I principi dell ereditarietà

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1 Pubblicò i suoi risultati nel 1866, ma la loro importanza non venne riconosciuta per ben 34 anni. Solo nel 1900, quando si iniziò a comprendere i fenomeni di mitosi e meiosi, i suoi lavori vennero riscoperti. I principi dell ereditarietà Gregor Mendel ( ) studiò la trasmissione dei caratteri ereditari nelle piante di pisello nell orto del suo monastero a Brno Il suo merito fu quello di utilizzare un rigoroso metodo scientifico nei suoi esperimenti e di raccogliere e analizzare un numero molto elevato di dati, che resero valide statisticamente le sue osservazioni

2 A metà del XIX secolo erano state proposte 2 teorie per spiegare i risultati degli incroci La teoria dell ereditarietà per rimescolamento I gameti contenevano dei determinanti ereditari che si mescolavano quando si fondevano con la fecondazione. Dopo il mescolamento non potevano più essere separati. La teoria dell ereditarietà particellare Ogni determinante aveva una natura fisicamente distinta: quando i gameti si fondevano con la fecondazione, i determinanti rimanevano intatti. Queste teorie furono testate da Mendel con un metodo scientifico e i risultati avvalorarono la teoria particellare

3 La genetica nasce con Mendel nella seconda metà del XIX secolo

4 Mendel preparò con cura i suoi esperimenti sul pisello odoroso (Pisum sativum) Un modello semplice Facile da coltivare Possibile manipolazione dell impollinazione Con diversi caratteri somatici ben distinguibili

5 Sviluppò linee geneticamente pure per un certo numero di caratteri semplici da riconoscere Scelse varietà di pisello rappresentative per sette caratteri, con differenze ereditabili (tratti) ben distinguibili Un CARATTERE è una proprietà dell organismo determinata geneticamente (forma, colore, etc ) Un TRATTO è una particolare forma del carattere (es. colore giallo o verde) Oggi distinguiamo FENOTIPO: l aspetto fisico di un organismo GENOTIPO: costituzione genetica dell organismo

6 7 caratteri per 14 tratti

7 Perchè il pisello? Normalmente le piante di pisello si autoimpollinano. La cross-impollinazione consente ai ricercatori di studiare schemi diversi di trasmissione ereditaria Metodo di incrocio di Mendel Rimuove dal fiore l organo riproduttivo maschile e fa avvenire impollinazione usando un altro fiore. Usa LINEE PURE: piante che in seguito a autoimpollinazione mantenevano gli stessi tratti nelle generazioni. Incrocia linee pure che differiscono solo per un carattere.

8 Incrocio di linee pure, con fenotipi diversi (es. stelo lungo e stelo corto) Primi esperimenti di Mendel (incroci monoibridi) Generazione parentale (P) Gli individui che risultavano erano tutti uguali e simili a un genitore Incrociando individui F1 (o facendoli autoimpollinare), si produceva progenie per ¾ con fenotipo della F1 (stelo lungo) e per ¼ con tratto del genitore P che non si osservava in F1 (stelo corto) Prima generazione filiale (F1) Seconda generazione filiale (F2) I fattori ereditari non si perdono non si mescolano e ricompaiono nelle generazioni successive

9 Il carattere espresso nella generazione F1 è detto DOMINANTE Il carattere non espresso è detto RECESSIVO Quando sono presenti entrambi, il dominante maschera il recessivo La dominanza era in contrasto con il concetto di mescolanza dei fattori ereditari Mendel ipotizzò che i fattori ereditari si comportassero come particelle presenti in ciascun individuo (teoria particellare)

10 Risultati degli incroci monoibridi di Mendel dominanza dei caratteri, o dell uniformità degli ibridi

11 Mendel ancora no sapeva cosa fossero i fattori ereditari non si conoscevano il DNA e i cromosomi I fattori di Mendel sono i geni unità ereditarie che determinano i tratti dell organismo, costituiti (oggi lo sappiamo) da una sequenza di DNA per produrre un RNA o un prodotto proteico con una funzione specifica

