Everolimus (AFINITOR )

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1 Raccomandazioni evidence-based Everolimus (AFINITOR ) Nel carcinoma mammario avanzato dopo fallimento di terapia con inibitore dell aromatasi non steroideo A cura del gruppo di lavoro Farmaci Innovativi ROV Luglio 2014 Rete Oncologica Veneta Ricerca, innovazione, assistenza

2 Gruppo Regionale Farmaci Innovativi PierFranco CONTE Coordinatore Tecnico-Scientifico Rete Oncologica Veneta Marilena BERTANTE Presidente Associazione AVO Regionale Augusta DEL GIUDICE Associazione Noi e il cancro Volontà di Vivere ONLUS, Padova Annalisa FERRARESE Direttore SOC Farmacia ospedaliera Azienda ULSS 18 - Rovigo Teresa GASPARETTO Responsabile Ricerca Innovazione e Health Technology Assessment (HTA), Regione Veneto Stefania GORI Direttore UOC Oncologia, Ospedale Sacro Cuore Don Calabria, Negrar (VR) Roberto LEONE Professore Associato di Farmacologia, Università degli Studi di Verona Sara LONARDI Dirigente Medico UOC Oncologia Medica 1 IOV IRCCS Padova Paolo MORANDI Direttore UOC Oncologia Medica Azienda ULSS 12, Ospedale Dell Angelo, Mestre Venezia Dora MORLEO Associazione AVAPO, Venezia Paolo PERTILE Ricercatore Dipartimento di Scienze Economiche Università degli Studi di Verona Gianluigi SCANNAPIECO Direttore Sanitario Azienda Ospedaliera Padova Giovanna SCROCCARO Dirigente Settore Farmaceutico Sezione Attuazione Programmazione Sanitaria Area Sanità e Sociale Regione Veneto Giampaolo TORTORA Direttore Oncologia Medica A du - Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona Vittorina ZAGONEL Direttore UOC Oncologia Medica 1 IOV IRCCS Padova Segreteria Scientifica PierFranco CONTE Silvia ADAMI Alberto BORTOLAMI Coordinatore Tecnico-Scientifico Rete Oncologica Veneta (CRUF) Regione Veneto Coordinamento Tecnico-Scientifico Rete Oncologica Veneta Coordinamento Organizzativo Rete Oncologica Veneta Fortunata MARCHESE Regione Veneto 2014 Tutti i diritti riservati. La riproduzione, in parte o totale, o la traduzione di questo documento sono consentite a condizione che venga citata la fonte e che la distribuzione non avvenga a fini di lucro o congiuntamente a prodotti commerciali. Realizzazione grafica: Giorgio Maggiolo - PD Il presente documento va citato come: A cura del gruppo di lavoro Farmaci Innovativi ROV. Everolimus nel carcinoma mammario avanzato dopo fallimento di terapia con inibitore dell aromatasi non steroideo. Rete Oncologica Veneta Ricerca, innovazione, assistenza

3 REPORT DI HTA: EVEROLIMUS (AFINITOR ) NEL CARCINOMA MAMMARIO AVANZATO DOPO IL FALLIMENTO DI TERAPIA CON INIBITORE DELL AROMATASI NON STEROIDEO NOME COMMERCIALE AFINITOR Principio Attivo Everolimus Ditta Produttrice Novartis Farma spa ATC L01XE10 Formulazione Compresse Dosaggio 5-10 mg Categoria Terapeutica Inibitori della proteina chinasi Indicazione in Esame Afinitor è indicato per il trattamento del carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo, HER2/neu negativo, in combinazione con exemestane, in donne in postmenopausa in assenza di malattia viscerale sintomatica dopo recidiva o progressione a seguito di trattamento con un inibitore dell aromatasi non steroideo. Classificazione ai fini della rimborsabilità Classe di rimborsabilità: H Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN i centri utilizzatori dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up e applicare le condizioni negoziali secondo le indicazioni pubblicate sul sito dell'agenzia, piattaforma web - all'indirizzo Classificazione ai fini della fornitura Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - Oncologo, internista (RNRL). Ulteriori condizioni negoziali Payment-by-result, con rimborso per le pazienti non responders a 6 mesi. Prezzo SSR* 30 cpr da 5 mg = 2.144,34 30 cpr da 10 mg = 3.049,73 Registro AIFA L eleggibilità del paziente prevede una diagnosi 1

