I FARMACI BIOSIMILARI

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1 Sede legale: Via G. Cusmano, PALERMO C.F. e P. I.V.A.: Dipartimento Farmaceutico Via Pindemonte PALERMO dipfarmaco@asppalermo.org I FARMACI BIOSIMILARI OPUSCOLO N.4/2014 Raccolta di materiale informativo sui biosimilari a cura del Dipartimento Farmaceutico ASP Palermo Uomo I, Pastorello M. Aggiornamento settembre

2 INDICE: 1. INTRODUZIONE AI BIOSIMILARI: i concetti chiave 2. I POSITION PAPER: AIFA e SIF 3. IL DECALOGO DEI BIOSIMILARI: 10 AFFERMAZIONI DA CUI RIPARTIRE 4. NORMATIVA REGIONALE (con i template dei PIANI TERAPEUTICI REGIONALI PER I PAZIENTI NAIVE) 5. I DATI DELL ASP PALERMO: UN ESEMPIO DI ECONOMIE REALIZZATE 6. FARMACOVIGILANZA. - I Dati della Regione Sicilia - LE SEGNALAZIONI DI REAZIONI AVVERSE DA BIOSIMILARI: COMUNICATO AIFA 2

3 1. INTRODUZIONE AI BIOSIMILARI: i concetti chiave Definizione di biosimilare Il biosimilare è un farmaco biologico che contiene una versione della sostanza attiva di un farmaco biologico originatore già autorizzato (farmaco di riferimento). Il biosimilare dimostra similarità al farmaco di riferimento in termini di caratteristiche di qualità, attività biologica, sicurezza ed efficacia sulla base di un completo esercizio di comparabilità. La definizione di farmaci biosimilari è stata adottata dall Unione Europea, gli Stati Uniti hanno preferito l espressione follow-on biologic. Caratteristiche dei farmaci biologici I farmaci biologici, per la variabilità intrinseca delle molecole e per la complessità delle tecniche di produzione, sono particolarmente difficili da caratterizzare e da riprodurre, al punto tale che alcune differenze possono sussistere anche tra i diversi lotti di uno stesso prodotto, soprattutto se si sono verificate variazioni nelle condizioni di produzione. Per questo motivo le Autorità Regolatorie richiedono gli esami fisicochimico-biologici, informazioni specifiche sul processo di produzione e sul potenziale immunogenico. Infine, controllano in maniera rigorosa che ogni processo della filiera di produzione e di distribuzione di questi farmaci avvenga in ottemperanza alle specifiche linee guida. Similarità tra originatore e biosimilare Gli standard di qualità utilizzati nella produzione sono gli stessi per entrambi i farmaci. Gli standard della Good Manifacturing Practice (GMP) europea applicati ai biosimilari sono gli stessi dei farmaci biologici di riferimento. La compliance con le linee guida GMP viene verificata durante ispezioni di routine da parte della autorità europee competenti. 1. Esercizio di comparabilità: qualità. Proprietà fisico-chimiche. Il protocollo di caratterizzazione deve includere la determinazione di composizione, proprietà fisiche e struttura primaria e superiore della molecola del biosimilare. Proprietà biologiche: test di legame recettoriale, test enzimatici, test cellulari Purezza Quantità 2. Comparabilità pre-clinica Prima di iniziare lo sviluppo clinico, devono essere condotti studi pre-clinici. Studi in vitro: test di legame recettoriale e test cellulari Studi in vivo, studi su modelli animali per monitorare i seguenti endpoint: Farmacodinamica Tossicità non clinica che comprende valutazione della tossicità a dosi ripetute e tossicocinetica con test per la rilevazione del titolo anticorpale, della crossreattività e della capacità di neutralizzazione. 3.Comparabilità clinica L esercizio di comparabilità clinica è un procedimento per gradi che prevede: Studi di Farmacocinetica e Farmacodinamica Studi di Efficacia Studi di Sicurezza (approfonditi nella fase post approvativa) 3

