Ocriplasmina: meccanismo di azione e indicazioni dai trials clinici L. Colecchia No financial disclosure

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1 Ocriplasmina: meccanismo di azione e indicazioni dai trials clinici L. Colecchia OSPEDALE CRISTO RE - Roma Centro Multifunzionale di Diagnosi e Chirurgia Oftalmologica Direttore: Dr. Guido Lesnoni No financial disclosure

2 Adesione cortex vitreale alla membrana limitante interna (MLI) consentita da macromolecole: Fibronectina Laminina Condroitin solfato Proteoglicani Collagene Aree di maggiore aderenza: Base del vitreo Equatore Disco ottico e macula Vasi retinici Interfaccia vitreoretinica Ponsioen TL, et al Prog Retinal Eye Res 2010, Courtesy of Peter K Kaiser, MD

3 Membrane Epiretiniche Pucker Maculare Conseguenze del DPV Anomalo DPV Completo con fibrosi Macula Disco Ottico Base Vitreale Adesione Vitreomaculare focale Isolata Trazione Vitreomaculare Foro Maculare a tutto spessore DPV Incompleto con adesione foveale Concomitante Edema Maculare Diabetico Adesioni Vitreoretiniche AMD Separazione degli strati retinici Retinoschisi foveale Foro Lamellare Stalmans P et al. Retina 2013;33:2003 Sebag J. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004;242:690 Sebag J. Br J Ophthalmol 2009;93:989 DPV Incompleto con adesione al disco ottico Trazione Vitreopapillare Emorragia Vitreale Patologie Concomitanti Non patologico/asintomatico Patologico/sintomatico Rottura Retinica Periferica Distacco di Retina Aumentata Trazione Periferica

4 Quadri clinici Adesione vitreo-maculare (VMA): adesione del vitreo in macula in assenza di alterazioni morfologiche Trazione vitreo-maculare (VMT): streching maculare determinato da presenza di forze tangenziali e anteroposteriori VMA in macula può indurre una VMT Johnson MW. Am J Ophthalmol 2010;149:371

5 Trazione VitreoMaculare (VMT) VMT implicata nella formazione di CME, ERM, e MH 1 VMT focale (< 1500 µm) di solito induce formazione di MH, CME trazionale e distacco di retina in fovea 2 VMT ampia (> 1500 µm) generalmente associata ad ERM, ispessimento retinico diffuso, minor possibilità di recupero della depressione foveale 2 CME, cystoid macular edema; ERM, epiretinal membrane; MH, macular hole Foro maculare a tutto spessore 1. Shechtman DL, Dunbar MT. Optometry 2009;80: Bottós J et al. J Ophthalmic Vis Res 2012;7:148

6 Sintomi BCVA: da lieve riduzione con metamorfopsie a grave diminuzione con fotopsie Calo del visus può essere progressivo e svilupparsi lentamente per l azione costante delle forze trazionali 1 Diagnosi: OCT 2,3 VMT: sintomi e diagnosi Alta risoluzione OCT consente di verificare la presenza di VMA prima che i sintomi siano rilevabili 1. Bottós J et al. J Ophthalmic Vis Res 2012;7: Stalmans P. Retinal Physician Carpineto P et al. Eur Ophthalmic Rev 2011;5:69

7 VMA, VMT, MH: approcci terapeutici classici Watchful waiting : intervento in caso di peggioramento dei sintomi 1 Chirurgia vitreoretinica (VPP): obiettivo rimozione adesione e conseguenti forze trazionali 2 1. Girach A, Pakola S. Expert Rev Ophthalmol 2012;7: Carpineto P et al. Eur Ophthalmic Rev 2011;5:69

8 Vitrectomia VPP Girach A, Pakola S. Expert Rev Ophthalmol 2012;7:311 Esiste strategia alternativa a Watchful Waiting?

9 Agenti Vitreolitici

10 Agenti Vitreolitici

11 Ocriplasmina Ocriplasmina (Microplasmina): forma tronca della plasmina umana prodotta con tecnica di DNA ricombinante, con proprietà catalitiche 1,2

12 Principali differenze: plasmina autologa vs Ocriplasmina Plasmina autologa Proteasi umana isolata da siero 1 Peso molecolare: 88 kda 2 Produzione lunga e costosa 3 1. Gandorfer A. In Pharmacology and Vitreoretinal Surgery 2009;44:26 2. Chen W et al. Eye (London) 2008;22: Schneider E & Johnson M. Clin Ophthalmol 2011;5: Nagai N et al. J Thromb Haemost 2003;1: de Smet et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:8208 Ocriplasmina Forma tronca, ricombinante della plasmina 4 Peso molecolare: 27.2 kda 5 Può essere prodotta su scala industriale

13 Collagene Fibronectina Collagene Ocriplasmina Dati pre-clinici 1,2 Detiene attività enzimatica della plasmina Targets: fibronectina, laminina, collagene 1. Gandorfer et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45: In vitro experiments. ThromboGenics, Data on File

14 Ocriplasmina: attività proteolitica Determina duplice effetto: liquefazione vitreale separazione vitreo da MLI e superficie retinica interna lasciando ILM intatta (a differenza della vitrectomia) 1. Gandorfer A et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45: Sebag J. Retina Today April 2012:55 3. de Smet MD et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50: de Smet MD et al. Ophthalmology 2009;116:1349

15 Cronologia sviluppi clinici Ocriplasmina MIVI-001 Dec MIVI-002 Dec MIVI-003 Dec 2006 MIVI-004 Feb MIVI-006 MIVI-007 Nov 2008 MIVI-005 Dec 2009 a 2009 AMD IIS Oct 2009 a MIVI-009 (Paeds) Jan 2010 a 2010 MIVI-008 Jan 2010 MIVI-010 (PK) Jul 2010 MIVI: Microplasmin Intravitreal Injection trials Numero totale pazienti trattati: > MIVI-014 Q a MIVI-012 Q a