12 Durante la formazione dei gameti, gli alleli si separano Mendel propose che fattori ereditari (geni) si trovassero in coppie che si separano (segregano) durante la formazione dei gameti Ogni gamete contiene una copia di un gene (stato aploide) Gli zigoti (dalla fusione dei gameti) contengono due copie del gene (stato diploide) Definizioni Gli ALLELI sono le forme alternative di un gene (es. seme liscio e seme rugoso) Organismo OMOZIGOTE per un gene ha due alleli identici (es. due copie allele seme liscio SS) Organismo ETEROZIGOTE per un gene ha due alleli differenti (es. due copie allele seme rugoso ss) Convenzioni In un eterozigote un allele può essere dominante e l altro recessivo. Allele dominante lettera maiuscola (S) Allele recessivo lettera minuscola (s)

13 Le due copie del gene segregano nei gameti Carattere R= form of Ripe seed smooth (liscio) or wrinkled (rugoso) A volte indicato come S=liscio; s=rugoso I gameti di un genotipo RR porteranno R I gameti di un individuo rr porteranno r La generazione F1 sarà tutta Rr I gameti di un genotipo Rr porteranno R e r La generazione F2 riempiendo quadrato di Punnet (vedi slide successiva) fenotipi liscio/rugoso in rapporto 3:1 poiché R è dominante su r

14 Combinazioni alleliche possono essere predette utilizzando il quadrato di Punnet (dal genetista inglese Reginald Punnet che propose il metodo nel 1905) gameti gameti

15 I legge di Mendel Legge della segregazione Quando un individuo produce gameti, le due copie di un gene si separano, in modo che ogni gamete riceva una sola copia Oggi sappiamo che principio di segregazione di Mendel dipende dalla separazione dei cromosomi omologhi durante la meiosi. Risultato: segregazione degli alleli

16 Gli alleli si trovano sugli stessi loci dei cromosomi omologhi.

17 Nell incrocio monoibrido, gli individui portano alleli diversi per un dato locus

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19 Il fenotipo, non sempre rivela il genotipo Il reincrocio (test cross) è utilizzato per individuare la condizione eterozigote

20 Un incrocio diibrido avviene tra due individui che portano alleli diversi in due loci distinti 2 coppie di alleli su cromosomi non omologhi Ogni coppia di alleli viene ereditata indipendentemente

21 ovvero gli alleli segregano indipendentemente durante la meiosi Due coppie di cromosomi possono allinearsi in metafase in due modi diversi, con uguale probabilità Alla fine della meiosi si produrranno gameti con 4 combinazioni alleliche diverse in rapporto 1:1:1:1

22 II legge di Mendel Legge dell assortimento indipendente Alleli di geni diversi si assortiscono indipendentemente l uno dall altro durante la formazione dei gameti L assortimento indipendente degli alleli è alla base della ricombinazione genetica alla base della diversità genetica

23 Quadrato di Punnet per predire i risultati di un incrocio monoibrido diibrido

24 Quadrato di Punnet per un incrocio di Triibridi Tetraibridi Quadrato 8x8 (64 caselle) Quadrato 16x16 (256 caselle)

25 Il calcolo delle probabilità è usato per prevedere l ereditarietà Uno dei motivi di successo di Mendel fu l uso di grandi numeri di individui. I genetisti usano la statistica per determinare se e quali risultati ottenuti coincidono con le previsioni. Convenzioni di base Se un evento avverrà sicuramente, la sua probabilità è 1 Se non può avvenire, la sua probabilità è 0 Gli altri eventi hanno probabilità tra 0 e 1