4 Studi di Immunogenicità (approfonditi nella fase post approvativa) Immunogenicità L immunogenicità è un fattore di rischio riconosciuto per tutti i farmaci biologici. Un biosimilare non sarà mai approvato se sussistono dubbi sul fatto che la sua immunogenicità sia comparabile al farmaco di riferimento. Per le Autorità Regolatorie, nella valutazione di un farmaco come possibile candidato a biosimilare, tale verifica è un elemento essenziale, propedeutico all approvazione, che prosegue anche nel periodo post approvativo con studi PASS. Studi clinici Viene spesso riportato, a discapito dei farmaci biosimilari, che gli studi clinici con i biosimilari sono condotti su un numero limitato di pazienti. La motivazione è la seguente: nello sviluppo di un farmaco biosimilare, l obiettivo non è quello di valutare il beneficio clinico in sé che esso può apportare ai pazienti, perché ciò è già stato stabilito per il farmaco di riferimento, ma piuttosto quello di dimostrare in modo soddisfacente la sua comparabilità con il farmaco di riferimento stesso, basandosi in parte sulla sua esperienza di efficacia e sicurezza. Per questo motivo i disegni degli studi, le popolazioni e gli end point utilizzati negli studi comparativi sono diversi da quelli precedentemente utilizzati con il farmaco di riferimento per stabilire l efficacia terapeutica. Dunque la ripetizione dell intero programma di sviluppo del farmaco di riferimento non è necessaria da un punto di vista scientifico. Pazienti naive: Si riporta la definizione fornita dall AIFA pazienti che non abbiano avuto precedenti esposizioni terapeutiche o per i quali le precedenti esposizioni in base al giudizio del clinico siano sufficientemente distanti nel tempo. Switch terapeutico: Il significato letterale è quello della sostituzione di una terapia con un'altra. Riferimenti bibliografici: EMA Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance quality issues (EMA/CHMP/BWP/247713/2012) EMA Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues (EMEA/EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005) Position paper AIFA, versione maggio 2013, in revisione 4

5 2. I POSITION PAPER: AIFA e SIF Un position paper è un saggio sintetico che presenta un parere su una questione, tipicamente quella dell'autore o di un altro soggetto specificato, come ad esempio, una società scientifica. Negli ultimi anni, sia L Aifa, sia le più importanti società scientifiche italiane hanno espresso il loro parere sui biosimilari. Alcuni position paper delle società di clinici invitano alla cautela nell utilizzo dei biosimilari e rivendicano il ruolo decisionale del clinico sulla terapia (AIOM, SIR, SIN). Si riportano, invece, di seguito alcuni stralci dei position papers pubblicati dall AIFA e dalla SIF (Società Italiana di Farmacologia), che rappresentano ad oggi quelli di più recente pubblicazione o aggiornamento. AIFA. pubblicato: MAGGIO 2013, attualmente in fase di consultazione pubblica (06/03/14). L obiettivo di questo documento è quello di promuovere la conoscenza e l utilizzo dei biosimilari fornendo, agli operatori sanitari e ai cittadini, informazioni autorevoli, chiare, trasparenti, convalidate ed obiettive, relativamente ai seguenti aspetti: definizione e principali criteri di caratterizzazione dei farmaci biologici e biosimilari; inquadramento delle normative vigenti in EU in merito ai farmaci biosimilari; ruolo dei biosimilari nella sostenibilità economica del SSN. I Medicinali biosimilari Il termine biosimilare indica un medicinale simile a un farmaco biologico di riferimento già autorizzato nell Unione Europea per il quale sia scaduta la copertura brevettuale. Il principio attivo di un biosimilare e quello del farmaco di riferimento sono di fatto la stessa sostanza biologica; differenze minori possono essere dovute alla loro natura complessa e alle tecniche di produzione. Il farmaco biosimilare può essere derivato da processi produttivi più innovativi rispetto a quelli del farmaco di riferimento, tali da far sì che il biosimilare presenti profili di qualità, per e- sempio in termini di impurezze, persino migliori rispetto all originatore. Estrapolazione delle indicazioni terapeutiche I farmaci biologici sono spesso autorizzati per più indicazioni terapeutiche. L estrapolazione delle indicazioni è stata riconosciuta da EMA, che afferma che: Nel caso in cui il farmaco originatore sia autorizzato per più di una indicazione, l efficacia e la sicurezza del farmaco biosimilare devono essere confermate o, se necessario, dimostrate separatamente per ogni singola indicazione.... In taluni casi può essere possibile estrapolare la somiglianza terapeutica dimostrata in un indicazione ad altre indicazioni autorizzate per il medicinale di riferimento. La giustificazione per l estrapolazione dovrà tener conto, ad esempio, dell esperienza clinica, dei dati disponibili in letteratura, del meccanismo d azione e dei recettori coinvolti nelle diverse indicazioni. La possibilità di estrapolare alcune indicazioni si basa sempre sulla dimostrata comparabilità tra il biosimilare e il farmaco di riferimento rispetto agli standard di qualità, sicurezza ed efficacia nella specifica indicazione raggiunti dal farmaco di riferimento approvato. Conclusioni I farmaci biosimilari rappresentano, dunque, uno strumento irrinunciabile per lo sviluppo di un mercato dei biologici competitivo e concorrenziale, necessario alla sostenibilità del sistema sanitario e delle terapie innovative, mantenendo garanzie di sicurezza e qualità per i pazienti e garantendo loro un accesso omogeneo e tempestivo a farmaci innovativi, pur in un contesto di razionalizzazione della spesa pubblica. AIFA considera che i biosimilari non solo costituiscono 5