4 di carcinoma mammario, con stadio della malattia *Prezzo SSN al netto degli sconti negoziali e dell IVA 10%; localmente avanzato non candidabile a trattamento loco-regionale con intento curativo o metastatico. Inoltre lo status dei recettori ormonali (ER, PgR) deve essere positivo; lo status Her2/neu, valutato tramite analisi immunoistochimica e FISH, deve essere negativo. Può essere usato in prima linea, in terapia metastatica, in pazienti con recidiva durante o dopo trattamento adiuvante con inibitore dell aromatasi non steroideo. Può essere usato fino alla quarta linea, in terapia metastatica, in pazienti con progressione durante o dopo un precedente trattamento con un inibitore dell aromatasi non steroideo. Le pazienti devono essere donne in menopausa, in assenza di metastasi viscerali sintomatiche e con funzionalità epatica normale (se compromessa, non oltre il grado Child Pugh B). Sintesi Il tumore della mammella è la neoplasia più frequente nelle donne e rappresenta il 42% di tutti i tumori femminili. Un ruolo importante nella patogenesi della patologia è rivestito da mtor (mammalian target of rapamycin) una proteina, serina-treonina chinasi intracellulare, essenziale nella regolazione dei processi di crescita, proliferazione e sopravvivenza cellulare. Everolimus è un inibitore selettivo del mtor e viene somministrato per via orale al dosaggio di 10 mg/die. Le Linee Guida AIOM 2013 ne raccomandano l impiego per le pazienti con carcinoma mammario metastatico ER-positivo e/o PgR positivo in postmenopausa pretrattate in adiuvante o in fase metastatica con inibitore delle aromatasi non steroideo (livello di evidenza: A; forza della raccomandazione: positiva forte). 2

5 L approvazione di everolimus si è basata sui risultati di un RCT multicentrico di fase III nel quale l associazione di everolimus con exemestane ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da progressione (endpoint primario di efficacia), con una PFS mediana di 7,8 mesi contro 3,2 mesi del gruppo con il solo exemestane per un HR di 0,45 (p<0,001). L efficacia è stata confermata in tutti i sottogruppi di pazienti, compresi pazienti con metastasi viscerali, pazienti anziani e compreso l impiego in prima linea nei pazienti con patologia avanzata. Per quanto riguarda la sopravvivenza globale, è stato riscontrato un trend favorevole dal punto di vista clinico per il gruppo everolimus + exemestane (31 mesi di OS) vs placebo + exemestane (26 mesi), pur non raggiungendo la significatività statistica. La terapia con everolimus più exemestane è stata associata a una maggiore incidenza di eventi avversi rispetto al solo exemestane. Gli eventi avversi più comuni, di grado 3/4, sono stati: stomatiti (8% nel gruppo con everolimus più exemestane vs. 1% nel gruppo con il solo exemestane), anemia (6% vs. <1%), dispnea (6% vs. <1%), iperglicemia (4% vs. <1%), stanchezza (4% vs. <1%) e polmonite (3% vs. 0%). Vanno segnalate, tuttavia, alcune criticità metodologiche relative, principalmente, alla scelta non appropriata del comparator utilizzato nello studio clinico e la mancanza di studi di confronto diretto verso altri medicinali disponibili per la medesima indicazione terapeutica. Il costo della terapia con everolimus in associazione a exemestane varia in funzione dello scenario considerato e, quindi, della durata della terapia. Il farmaco, considerando gli accordi negoziali, ha un costo stimabile tra 12 mila e 25 mila euro a paziente, che risulta essere superiore alle alternative disponibili (chemioterapie e fulvestrant), a eccezione della combinazione bevacizumab + paclitaxel, che tra l altro viene somministrata per via parenterale. Utilizzando i dati epidemiologici e le raccomandazioni del Gruppo di Lavoro Farmaci Innovativi della Rete Oncologica Veneta si possono ipotizzare, una volta che il farmaco sarà andato a regime, una popolazione compresa tra pazienti e una spesa di 2,3 4,4 milioni di euro l anno. Nei primi anni, si stima una spesa minore (compresa tra 1,1 e 2,2 milioni di euro l anno). 3