26 Concetto di probabilità Es. lancio di una moneta La probabilità che esca testa o croce è la stessa = 50% = ½ Domanda Se due monete sono lanciate contemporaneamente, qual è la probabilità che esca in entrambe croce? Risposta Le due monete si comportano in modo indipendente. La prob che esca croce per una moneta è ½, per l altra è ancora ½. La prob della combinazione che per entrambe esca croce è ½ x ½ = ¼ La prob che due risultati indipendenti capitino Regola del prodotto insieme è ottenuta moltiplicando le due prob singole

27 Come la regola del prodotto si applica agli incroci monoibridi Domanda Es. dopo l autoimpollinazione di una piante F 1, Rr, qual è la prob (P) che una pianta F 2 sia RR? Risposta P che uno spermio porti R è ½ P che un uovo porti R è ½ P che uno zigote risulti RR è ½ X ½ = ¼ Verifica con il quadrato di Punnet Allo stesso modo la P di ottenere rr sarà ¼

28 Domanda Es. dopo l autoimpollinazione di una piante F 1, Rr, qual è la prob (P) che una pianta F 2 sia Rr? Risposta In questo caso di possono verificare due eventi, ovvero ci sono due modi per ottenere un eterozigote Rr (combinazioni alleliche Rr e rr) Ognuna con P ½ X ½ = ¼ (eventi mutualmente esclusivi) Le probabilità dei due eventi singoli si sommano ¼ + ¼ = ½ Verifica con il quadrato di Punnet Regola della somma

29 Lo stesso principio funziona anche per gli incroci diibridi Domanda Qual è la P che un seme in F 2 sia liscio? (RR o Rr) Risposta La somma delle P di RR (¼) e Rr (½) = ¾ Anche la P di avere semi gialli sarà = ¾ (i due caratteri sono determinati da geni indipendenti) La P di avere semi lisci e gialli è ¾ x ¾ = 9/16 P di avere semi rugosi e gialli? P di essere giallo (YY o Yy) è ¾ P di essere rugoso è ½ x ½ = ¼ P tot = ¾ x ¼ = 3/16 (La stessa P per liscio e verde) Applicando le regole della somma e del prodotto si verificano le proporzioni del quadrato di Punnet 9:3:3:1

30 Le leggi di Mendel possono essere osservate negli alberi genealogici Mendel fece molti incroci e contò parecchi individui della progenie Non è possibile per l uomo! I genetisti umani utilizzano gli alberi genealogici (pedigree) alberi familiari che mostrano la comparsa di un fenotipo (e gli alleli) in molte generazioni di individui imparentati Esempio di un albero genealogico che mostra schema di eredità di un allele raro dominante (responsabile della malattia di Huntington) Convenzioni Ogni persona affetta ha un genitore affetto a sua volta È affetta circa la metà della progenie di un genitore affetto