6 un opzione terapeutica, ma sono da preferire qualora costituiscano un vantaggio economico, soprattutto per il trattamento dei pazienti naïve (che non abbiano avuto precedenti esposizioni terapeutiche o per i quali le precedenti esposizioni in base al giudizio del clinico siano sufficientemente distanti nel tempo). SIF primo position paper pubblicato nel 2007; Revisione della posizione sui farmaci biosimilari da parte della Società Italiana di Farmacologia: working paper 2014 approvato a luglio 2014 dal Consiglio Direttivo della SIF I farmaci biosimilari, negli ultimi 5 anni, sono stati al centro di un dibattito importante nel nostro paese, come nel resto dell Europa. La comunità scientifica si è confrontata su questi temi attraverso vari strumenti. I position paper, che hanno avuto il pregio di esporre palesemente le problematiche e i dubbi, hanno avuto lo svantaggio di cristallizzare le opinioni formali delle diverse Società Scientifiche ad un periodo temporale definito, spesso quando le conoscenze e gli approfondimenti su temi specifici erano estremamente limitati. Alla luce di queste considerazioni, la Società Italiana di Farmacologia (SIF) ritiene di voler aggiornare la propria posizione sui farmaci biosimilari, pubblicata per la prima volta nel 2007, utilizzando le conoscenze e i dati acquisiti in questi anni. Vista la rapida evoluzione delle conoscenze sul tema e l emergere sul mercato di molti nuovi biosimilari, ciascuno con le proprie peculiarità, la SIF è be n conscia che la posizione enunciata potrebbe non essere più accurata negli anni a seguire e il presente documento rappresenta quindi un working paper in evoluzione. Scopo di questo documento è evidenziare alcune criticità delle posizioni assunte sinora sui farmaci biosimilari in Italia, auspicando di aprire un dibattito che permetta un confronto propositivo tra gli attori del sistema. Sono oramai trascorsi numerosi anni dalla commercializzazione dei primi farmaci biosimilari dell ormone della crescita, dell epoetina alfa e del filgrastim. Alla luce del fatto che: gli studi spontanei pubblicati sino ad ora, sulla maggior parte delle indicazioni, non hanno mai suggerito una non sovrapponibilità tra biosimilare e farmaco di riferimento; 2) vi è stato un crescente utilizzo di questi farmaci in Europa (incluso il nostro paese, seppur con variazioni territoriali) senza che siano emerse particolari problematiche; 3) sono stati eseguiti, e talvolta pubblicati, gli studi PASS obbligatori ed altre valutazioni di farmacovigilanza obbligatorie sono state condotte senza che l EMA ritenesse opportuno intervenire per modificare le condizioni di commercializzazione dei singoli biosimilari; 4) sono stati sottomessi ed esaminati da parte dell EMA diversi PSUR e non sono emerse criticità tali da far ravvisare all EMA motivi per ritornare sulla sua posizione di sovrapponibilità; riteniamo che i biosimilari di questi 3 prodotti possano essere ritenuti a tutti gli effetti equivalenti terapeutici dei prodotti biologici di riferimento anche da un punto di vista clinico. Quindi riteniamo che si debba aprire un dibattito per valutare la possibilità di sollevare il clinico prescrittore dalla responsabilità di scegliere tra due farmaci sovrapponibili da un punto di vista regolatorio e clinico. Pratica dello switching tra prodotto di riferimento e biosimilare Molto si è detto negli ultimi anni per quanto riguarda la possibilità di prescrivere i farmaci biosimilari solo o prevalentemente ai pazienti naive. Questo tema è particolarmente importante soprattutto per quanto riguarda l epoetina alfa in ambito nefrologico, in cui vi è un utilizzo cronico. Alla luce delle seguenti evidenze: 6

