistiti ricorrenti che ne conseguono, ma anche per condizioni complesse e finora a genesi poco compresa quali la Chronic Fatigue Syndrome (9). La traslocazione è più frequente in caso di stipsi e/o di sindrome dell intestino irritabile, in cui la stipsi si associa alla diarrea. Entrambe le condizioni si associano ad infiammazione della parete del colon, con aumentata attività dei mastociti (7,8): queste cellule, che dirigono la risposta infiammatoria, appaiono significativamente aumentate di numero nella parete infiammata del colon, sono significativamente più degranulate (segno di intensa attività infiammatoria tessutale) e più vicine alle terminazioni nervose del dolore. L iperattività mastocitaria aumenta in condizioni di sregolazione neurovegetativa associata allo stress, fisico e psichico. Maggiore è l infiammazione, maggiore è l incremento numerico dei mastociti, direttori della risposta infiammatoria, e crescente è il passaggio di germi intestinali che letteralmente invadono le cellule intestinali, le superano, ed entrano nel torrente circolatorio ( traslocazione ) (9). Non in dosi e moltiplicazioni tali da dare una setticemia, ma sufficienti per invadere altri organi vulnerabili, tra cui vagina e vescica deprivate dell aiuto estrogenico. Regolarizzare l intestino, mandante occulto di condizioni complesse tra cui vaginiti e cistiti, è essenziale per migliorare il terreno vaginale in cui effettuare il prelievo citologico. In effetti, queste vaginiti da alterazione dell ecosistema vaginale, ancor più se complicate da invasione da parte di Enterobacteriacee, sono un primo elemento di alterazione nella lettura dell esame colpocitologico, con frequenti richieste di ripetizione dell esame per flogosi aspecifica. L atrofia della mucosa cervicale e vaginale può causare alterazioni dell esame citologico Atrofia dell epitelio squamoso cervico vaginale Carenza estrogenica non significa solo modificazione del ph, alterazione di ecosistemi e invasioni batteriche. L aspetto critico, conseguente alla atrofia progressiva della mucosa cervicale e vaginale, include modificazioni in grado di alterare in modo significativo sia la lettura e l interpretazione del reperto colpocitologico sia il reperto colposcopico. In particolare (1-3): l epitelio squamoso, sia originario, sia di trasformazione: - diventa atrofico; - perde la stratificazione; - si limita alle cellule basali e parabasali, perdendo le superficiali; - le cellule tipiche dell atrofia sono caratterizzate da aumento di volume e irregolarità della membrana nucleare, alterata distribuzione della cromatina, pleomorfismo nucleare, tutti elementi morfologicamente sospetti; la giunzione squamo-colonnare e la zona di trasformazione risalgono nell endocervice: da qui l importanza di fare un accurato brushing endocervicale, sia per cogliere anomalie cellulari a livello della giunzione e dell epitelio squamoso, sia per diagnosticare eventuali lesione precancerose o cancerose (adenocarcinoma) a carico dell epitelio cilindrico endocervicale; la rete capillare, pur conservando normale calibro e ramificazioni, emerge alla superficie epiteliale creando sovente aspetti vascolari falsamente interpretati come atipici. 20

23 GynecoNews Aggiornamenti dalla letteratura scientifica Le modifiche citologiche conseguenti alla menopausa possono associarsi ad alterazioni cellulari a patogenesi displastica, infettiva, flogistica, reattiva, metaplastica, atrofica, che possono nettamente complicare l interpretazione dell esame colpocitologico, specie all interno dell attuale sistema classificativo Bethesda (Box 1, Box 2). BOX 1. Il sistema Bethesda e la categoria ASCUS La classe Atypical Squamous Cell of Undetermined Significance (ASCUS) fu introdotta in citologia vaginale dal Sistema Bethesda (TBS) nel 1988 e poi confermata. Secondo il TBS, ASCUS doveva includere le