6 EVEROLIMUS NEL CARCINOMA MAMMARIO AVANZATO DOPO FALLIMENTO DI TERAPIA CON INIBITORE DELL AROMATASI NON STEROIDEO Introduzione Il tumore della mammella è la neoplasia più frequente nelle donne, rappresenta il 42% di tutti i tumori femminili. La malattia è più diffusa nel Nord-Italia con una prevalenza di 124,9 / e un tasso di incidenza di 24,7 / La sopravvivenza relativa a 5 anni dalla diagnosi, indipendentemente da altre comorbidità, è in moderato e costante aumento da molti anni (85-87% nel Centro-Nord) [1]. Un ruolo importante nella patogenesi del tumore della mammella è svolto da mtor (mammalian target of rapamycin) una proteina, serina-treonina chinasi intracellulare, essenziale nella regolazione dei processi di crescita, proliferazione e sopravvivenza delle cellule; essa agisce attraverso la via di trasduzione del segnale che coinvolge PI3K/AKT, a loro volta responsivi ai segnali inviati dall attivazione dei recettori per gli estrogeni e dei recettori di altri fattori di crescita (HER family, IGFR) [2] Meccanismo d azione e posologia Everolimus è un inibitore selettivo del mtor, una serin treonin chinasi chiave la cui attività è nota per essere sovraregolata in un numero di tumori nell uomo [3]. Everolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP 12, formando un complesso che inibisce l attività di mtor complex 1 (mtorc1). L inibizione della via del segnale di mtorc1 interferisce con la traduzione e la sintesi di proteine riducendo l attività della protein chinasi S6 ribosomiale (S6K1) e della proteina eucariotica di legame del fattore 4E di allungamento della traduzione (4EBP 1), che regolano le proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell angiogenesi e nella glicolisi. Si ritiene che S6K1 fosforili il dominio funzionale 1 di attivazione del recettore per gli estrogeni, che è responsabile dell attivazione ligando indipendente del recettore. Everolimus riduce i livelli del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che potenzia i processi angiogenici tumorali ed inoltre inibisce la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce associate ai vasi sanguigni. La dose raccomandata di everolimus è di 10 mg una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o finché non compaia tossicità inaccettabile. Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta. [3] Linee Guida Le Linee Guida AIOM aggiornate al 2013 [4] raccomandano per le pazienti con carcinoma mammario metastatico ER-positivo e/o PgR positivo in postmenopausa: 4

7 - se sono state pretrattate in adiuvante o in fase metastatica con inibitore delle aromatasi non steroideo, l uso di everolimus in associazione con exemestane (livello di evidenza: A; forza della raccomandazione: positiva forte); - se non sono state pretrattate con ormonoterapia adiuvante o se presentano stadio IV all esordio, l uso degli inibitori dell aromatasi come prima linea ormonale (livello di evidenza: A; forza della raccomandazione: positiva forte); - se sono state pretrattate in adiuvante con tamoxifene, l uso di fulvestrant ad alte dosi (livello di evidenza: B; forza della raccomandazione: positiva debole). Efficacia L obiettivo dello studio BOLERO-2 [5,6], un RCT internazionale di fase III, in doppio cieco e multicentrico era dimostrare la superiorità di everolimus in combinazione con exemestane verso il solo exemestane, in donne in postmenopausa affette da cancro avanzato della mammella ER positivo e refrattario a precedenti trattamenti con letrozolo o anastrazolo. Le pazienti incluse nello studio dovevano avere almeno una lesione evidente oppure lesioni ossee principalmente litiche, un ECOG performance status da 0 a 2, un adeguata funzionalità d organo e valori ematologici adeguati. Le pazienti che avevano assunto in precedenza altri trattamenti endocrini antitumorali e un singolo ciclo di chemioterapia per la fase avanzata della patologia sono state comunque incluse nello studio. I precedenti trattamenti includevano letrozolo o anastrazolo (100%), tamoxifene (48%), fulvestrant (16%) e chemioterapia (68%), con una media di tre precedenti linee di terapia. In questo studio, 724 pazienti sono state randomizzate (in rapporto 2:1) a ricevere everolimus per via orale (10 mg/die) o placebo, entrambi in associazione con exemestane per via orale 25 mg/die Figura 1). Il trattamento è proseguito fino a progressione della malattia, sviluppo di una tossicità inaccettabile e revoca del consenso. 5