7 (i) presenza negli studi clinici registrativi delle epoetinedi valutazioni su switch tra farmaco di riferimento e biosimilare e viceversa; (ii) presenza in scheda tecnica delle epoetine medium-e long-acting di fattori di conversione tra epoetine short-acting e medium-e long-acting; (iii) presenza di una review della letteratura sugli effetti dello switch tra prodotto di riferimento e biosimilare; (iv) presenza nella letteratura di dimostrazioni che lo switch tra epoetine è più comune di quanto immaginato precedentemente nella pratica italiana e riguarda non solo lo switch tra prodotto di riferimento e biosimilare (o viceversa) ma anche e soprattutto lo switch tra differenti prodotti di riferimento; (v) assenza di razionale scientifico per ritenere che lo switch tra differenti prodotti di riferimento presenti rischi diversi rispetto allo switch tra farmaco di riferimento e biosimilare; (vi) assenza di evidenze scientifiche che suggeriscono un aumentata presenza di effetti collaterali o una ridotta efficacia dei biosimilari rispetto ai prodotti di riferimento; riteniamo che l affermazione che i biosimilari dell epoetina alfa debbano essere utilizzati solo nei pazienti naive potrebbe essere limitativo. Riteniamo quindi che anche in questo caso si debba aprire un dibattito per valutare la possibilità di modificare la posizione della comunità scientifica in questo ambito. Con tale affermazione non si intende in ogni caso ledere il diritto del paziente alla continuità terapeutica o aprire alla possibilità di switch multipli, le cui conseguenze cliniche al momento non sono conosciute. Riferimenti bibliografici: definizione Position Paper Wikipedia Position paper AIFA: Position paper SIF: 7

8 3. IL DECALOGO DEI FARMACI BIOSIMILARI*. Si riporta di seguito il Decalogo dei farmaci Biosimilari, presentato dal professor Genazzani e dal professor Canonico e discusso in occasione del convegno IL DECALOGO DEI FARMACI BIOSIMILA- RI: 10 affermazioni da cui ripartire, tenutosi a Roma il 24 e 25 settembre *su gentile concessione del prof. Armando Genazzani. settembre

9 4. LEGGE 648/96. Utilizzi off label autorizzati dei biosimilari Per il trattamento di una patologia per la quale non sia disponibile una valida alternativa terapeutica possono essere impiegati ed erogati a carico del SSN farmaci autorizzati per altra indicazione terapeutica (utilizzo off-label). Tali farmaci possono essere rimborsati qualora siano disponibili dati di sicurezza ed efficacia raccolti in studi clinici almeno di fase II, previo parere della Commissione consultiva Tecnico Scientifica (CTS) dell AIFA. I medicinali che acquisiscono parere favorevole dalla CTS vengono inseriti in appositi elenchi, così come stabilito dal Provvedimento del 20 luglio 2000 Istituzione dell'elenco delle specialità medicinali erogabili a totale carico del Servizio Sanitario nazionale ai sensi della legge n.648/96. Tale provvedimento prevede: i requisiti minimi affinché un farmaco venga inserito in tale elenco e sia dunque a carico del SSN non solo la mancanza di alternative terapeutiche valide, ma anche la disponibilità di dati di sicurezza ed efficacia raccolti in studi clinici almeno di fase II. i requisiti per l accesso alla prestazione ovvero il medico deve attenersi alle indicazioni riportate nel provvedimento/determinazione di inserimento specifico per ogni medicinale in merito a: art. 4: rilevamento e trasmissione dei dati di monitoraggio clinico ed informazioni relative a sospensioni del trattamento; art. 5: acquisizione del consenso informato, modalità di prescrizione e di dispensazione del medicinale; art. 6: rilevamento e trasmissione dei dati di spesa. i requisiti per l erogazione del farmaco in forma gratuita art. 6: dispensazione tramite il servizio farmaceutico delle strutture prescrittrici, ove possibile, oppure del servizio farmaceutico della a- zienda sanitaria locale di residenza del paziente. Inizialmente, non esisteva nella legge 648/96 alcun provvedimento relativo all utilizzo dei biosimilari, nei casi in cui il prodotto di riferimento fosse regolarmente inserito negli elenchi. Successivamente, invece, l AIFA ha ritenuto, dapprima, di specificare il nome del brand accanto al farmaco biologico autorizzato (maggio 2012) e di esprimere, poi, il seguente parere, nel Position Paper di maggio 2013, già precedentemente citato. 9