31 La malattia di Huntington, o corea di Huntington, è una malattia genetica neurodegenerativa causata da una mutazione autosomica dominante Cos'è e come si manifesta la malattia di Huntington? La malattia di Huntington è una patologia ereditaria causata dalla degenerazione di neuroni situati in specifiche aree cerebrali striato e corteccia cerebrale e caratterizzata da una generale atrofia del cervello. I sintomi iniziali possono essere bruschi mutamenti dell umore, apatia, irritabilità, depressione e rabbia, difficoltà nella guida, nell imparare cose nuove o nel prendere una decisione. Altri possono presentare cambiamenti nella scrittura e movimenti involontari delle dita, dei piedi, del viso o del tronco (chiamati còrea dal termine greco che significa danza ). In altri casi possono insorgere disturbi dell equilibrio e del coordinamento motorio con accentuato rischio di cadute. L ordine di comparsa di questi sintomi e la gravità possono variare notevolmente da un individuo all altro, così come l età d insorgenza. Nella sua forma più classica, infatti, la malattia insorge tra i 35 e i 45 anni, ma in alcuni casi può manifestarsi prima dei 20 anni con un rapido declino del rendimento scolastico, cambiamenti nella scrittura, rigidità, tremori, lentezza e rapidi spasmi muscolari. La forma giovanile progredisce molto più rapidamente di quella adulta. La forma tardiva, infine, si manifesta dopo i 55 anni e può essere più complessa da diagnosticare per la compresenza di altre patologie, ma anche perché i sintomi possono essere particolarmente lievi e perciò più difficili da individuare. La frequenza della malattia è stimata in 5-10/ individui, ma non sempre viene correttamente diagnosticata: esiste perciò certamente un gran numero di portatori inconsapevoli. Come si trasmette la malattia di Huntington? La malattia si trasmette con modalità autosomico dominante: un genitore affetto ha cioè una probabilità del 50% di trasmetterla a ciascuno dei suoi figli, a prescindere dal sesso. Quello che viene trasmesso non è la malattia, ma la mutazione di un gene, IT-15, localizzato sul cromosoma 4 e codificante per la proteina huntingtina, dalle funzioni non ancora del tutto note ma comunque importante per lo sviluppo embrionale e nel cervello adulto. Il gene IT-15 sano presenta al suo interno una specifica sequenza CAG che si ripete fino a un massimo di 35 volte, ma che in presenza della mutazione si ripete per un numero eccessivo di volte (da 39 a oltre 100). Ogni individuo che eredita il gene mutato svilupperà più o meno precocemente la malattia.

32 Esempio di un albero genealogico che mostra schema di eredità di un allele raro recessivo (esempi: albinismo, SMA ) Convenzioni La persone affette possono avere genitori non affetti Solo circa ¼ dei figli di genitori eterozigoti sono affetti

33 L atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia genetica causata da mutazione autosomica recessiva Cos'è e come si manifesta l atrofia muscolare spinale? L atrofia muscolare spinale (Sma) è una patologia neuromuscolare caratterizzata dalla progressiva morte dei motoneuroni, le cellule nervose del midollo spinale che impartiscono ai muscoli il comando di movimento. La Sma colpisce circa 1 neonato ogni e costituisce la più comune causa genetica di morte infantile. Ne esistono tre forme, di cui la I è la più grave e interessa circa la metà dei pazienti. In questo caso, i bambini mostrano segni della malattia già alla nascita o nei primi mesi; si tratta di segni gravi e progressivi di insufficienza respiratoria. I bambini affetti dalla forma II, detta anche forma intermedia, acquisiscono la capacità di stare seduti ma non di camminare autonomamente. Questi bimbi presentano spesso anche complicanze respiratorie e altri segni, quali la scoliosi, ma nel complesso la forma è molto più stabile. La forma III è la meno grave; spesso esordisce dopo i primi anni ed è sempre associata alla capacità di riuscire a camminare, anche se in alcuni casi questa capacità può essere perduta successivamente. Come si trasmette l atrofia muscolare spinale? La malattia è causata da un difetto in uno dei due geni - SMN1 e SMN2 - che porta alla produzione di livelli insufficienti di una proteina chiamata SMN. La modalità di trasmissione è autosomica recessiva: i genitori sono portatori sani del difetto genetico e hanno il 25% di probabilità di trasmettere la malattia a ciascuno dei figli. Le tre forme sono dovute a mutazioni nello stesso gene. La proteina SMN (Survival of Motor Neuron) è coinvolta nell assemblaggio di snrnps, componenti essenziali dello spliceosoma. Mancanza di SMN dovuta ad esempio a delezioni nel gene SMN1, risultano in difetti diffusi dello splicing, specialmente nei motoneuroni spinali.

34 Nel 1902, Sutton e Boveri intuirono indipendentemente la relazione tra la segregazione mendeliana degli alleli e la separazione degli omologhi in meiosi. La teoria cromosomica dell ereditarietà (o teoria di Sutton-Boveri) Ereditarietà può essere spiegata assumendo che i geni siano disposti linearmente lungo i cromosomi, in posizioni specifiche Aiuta a spiegare alcune eccezioni dell eredità mendeliana