8 Figura 1. Schema dello studio BOLERO 2. L end-point primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) e basata sulla valutazione dello sperimentatore (valutazione radiologica locale). Le analisi di supporto per la PFS sono state basate sulla revisione radiologica centralizzata indipendente. Gli end-point secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva, il tasso di beneficio clinico, il tempo al peggioramento dell ECOG Performance Status, la sicurezza e la qualità di vita. I principali risultati dello studio sono riportati in Tabella 1. 6

9 Tabella 1. Principali risultati di Efficacia Referenza Trattamenti Misure di Esito Risultati Principali BOLERO- 2 Analisi interim [5] EVE 10 mg/die + EXE 25 mg/die (N= 485) vs. PBO + EXE 25 mg/die) (N=239) PFS valutazione sperimentatore 6,9 mesi per EVE + EXE vs 2,8 mesi per PBO + EXE (HR: 0,43; IC 95%: 0,35 a 0,54, p<0,001) PFS valutazione 10,6 mesi per EVE + EXE vs 4,1 mesi per commissione PBO + EXE indipendente (HR: 0,36; IC 95%: 0,27 a 0,47, p<0,001) BOLERO- everolimus 10 mg/die 2 Analisi + exemestane 25 PFS valutazione 7,8 mesi per EVE + EXE vs 3,2 mesi per finale [6] mg/die sperimentatore PBO + EXE (N= 485) (HR: 0,45; IC 95%: 0,38 a 0,54, p<0,0001) vs. placebo + exemestane (25 mg/die) (N=239) PFS valutazione commissione indipendente 11,0 mesi per EVE + EXE vs 4,1 mesi per PBO + EXE (HR: 0,38; IC 95%: 0,31 a 0,48, p<0,0001) EVE: everolimus; EXE: exemestane; PBO: placebo. Sia nell analisi ad interim che nella analisi finale (Figura 2), in relazione all endpoint primario di efficacia, la superiorità dell associazione everolimus+exemestane rispetto al controllo è stata dimostrata. 7

10 Figura 2. Sopravvivenza libera da progressione: analisi finale. L efficacia è stata confermata in tutti i sottogruppi di pazienti [7 11] compresi pazienti con metastasi viscerali, pazienti anziani e compreso l impiego in prima linea nei pazienti con patologia avanzata. Va, comunque, segnalato che nella maggior parte dei casi si tratta di analisi retrospettive post-hoc in quanto la randomizzazione era stata stratificata esclusivamente in base alla presenza o assenza di metastasi viscerali e sensibilità a precedente terapia endocrina. Tenendo conto del numero di linee di trattamento precedenti, in relazione all endpoint primario di efficacia sono stati ottenuti i seguenti risultati [12]: 1) pazienti con una sola precedente terapia: RR = 0,52 (IC 95% = 0,31-0,88); 2) pazienti con due precedenti terapie: RR = 0,55 (IC 95% = 0,38-0,81); 8

11 3) pazienti con più precedenti terapie: RR = 0,36 (IC 95% = 0,27 0,48). Per quanto riguarda l impiego in prima linea per malattia avanzata, i risultati ottenuti sono statisticamente significativi nel trattamento sperimentale sia nella valutazione dello sperimentatore (Figura 3) che nella valutazione indipendente ma va considerato che la popolazione inclusa nello studio (n=137) è meno rappresentata rispetto alle linee successive, motivo per cui il Gruppo Farmaci Oncologici Innovativi ha ritenuto di esprimere, per questa tipologia di pazienti, una raccomandazione negativa debole. Relativamente all impiego in prima linea nei pazienti con recidiva dopo un anno dal termine del trattamento adiuvante, comprendente un antiaromatasico non steroideo, il Gruppo Farmaci Oncologici Innovativi riconosce che per tale tipologia di pazienti esistono, comunque, delle alternative valide e più costo/efficaci. Figura 3. Sopravvivenza libera da progressione: pazienti con malattia avanzata in prima linea. I risultati migliori in termini di PFS sono stati ottenuti in terza e quarta linea, da cui la decisione di definire, per questo scenario di pazienti, una raccomandazione positiva debole. Non si è ritenuto possibile esprimere una positività forte in quanto, da un punto di vista metodologico, la stessa EMA [12] evidenzia che, considerata la popolazione presa in esame, la scelta del comparator non è stata appropriata. Inoltre, nel braccio di controllo è stato registrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 0,4% che rappresenta una percentuale di molto inferiore rispetto a quella attesa (15%). C è quindi la possibilità che i pazienti abbiano ricevuto un trattamento sub-ottimale con exemestane. 9