10 Principali tappe normative delle EPOETINE nella legge 648/96. DATA Pubblicazione Farmaci ed indicazioni autorizzate 2000 ELENCO BASE LEGGE 648/96 EPOETINA ALFA E BETA - SINDROME MIELODISPLASTICA - ANEMIA APLASTICA 2011 ALLEGATO 2. Neoplasie pediatriche 2011 ALLEGATO 3. NEOPLASIE E- MATOLOGICHE EPOETINA ALFA E BETA Prevenzione dell anemia dei neonati prematuri; Trattamento dell anemia sintomatica in pazienti PEDIATRICI con tumore non mieloide sottoposti a chemioterapia. Incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione.trattamento dell anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti PEDIATRICI in chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all inizio della chemioterapia). Può essere usato per ridurre l esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti PEDIATRICI, che non presentino carenze di ferro, candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva ritenuti ad elevato rischio di complicazioni. EPOETINA ALFA E BETA Utilizzo nel trattamento dell anemia (Hgb < 10 g/dl o riduzione dell emoglobina > 2g/dL durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti che ricevono ribavirina in combinazione con interferone standard o peghilato per il trattamento dell infezione cronica da HCV e che presentano risposta virologica alla terapia. In pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hgb < 8,5 g/dl) nei quali l uso di farmaci anemizzanti e l unica alternativa terapeutica. EPOETINA ZETA - SINDROME MIELODISPLASTICA 2011 ALLEGATO 3. NEOPLASIE E- MATOLOGICHE 2013 Position paper I biosimilari non possono ritenersi automaticamente inseriti nella legge 648/96, ma necessitano di provvedimento autorizzativo ad hoc, previo parere della CTS ELENCO BASE LEGGE 648/96 EPOETINA ALFA BIOSIMILARE - SINDROME MIELODISPLASTICA INDICAZIONE DEL FILGRASTIM E LENOGRASTIM nella legge 648/96. DATA Pubblicazione Indicazione 2011 ALLEGATO 5. TRAPIANTI Neutropenia (neutrofili < 750/L) nei pazienti trapiantati di fegato o con diagnosi clinica di cirrosi, che ricevono interferone standard o peghilato in monoterapia o in combinazione con ribavirina e che presentano risposta virologica precoce alla terapia. Riferimenti Bibliografici: Position paper AIFA, versione maggio 2013, in revisione 10

11 5. NORMATIVA REGIONALE La Regione Sicilia ed i biosimilari: principali tappe normative. DATA PROVVEDIMENTO COSA PREVEDE: 2011 (maggiosettembre) 2011 (settembre) DECRETO 3 maggio 2011, modificato dal DECRETO 21 settembre 2011 Prontuario Terapeutico Ospedaliero/Territoriale della Regione Sicilia PTORS. ALLEGATO al D.A. n del Unitamente all identificazione dei centri prescrittori, viene stabilito, per la classe delle eritropoietine, originator e biosimilari, che: Ai fini della verifica dell appropriatezza prescrittiva è necessaria l indicazione dei valori di emoglobina. PER LE ATC B03XA e L03AA: I Pazienti naive dovrebbero iniziare il trattamento con il farmaco biosimilare (ove disponibile) e comunque deve essere garantito il principio della continuità terapeutica (aprile) 2014 (gennaio) 2014 (marzo - aprile) Notifica delle decisioni della Commissione Regionale per il Prontuario Terapeutico Ospedaliero/Territoriale della Regione Sicilia D.A. 08/01/2014 Approvazione dell Accordo per la Distribuzione per Conto dei farmaci inclusi nel PHT D.A. 540/14 e circolari integrative PER LE ATC B03XA e L03AA: I Pazienti naive devono iniziare il trattamento con il farmaco biosimilare e comunque deve essere garantito il principio della continuità terapeutica. I principi attivi delle classi ATC B03XA, H01AC01 e L03AA vengono inseriti in DPC. Nel Disciplinare Tecnico, vengono pubblicate delle schede di appropriatezza per tutte e tre le classi terapeutiche. Il Decreto modifica le precedenti disposizioni sui pazienti naive, inserisce per il clinico l obbligo di motivare la scelta terapeutica a più alto costo, dispone l utilizzo di un nuovo modello di piano terapeutico regionale. DECRETO 540/14. Disposizioni inerenti l uso di farmaci biotecnologici. Misure volte a promuovere l utilizzo dei Farmaci Originatori o Biosimilari a minor costo di terapia (si riportano in maniera sintetica i punti principali): Considerato che una rilevante quota della spesa farmaceutica ospedaliera è ascrivibile a farmaci biotecnologici; Considerato che a breve molti farmaci biotecnologici, ad alto impatto sulla spesa farmaceutica, perderanno la copertura brevettuale; Ritenuto di dover introdurre misure volte a promuovere l appropriatezza prescrittiva e l allineamento alla media Nazionale del consumo dei farmaci biosimilari, dotati di pari efficacia terapeutica e tollerabilità e di minor costo. Decreta - II farmaco biologico originatore o biosimilare, a minor costo terapia, deve essere utilizzato come prima scelta nel paziente naïve, cioè mai trattato o esposto a nuovo trattamento dopo adeguato wash out, salvo diverso giudizio clinico; in caso di documentata inefficacia terapeutica e/o intolleranza e/o effetti collaterali, va garantito il ricorso ad altro farmaco biosimilare o al farmaco biologico originatore. In caso di interruzione o in caso in cui sia opportuno uno switch, alla ripresa della terapia, si dovrà utilizzare il biologico originatore o biosimilare, a minor costo terapia. 11