alterazioni citologiche minime, più severe di quelle attribuibili a processi benigni e reattivi, ma senza le caratteristiche necessarie per una diagnosi di lesione intraepiteliale squamosa (Squamous Intraepithelial Lesion, SIL). In realtà, ASCUS ha finito per includere un ampio spettro di alterazioni cellulari displastiche, infettive, flogistiche, reattive, metaplastiche, atrofiche, finendo per rappresentare una classe citologica anormale, in realtà con quadri di assoluta benignità. ASCUS continua tuttavia ad essere inclusa nei risultati positivi allo screening per le rare ma pur presenti diagnosi di Neoplasia Intraepiteliale Cervicale (CIN) o di cancro invasivo. Nonostante successivi tentativi di chiarire meglio la questione, ASCUS rimane associato a quadri molteplici ed eterogenei, tra cui fenomeni riparativi, metaplasia squamosa immatura e strisci atrofici postmenopausali. Modificato da (1) BOX 2. Impatto di ASCUS sullo screening Nei programmi di screening la prevalenza di ASCUS è variabile dall 1 al 10%. La predittività di ASCUS per la CIN è limitata e variabile, con valore predittivo positivo (VPP) dell 11-12% per ogni lesione uguale o peggiore di CIN 1, e del 5-7% per CIN 2+. Negli screening organizzati, ASCUS rappresenta il 40-50% dei richiami per esami di secondo livello (negli USA è la classe citologica anormale più frequente in assoluto). Elevata frequenza e bassa predittività risultano inefficaci in termini di CIN diagnosticate, ma comportano costi rilevanti, quantizzabili e non quantizzabili. I costi dell ASCUS variano in relazione al costo della colposcopia e della citologia di follow-up, e in rapporto con il protocollo e l organizzazione dello screening di ciascun Paese (1,10,11). 21

24 La diagnosi di ASCUS in menopausa In menopausa è stato dimostrato il doppio di prevalenza del picco di ASCUS rispetto all età fertile Date le alterazioni citologiche indotte dalla menopausa e sopradescritte, è immediato comprendere perché i problemi correlati alle ASCUS si accentuino in peri e post-menopausa. E stato infatti dimostrato un picco di prevalenza di ASCUS in tale fase della vita (2%), con valori più che doppi rispetto all età fertile (0,9%), con ulteriore riduzione del valore predittivo positivo (VPP) per le lesioni di alto grado rispetto all età fertile. Altri dati indicano bene quanto le modificazioni perimenopausali incrementino l ASCUS inutile (Tab. 2), con riduzione dell accuratezza diagnostica e incremento degli esami. Tabella 2. Rapporto ASCUS/SIL nei pap-test di screening a seconda dell età menopausale Perimenopausa 7,55 Postmenopausa 4,1 Premenopausa 1,9 Tratto da (10) Questo determina un ulteriore aumento dei costi per l approfondimento diagnostico, oltre che in termini di ansia, preoccupazione e angoscia nella donna e nella sua famiglia. BOX 3. Promestriene: ridurre l atrofia vaginale per migliorare la lettura del pap-test L efficacia della terapia estrogenica locale nella regressione o normalizzazione dell ASCUS è stata ben documentata usando il Promestriene, con normalizzazione della citologia nell 80% dei casi (10) dopo un ciclo di terapia locale di 4 settimane (1,10,11). Questa molecola, dietere asimmetrico dell estradiolo, ha uno spiccato effetto trofico vaginale. Riduce le cellule basali e parabasali, mentre aumenta le intermedie e superficiali. Abbassa il ph vaginale. Ottimizza l ecosistema vaginale, con normalizzazione dei Lattobacilli e aumentata resistenza alle invasioni da parte delle Enterobacteriacee. Riduce la sintomatologia vulvovaginale legata alla carenza estrogenica. A differenza di estradiolo ed estriolo, è privo di effetti sistemici a seguito di applicazione vaginale. La co-prescrizione, con un ormonoterapia sostitutiva sistemica o con terapia contraccettiva orale, è possibile, senza rischio di accumulo estrogenico né di interazione farmacologica. 22