12 Relativamente alla sopravvivenza globale, sono stati recentemente presentati a un congresso europeo i risultati finali dello studio BOLERO-2, dai quali non si evincono differenze statisticamente significative in termini di OS fra i due bracci di trattamento (EVE + EXE: 31 mesi vs PBO + EXE 26 mesi; HR: 0,89 p= 0,14). Il Gruppo Farmaci Oncologici Innovativi ritiene tuttavia, che il guadagno di sopravvivenza globale riscontrato sia comunque rilevante dal punto di vista clinico [13]. Non sono disponibili studi di confronto diretto con le alternative disponibili. Una network metanalisi [14] ha rilevato una superiorità in termini di PFS di everolimus rispetto a fulvestrant (EVE + EXE vs fulvestrant 500 mg: HR = 0,59; IC 95% 0,45 0,77), ma va segnalato che lo studio presenta numerosi limiti metodologici (es. eterogeneità delle popolazioni in esame, disegno diverso degli studi analizzati) oltre che un conflitto di interessi, essendo stato finanziato da una delle due ditte produttrici. Va, infine, segnalato che EMA ha richiesto all azienda, come condizione all autorizzazione all immissione in commercio, la sottomissione dei risultati dello studio BOLERO-6, uno studio randomizzato che mette a confronto il solo everolimus con everolimus più exemestane dopo precedente terapia con un inibitore dell aromatasi non steroideo, con l obiettivo di confermare l effetto sinergico/aggiuntivo di exemestane. Sicurezza La terapia con everolimus più exemestane è stata associata a una maggiore incidenza di eventi avversi rispetto al solo exemestane [5,6]. Le reazioni avverse gravi si sono manifestate in circa il 23% delle pazienti nel gruppo con everolimus più exemestane (di cui l 11% attribuite al trattamento in studio) e nel 12% delle pazienti nel gruppo con il solo exemestane (di cui l 1% attribuite al trattamento in studio). Le reazioni avverse più comuni di grado 3/4 sono state: stomatiti (8% nel gruppo con everolimus più exemestane vs. 1% nel gruppo con il solo exemestane), anemia (6% vs. <1%), dispnea (6% vs. <1%), iperglicemia (4% vs. <1%), stanchezza (4% vs. <1%) e polmonite (3% vs. 0%). Le reazioni avverse che più frequentemente hanno portato all interruzione dello studio sono riportate in Figura 4, suddivise per grado di gravità [15]. Per quanto riguarda la qualità della vita, un recente studio [16] ha mostrato un tempo al deterioramento della qualità della vita globale maggiore nel braccio EVE+EXE rispetto al controllo (rispettivamente 8,3 mesi vs 5,8 mesi, p=0.0084). 10

13 Figura 4. Reazioni avverse che hanno portato all interruzione dello studio Report di HTA internazionali HAS France [17] ritiene che everolimus, non apporti alcun miglioramento del servizio medico (ASMR V)1, in considerazione delle incertezze sul beneficio derivante dall aggiunta di exemestane a everolimus e della scelta discutibile del trattamento di controllo. HAS sottolinea che exemestane è stato utilizzato nei casi di recidiva o progressione della malattia a seguito del trattamento con letrozolo o anastrazolo, quindi per un indicazione diversa da quella registrata (fallimento degli antiestrogeni). Pur individuando come potenziali comparator exemestane, fulvestrant e tamoxifene, HAS non riconosce alcun comparator clinicamente rilevante per everolimus. Lo Scottish Medicine Consortium (SMC) [18] non raccomanda l uso di everolimus nell indicazione in esame, specificando che l analisi economica presentata dalla ditta non era sufficientemente robusta. Anche lo SMC esprime le proprie perplessità riguardanti il reale contributo di exemestane nella terapia combinata. L ente scozzese individua come comparator principali fulvestrant, tamoxifene ed exemestane, pur ritenendo quest ultimo un alternativa sub-ottimale. Documenti di altre Regioni Il GReFO, il Gruppo Regionale Farmaci Oncologici della Regione Emilia-Romagna, ritiene che everolimus in combinazione con examestane non dovrebbe essere utilizzato nella maggior parte delle pazienti dopo una prima linea di trattamento ormonale (forza della raccomandazione: negativa debole) [19]. Tale valutazione tiene conto del fatto che lo studio è stato condotto in una popolazione pluritrattata e che quindi i dati di efficacia dell associazione sono trasferibili principalmente a una popolazione sottoposta a più linee di terapia ormonale. Come già espresso da altri enti internazionali, il comparator dello studio non sembra essere adeguato per la popolazione presa in esame, ponendo quindi grandi problemi di trasferibilità dei risultati nella pratica clinica. Il GReFO ritiene siano disponibili trattamenti più efficaci (fulvestrant, monochemioterapia). 1 Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. 11