12 - Qualora il Medico prescrittore non ritenga di poter utilizzare il farmaco biologico originatore o biosimilare a minor costo terapia è tenuto, contestualmente alla prescrizione, a produrre alla Direzione Sanitaria una relazione dalla quale si evincano le motivazioni della scelta ( ). Successive circolari: 12

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14 Allegato B R E P U B B L I C A I T A L I A N A Regione Siciliana ASSESSORATO DELLA SALUTE Azienda Sanitaria/Azienda Policlinico/IRCCS/Struttura privata accreditata (1) MODELLO DI PIANO TERAPEUTICO PRESCRIZIONE DI FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI (ex nota 30 e 30bis) Nome e Cognome dell assistito Sesso M F Cod. Fiscale Data di nascita Indirizzo Tel ASP di residenza Prov. Regione La prescrizione di fattori di crescita granulocitari è a carico del SSN per le seguenti condizioni cliniche (barrare la casella corrispondente alla condizione clinica del paziente) Trattamento della neutropenia febbrile da chemioterapia (filgrastim, lenograstim, pegfilgrastim) Neutropenia congenita (filgrastim) Trapianto di midollo osseo (filgrastim, lenograstim) Mobilizzazione di cellule staminali periferiche (filgrastim, lenograstim) Neutropenia HIV correlata o correlata ai farmaci antiretrovirali in pazienti pluritrattati che necessitano di farmaci ad azione neutropenizzante (filgrastim) Farmaco prescritto: Filgrastim Lenograstim Pegfilgrastim Dosaggio e posologia: Durata prevista del trattamento: Numero confezioni totali per Piano Terapeutico PRESCRIZIONE DI TERAPIA A MAGGIOR COSTO SI NO SE SI, MOTIVAZIONE: Prima prescrizione Data successivo controllo Data Prosecuzione del trattamento Timbro e firma in originale del Medico prescrittore Copia valida per N. confezioni (1) Indicare la tipologia di Struttura ed il provvedimento con il quale è stato individuato il Centro prescrittore. 14

15 Allegato C R E P U B B L I C A I T A L I A N A Regione Siciliana ASSESSORATO DELLA SALUTE Azienda Sanitaria/Azienda Policlinico/IRCCS/Struttura privata accreditata (1) MODELLO DI PIANO TERAPEUTICO PRESCRIZIONE DI ORMONE SOMATOTROPO Nome e Cognome dell assistito Sesso M Cod. Fiscale Data di nascita Indirizzo Tel ASP di residenza Prov Regione F Diagnosi e motivazione clinica della scelta del farmaco: Parametri clinico auxologici e di laboratorio (ove previsto dalla nota 39): Formulata da (1) Farmaco prescritto : Nota AIFA 39 Dosaggio Posologia Durata prevista della terapia Numero confezioni totali per Piano Terapeutico PRESCRIZIONE DI TERAPIA A MAGGIOR COSTO SI NO SE SI, MOTIVAZIONE: Prima prescrizione Data successivo controllo Prosecuzione del trattamento Data Timbro e firma in originale del Medico prescrittore Copia valida per N. confezioni 1) Indicare la tipologia di Struttura ed il provvedimento con il quale è stato individuato il Centro prescrittore 15