16 652 occhi totali TG-MIVI-006 (US 2:1) TG-MIVI-007 (EU e US 3:1) Iniezione di placebo MIVI-006 e 007 Trials multicentrici randomizzati di fase III, placebo-controllo, in doppio cieco, per la valutazione di iniezione intravitreale (IVT) di Ocriplasmina per il trattamento non chirurgico di VMA sintomatica Ocriplasmina 125 μg N=464 Iniezione intravitreale Placebo N=188 G 7 G 14 G 28 M 3 M 6 Endpoint Primario Risoluzione farmacologica VMA g 28 Endpoint Secondario Distacco posteriore vitreo (DPV) totale

17 Dati demografici pazienti e caratteristiche della malattia al baseline Caratteristiche Placebo (n=188) Caratteristiche demografiche gruppi di studio e malattia di base simili, con due eccezioni: Pseudofachia più comune in gruppo ocriplasmina vs gruppo placebo (37,1% vs 28,2%, rispettivamente, p <0.05) Più donne in gruppo ocriplasmina vs gruppo placebo (67,7% vs 61,2%, rispettivamente, p <0.05) Stalmans P et al. N Engl J Med 2012;367:606 (supplementary material) Ocriplasmina (n=464) Età media, anni (range) 70.7 (24 97) 72.1 (18 93) Femmine, n (%) 115 (61.2) 314 (67.7) Bianchi, n (%) 174 (92.6) 428 (92.2) Pseudofachici, n (%) 53 (28.2) 172 (37.1) AV media al baseline BCVA, ETDRS (Snellen) Caratteristiche della patologia, n % 65.1 (4/10) 63.9 (4/10) VMT 126 (67.0) 328 (70.7) MH 47 (25.0) 106 (22.8) ERM 68 (36.2) 184 (39.7)

18 Interpretazione dei risultati Caratteristiche al Baseline Placebo (N=188) Ocriplasmina (N=464) Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) 80 (17.2) FTMH presente, n (%) 47 (25.0) 106 (22.8) VMA diametro 1500 μm, n (%)* 123/176 (69.9) 314/440 (71.4) ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2) Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9) ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology

20 Età e risoluzione VMT a g. 28 per gruppo di trattamento Proporzione di pazienti con risoluzione della VMT, % Placebo (N=188) 6.2% p< years Ocriplasmina (N=464) 22.1% 23.3% p=0.008 <65 years 47.5% VMT, vitreo-macular traction Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology

22 Proporzione di pazienti con chiisura farmacologica del MH, % Chiusura non chirurgica foro g. 28 Dimensione del foro ,0% 16.0% 58,3% 58.3% 5,3% 5.3% Placebo (N=47) 36,8% 36.8% Ocriplasmin (n=105) 0% 0% N= µm >250 to 400 µm >400 µm

24 Estensione area di adesione al baseline e risoluzione VMA a g. 28 Per gruppo di trattamento Proporzione di pazienti con risoluzione della VMT, % Placebo (N=188) 0% 0/41 p=0.113 Ocriplasmina (N=464) 5.9% VMA Diameter >1500 μm 14.6% p< % 6/102 18/ /314 VMA Diameter 1500 μm Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology

26 ERM al baseline e risoluzione VMT a g. 28 Per gruppo di trattamento Proporzione di pazienti con risoluzione della VMT, % Placebo (N=188) p= % 14.3% 37.4% 1.5% 1/68 16/184 17/ /270 ERM ERM at Baseline Ocriplasmina (N=464) p<0.001 NO ERM No ERM at Baseline

28 Fachia/pseudofachia al baseline e risoluzione VMT a g. 28 per gruppo di trattamento Proporzione di pazienti con risoluzione della VMT, % Placebo (N=188) 3.8% p=0.051 Pseudophakic Ocriplasmina (N=464) 13.4% 12.6% p<0.001 Phakic 34.2% 2/53 23/172 17/ /292 Pseudofachici Fachici

29 Proporzione di pazienti con risoluzione della VMT, % Riassunto selezione paziente Placebo (N=188) 23,3 47,5 Ocriplasmina (N=464) 25, ,4 14,3 14,6 34,7 34,2 12,6 Età 65 FTMH No ERM VMT 1500µm Fachia Data on file. ThromboGenics, Inc. 2012

30 Algoritmo Terapeutico

31 Profilo di sicurezza dell Ocriplasmina MIVI 6/7

32 Eventi avversi oculari MIVI 6/7 Elevata % eventi avversi legata al distacco di vitreo

33 Dopo 7 g incidenza eventi avversi simile nei due gruppi

34 Eventi avversi gravi in MIVI6/7 L incidenza di eventi avversi gravi non differisce significativamente tra i due gruppi

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36 Risoluzione di VMA in paziente con calo acuto BCVA 5/10 2-3/10 6/10 5/10 2-3/10 6/10

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39 Studi in corso

40 Conclusioni Risoluzione spontanea di VMT rara Watchful waiting VMT può portare a danni retinici irreversibili (CME, MH) Trattamento farmacologico DPV può essere tempestivo con minore manipolazione retina miglioramento BCVA in una % significativa di pazienti Profilo di sicurezza molto buono: scarse complicanze Necessari ulteriori studi su safety Fondamentale rispetto indicazioni

41 Trazione Vitreomaculare (VMT) Senza membrana epiretinica ERM Ampiezza adesione 1500 µm 2 tipologie di pazienti Trazione Vitreomaculare (VMT) con foro maculare FTMH Diametro del foro maculare 400 µm Senza membrana epiretinica Ampiezza adesione 1500 µm

42 Grazie per l attenzione