14 In considerazione di quanto sopra esposto, il GREFO ritiene che everolimus in associazione con exemestane debba essere utilizzato in una minoranza di pazienti (30-40%). Raccomandazioni ROV Il Gruppo Farmaci Oncologici Innovativi ROV ha individuato quattro diversi scenari di trattamento, esprimendo per ciascuno di essi una specifica raccomandazione di impiego: 1) Scenario 1: Pazienti in 1 linea terapeutica con recidiva entro un anno. Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario HR+/HER2- in assenza di malattia viscerale sintomatica, è indicato il trattamento di 1 linea con Exemestane + Everolimus se la recidiva di malattia si verifica durante o entro 1 anno dal termine del trattamento adiuvante includente un antiaromatasico non steroideo? Il Gruppo Farmaci Innovativi della Rete Oncologica Veneta esprime una raccomandazione Negativa Debole per cui il farmaco non dovrebbe essere utilizzato nella maggior parte dei pazienti. Sulla base della raccomandazione formulata, il tasso di utilizzo atteso di everolimus è non superiore al 30% dei pazienti potenzialmente eleggibili alla terapia. 2) Scenario 2: Pazienti in 1 linea terapeutica con recidiva dopo un anno. Nelle pazienti in post menopausa con carcinoma mammario HR+/HER2- in assenza di malattia viscerale sintomatica, è indicato il trattamento di 1 linea con Exemestane + Everolimus se la recidiva di malattia si verifica dopo 1 anno dal termine di un trattamento adiuvante comprendente un antiaromatasico non steroideo? Il Gruppo Farmaci Innovativi della Rete Oncologica Veneta esprime una raccomandazione Negativa Debole per cui il farmaco non dovrebbe essere utilizzato nella maggior parte dei pazienti. Sulla base della raccomandazione formulata, il tasso di utilizzo atteso di everolimus è non superiore al 30% dei pazienti potenzialmente eleggibili alla terapia. 3) Scenario 3: Pazienti in 2 linea terapeutica. Nelle pazienti in post menopausa con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico in assenza di malattia viscerale sintomatica e pretrattate con un antiaromatasico non steroideo, è indicato il trattamento con Exemestane in combinazione con Everolimus in seconda linea? Il Gruppo Farmaci Innovativi della Rete Oncologica Veneta esprime una raccomandazione Positiva Debole per cui il farmaco dovrebbe essere utilizzato nella maggior parte dei pazienti. Sulla base della raccomandazione formulata, il tasso di utilizzo atteso di everolimus è non superiore al 60% dei pazienti potenzialmente eleggibili alla terapia. 4) Scenario 4: Pazienti in 3-4 linea terapeutica. Nelle pazienti in post menopausa con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico in assenza di malattia viscerale sintomatica e pretrattate con un antiaromatasico non 12