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18 6.I DATI DELL ASP PALERMO: un esempio di economie realizzate Sin dal 2012, il Dipartimento Farmaceutico dell ASP Palermo ha concentrato gli sforzi nel promuovere l utilizzo dei farmaci biosimilari, ravvisando in essi una grande opportunità di risparmio per il Sistema Sanitario Regionale. La spesa dei farmaci, all epoca in distribuzione diretta, per le sole categorie Epoetine e Fattori di crescita granulocitari era infatti nel 2011 superiore ai 10 milioni di euro 2. Nel 2012 viene condotto uno studio 1 con l obiettivo di dimostrare che i clinici compiono nella pratica numerosissimi switch tra farmaci della stessa classe (senza registrare alcuna reazione avversa sul paziente) e che, pertanto, pur non previsto dall AIFA, il cambio di terapia non sembra provocare un aumentata presenza di effetti collaterali. Lo studio propone quindi, visti i risultati, che sarebbe auspicabile, in caso di cambio terapia e a parità di indicazione, l utilizzo del farmaco a minor costo. Da questo studio, inoltre, emerge quanto l utilizzo del biosimilare nella provincia di Palermo risulta bassissimo (2% sul totale di tutte le epoetine). Il Dipartimento Farmaceutico, pertanto, decide di intervenire sui clinici della provincia, comunicando, a gennaio 2013, che, in caso di prima prescrizione, i farmacisti territoriali avrebbero erogato, in forma diretta, esclusivamente il farmaco biosimilare. Il clinico aveva facoltà di impedire tale sostituzione apponendo la non sostituibilità sul piano terapeutico e adducendo una motivazione sulla scelta del farmaco ad alto costo. Nel giro di pochi mesi si intravedono i primi risultati, ma anche i primi dissapori dei clinici che rivendicano la propria autonomia di scelta del farmaco, ma che vengono però fugati definitivamente dalla Disposizione della Commissione PTORS che prevede i Pazienti naive devono iniziare il trattamento con il farmaco biosimilare e comunque deve essere garantito il principio della continuità terapeutica. I risultati dei primi sei mesi, presentati al Congresso della European Association of Hospital Pharmacy 2 sono i seguenti: 18

19 A fine anno, dopo aver proceduto ad addebiti diretti ai clinici per prescrizioni inappropriate o per difformità alle disposizioni vigenti e dopo aver contribuito alla diffusione di informazione scientifica sui biosimilari (due workshop organizzati per i clinici delle province di Palermo e Messina) i risultati, in termini di economie realizzate 2, sono i seguenti: INDICATORE Anno 2012 Anno 2013 categoria B03XA eritropoietine in NEFROLOGIA Erogazione di farmaci biosimilari sul totale delle fiale erogate 2 % 23 % ECONOMIE REALIZZATE IN NEFROLOGIA ,25 categoria B03XA eritropoietine in ONCOLOGIA Erogazione di farmaci biosimilari sul totale delle fiale erogate 3 % 59% ECONOMIE REALIZZATE IN ONCOLOGIA ,73 categoria L03AA fattori di crescita granulocitari Unità 2013 utilizzate rispetto al % Prescrizione di farmaci biosimilari sul totale delle fiale erogate 3% 35% ECONOMIE REALIZZATE per l intera classe ,39 TOTALE delle economie realizzate ,37 Per l anno 2014, si auspica di raggiungere dei risultati ancora migliori rispetto al 2013, sia per i nuovi decreti in vigore (Accordo DPC e D.A. 540/14) che favoriscono l utilizzo del biosimilare, sia perché risulta ormai aumentata, nei clinici, la cultura della sicurezza e dell efficacia di questi farmaci, non inferiori ai prodotti di riferimento. Riferimenti Bibliografici 1. Uomo I. Pastorello M. A retrospective analysis of the switches from originator and biosimilar recombinant human erythropoietins in chronic kidney disease EJHP, March 2013, vol.20 supplement 1: Dati Dipartimento Farmaceutico ASP Palermo 3. Uomo I. Pastorello M. PHARMACISTS AND BIOSIMILARS: WHEN STRONG ACTIONS MEANS STRONG OUT- COMES. Eur J Hosp Pharm 2014:21(Suppl 1):A

20 7. FARMACOVIGILANZA 7.a Regione Sicilia. 1 Nel primo semestre del 2014 sono state inserite nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza 18 segnalazioni di ADR da epoetine provenienti dalla regione Sicilia, di cui 16 (89%) sono state attribuite a farmaci biosimilari mentre 2 (11%) all'epoetina alfa originatore (tabella 3). Tali segnalazioni rappresentano il 37,5% del totale nazionale per la medesima classe di farmaci (n=48). Le indicazioni terapeutiche descritte nelle segnalazioni sono state: anemia da insufficienza renale cronica (9 casi), anemia post-chemioterapia (2 casi) e anemia non specificata (5 casi). In due schede di segnalazione l'indicazione d uso non è stata descritta. Le schede di segnalazione sono state inviate principalmente dall ASP di Palermo (n=7) e dall ASP di Messina (n=6) (tabella 4). Per quanto concerne la fonte, 9 segnalazioni sono state effettuate da specialisti, 7 da medici ospedalieri e 2 da farmacisti. L età media dei pazienti è risultata pari a 73.9 anni ± 16,1 (media ± DS). La maggior parte delle segnalazioni si riferivano a soggetti di sesso femminile (n=10) con un rapporto F/M di Il 38,9% delle segnalazioni è risultato grave (n=7). La sintomatologia si è risolta completamente in 6 casi, è migliorata in ulteriori 6 casi e non si è risolta in un solo caso. In 5 schede di segnalazione l esito della reazione avversa non era disponibile. Tali segnalazioni costituiscono il 37,5% del dato nazionale per questa classe di farmaci (48) nello periodo in esame. La provenienza delle segnalazioni è la seguente: ASP Palermo 7 ASP Messina 6 ASP Trapani 2 ASP Caltanissetta 1 Fondazione S. Raffaele - Giglio 1 ISMETT 1 La percentuale particolarmente elevata di segnalazioni di ADR da epoetine biosimilari (89%), in confronto al numero ridotto di segnalazioni riportate per le epoetine di riferimento, ribadisce altresì la tendenza dei clinici a segnalare ADR (in particolare la mancata o ridotta efficacia terapeutica) al solo fine di motivare la sostituibilità, senza di fatto contribuire alla reale valutazione del profilo beneficio/rischio di questi medicinali, come richiesto dall AIFA e dall'ema. In linea con quanto osservato dall Assessorato della Salute, anche l AIFA, a settembre 2014, allerta gli operatori sanitari sulla segnalazione di reazione avversa. 7.b SEGNALAZIONI DI REAZIONI AVVERSE DA BIOSIMILARI: Comunicazione AIFA su andamento delle segnalazioni di sospette reazioni avverse da medicinali equivalenti e biosimilari (17/09/2014) 2 Da un'analisi effettuata sui dati registrati, nel primo semestre del 2014, nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), è emerso uno sproporzionato aumento del numero di segnalazioni di sospet- 20

21 te reazioni avverse per alcuni principi attivi per i quali è scaduto il brevetto e quindi esistono i medicinali equivalenti e biosimilari. Nella quasi totalità dei casi si tratta di segnalazioni che contengono reazioni avverse non gravi ed attese ad esempio disturbi gastrointestinali o reazioni allergiche lievi. L'aumento di queste segnalazioni può essere ricollegato a vari fattori tra i quali una maggiore consapevolezza e sensibilità degli operatori sanitari verso l'importanza della segnalazione delle sospette reazioni avverse, come anche l'attivazione di progetti di farmacovigilanza e specifiche disposizioni regionali che possono influenzare il fenomeno. La maggior parte di queste segnalazioni proviene da medici che non avevano mai segnalato una reazione avversa prima del 2014 e da Regioni in cui sono stati stipulati accordi attraverso i quali sostanzialmente il farmacista è autorizzato a non sostituire il prodotto originator con l'equivalente o biosimilare a patto che il paziente sia intollerante a quest'ultimo e che ciò sia dimostrato dall'inserimento nella RNF dell'apposita scheda di segnalazione di sospetta reazione avversa. Si fa presente che qualsiasi dato contenuto nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza dopo pochi giorni viene trasmesso alla banca dati europea Eudravigilance a cui accedono tutte le Agenzia regolatorie europee. Si invitano, pertanto, tutti gli operatori sanitari ad una segnalazione responsabile focalizzata non soltanto su alcune specifiche tipologie di medicinali. Riferimenti Bibliografici 1. Report Uso di epoetine in Sicilia: analisi di farmacoutilizzazione e farmacovigilanza ASSESSORATO DELLA SALUTE Dipartimento Regionale per la Pianificazione Strategica Servizio 7 Farmaceutica Centro Regionale di Farmacovigilanza e Vaccinovigilanza