15 steroideo, è indicato il trattamento con Exemestane in combinazione con Everolimus in terza linea? Il Gruppo Farmaci Innovativi della Rete Oncologica Veneta esprime una raccomandazione Positiva Debole per cui il farmaco dovrebbe essere utilizzato nella maggior parte dei pazienti. Sulla base della raccomandazione formulata, il tasso di utilizzo atteso di everolimus è non superiore al 60% dei pazienti potenzialmente eleggibili alla terapia. Costo dei trattamenti Per l analisi dei costi, è stato confrontato per ciascuno degli scenari di cui sopra il costo dell associazione everolimus-exemestane rispetto alle principali alternative utilizzate nella pratica clinica. Sia le alternative che le durate di trattamento sono state individuate dal Gruppo Farmaci Oncologici Innovativi. I costi sono stati calcolati considerando l IVA del 10% e, se presente, il possibile spreco di prodotto; per il costo della singola infusione endovenosa si è applicata la tariffa di 350. Sono stati, inoltre, considerati - ove presenti - gli ulteriori accordi negoziali: 1) per everolimus il payment by results a 6 mesi per i non responder, ipotizzando una percentuale di non risponder a 6 mesi del 40% come da studio clinico [6] 2) per bevacizumab (considerando il dosaggio di 10 mg/kg ogni 2 settimane) un cost sharing del 50% per le prime 3 somministrazioni e un capping di mg. Tabella 2. Prima linea terapeutica in pz con recidiva entro un anno (Scenario numero 1) Farmaco Everolimus + Exemestane Capecitabina Paclitaxel Bevacizuma b + Paclitaxel Schedula EVE:10 mg/die + EXE: 25 mg/die mg/m2 BID 1-14 giorni ogni 21# 90 mg/m2 giorni 1,8,15 ogni 28# BEVA: 10 mg/kg 1,15 ogni 28 + PAC: 90 mg/m2 giorni 1,8,15 ogni Costo Costo Costo Costo Totale somm. Totale Durata Totale lordo accordi ciclo ciclo* Somm negoziali* Costo Totale netto accordi negoziali* mesi mesi mesi mesi ** ** 13

16 28# *Costo comprensivo IVA 10% e di spreco di prodotto. Per il costo ciclo si sono considerati 28 giorni di terapia. Costo ciclo al lordo di accordi negoziali. Costo complessivo incluso dei costi di somministrazione #Superficie corporea 1,7m 2. Peso corporeo 65 kg.**bevacizumab ha lo stesso costo data la tipologia dell accordo indipendente dalla risposta clinica). Tabella 3. prima linea terapeutica in pz con recidiva dopo un anno (Scenario numero 2) Farmaco Everolimus + Exemestane Fulvestrant Capecitabina Paclitaxel Schedula EVE:10 mg/die + EXE: 25 mg/die 1 mese: 500 mg+500 mg 1,14 die ogni 28 die; Succ: 500 mg 1,14 die ogni 28 die mg/m2 BID 1-14 giorni ogni 21# 90 mg/m2 giorni 1,8,15 ogni 28# Costo Costo Costo Costo Totale somm. Totale Durata Totale lordo accordi ciclo ciclo* Somm negoziali* Costo Totale netto accordi negoziali* mesi mese: Successivi: 12 mesi mesi mesi *Costo comprensivo IVA 10% e di spreco di prodotto. Per il costo ciclo si sono considerati 28 giorni di terapia. Costo ciclo al lordo di accordi negoziali. Costo complessivo incluso dei costi di somministrazione #Superficie corporea 1,7m 2. Tabella 4. Seconda linea terapeutica (Scenario numero 3) Farmaco Everolimus + Exemestane Fulvestrant Capecitabina Paclitaxel Schedula EVE:10 mg/die + EXE: 25 mg/die 1 mese: 500 mg+500 mg 1,14 die ogni 28 die; Succ: 500 mg 1,14 die ogni 28 die mg/m2 BID 1-14 giorni ogni 21# 90 mg/m2 giorni 1,8,15 ogni 28# Costo somm. ciclo Costo Totale ciclo* Durata Costo Totale Somm Costo Totale lordo accordi negoziali* Costo Totale netto accordi negoziali* mesi mese: Successivi: 8 mesi mesi mesi *Costo comprensivo IVA 10% e di spreco di prodotto. Per il costo ciclo si sono considerati 28 giorni di terapia. 14

17 Costo ciclo al lordo di accordi negoziali. Costo complessivo incluso dei costi di somministrazione # Superficie corporea 1,7m 2. Tabella 5. Terza-quarta linea terapeutica (Scenario numero 4) Farmaco Everolimus + Exemestane Fulvestrant Capecitabina Paclitaxel Schedula EVE:10 mg/die + EXE: 25 mg/die 1 mese: 500 mg+500 mg 1,14 die ogni 28 die; Succ: 500 mg 1,14 die ogni 28 die mg/m2 BID 1-14 giorni ogni 21# 90 mg/m2 giorni 1,8,15 ogni 28# Costo Costo Costo Costo Totale Costo Totale Durata somm. Totale Totale lordo accordi netto accordi ciclo ciclo* Somm negoziali* negoziali* mesi mese: Successivi: 6 mesi mesi mesi *Costo comprensivo IVA 10% e di spreco di prodotto. Per il costo ciclo si sono considerati 28 giorni di terapia. Costo ciclo al lordo di accordi negoziali. Costo complessivo incluso dei costi di somministrazione # Superficie corporea 1,7m 2. Come si evince dalle Tabelle n. 2-5, Everolimus ha un costo più elevato rispetto alle alternative disponibili, a eccezione della combinazione bevacizumab + paclitaxel, somministrata tra l altro per via parenterale. Calcolo della Popolazione target Il Registro Tumori Regione Veneto stima un numero medio annuo di nuovi casi di tumore alla mammella in un anno pari a [20]; non tutti i nuovi casi sono però eleggibili alla terapia. Considerando i dati e le stime presenti nel documento di HAS France e le stime indicate dagli clinici del Gruppo Farmaci Oncologici Innovativi, si ipotizza: a. un 60-70% HR+ e HER negativo = pazienti/anno; b. di cui un 70-80% in post menopausa = pazienti/anno Relativamente ai primi due scenari, applicando le raccomandazioni del Gruppo Farmaci Innovativi della Rete Oncologica Veneta, è possibile sviluppare la seguente stima della popolazione eleggibile alla terapia: 1) Scenario 1: Pazienti in 1 linea terapeutica con recidiva entro un anno. In questo scenario si ipotizza che un 40% dei pazienti abbia una recidiva entro un anno, per un massimo di pazienti. Considerando che il Gruppo Farmaci Innovativi della Rete Oncologica Veneta ha espresso una raccomandazione Negativa Debole si ipotizza che saranno messi in terapia con everolimus, nella Regione del Veneto, tra 11 e 36 pazienti (10-30% dei pazienti in prima linea terapeutica con recidiva entro un anno) in un anno. 2) Scenario 2: Pazienti in 1 linea terapeutica con recidiva dopo un anno. 15

18 In questo scenario si ipotizza che un 60% dei pazienti abbia una recidiva dopo un anno, per un massimo di pazienti. Considerando che il Gruppo Farmaci Innovativi della Rete Oncologica Veneta ha espresso una raccomandazione Negativa Debole si ipotizza che saranno messi in terapia con everolimus, nella Regione del Veneto, tra 16 e 54 pazienti (10-30% dei pazienti in prima linea terapeutica con recidiva dopo l anno) in un anno. Per la stima dei pazienti trattati in 2 e in 3 /4 linea sono stati considerati, come massimi eleggibili, tutti i pazienti HR+ e HER negativo in post menopausa che non sono stati trattati in 1 linea con everolimus ( pazienti). Partendo da questo dato si è ipotizzato che: a. un paziente trattato in una linea precedente con everolimus non sia più eleggibile al farmaco; b. complessivamente circa un 20% dei pazienti che passano alla linea successiva, indipendentemente dalla terapia precedente, non siano più eleggibili a everolimus. 3) Scenario 3: Pazienti in 2 linea terapeutica. In questo scenario partendo da una popolazione massima eleggibile compresa tra circa pazienti e considerando che il Gruppo Farmaci Innovativi della Rete Oncologica Veneta ha espresso una raccomandazione Positiva Debole si ipotizza che saranno messi in terapia con everolimus, nella Regione del Veneto, tra 58 e 101 pazienti (30-60% dei pazienti in seconda linea terapeutica) in un anno. 4) Scenario 4: Pazienti in 3-4 linea terapeutica. In questo scenario partendo da una popolazione massima eleggibile compresa tra circa pazienti e considerando che il Gruppo Farmaci Innovativi della Rete Oncologica Veneta ha espresso una raccomandazione Positiva Debole si ipotizza che saranno messi in terapia con everolimus, nella Regione del Veneto, tra 44 e 61 pazienti (30-60% dei pazienti in terza/quarta linea terapeutica) in un anno. Maggiore sarà il numero di pazienti trattati nelle linee precedenti, minore sarà quello dei trattati nelle successive. Complessivamente è, quindi, possibile stimare un numero di pazienti massimi eleggibili alla terapia compreso tra circa 150 e 240 pazienti. Si segnala che queste previsioni si riferiscono a una situazione in cui il nuovo farmaco sia già andato a regime e che nei primi anni, molto probabilmente i pazienti eleggibili possano essere circa la metà, cioè compresi tra 75 e 120 pazienti. Impatto di spesa In considerazione del numero di casi eleggibili al trattamento compreso tra 150 e 240 pazienti in un anno, della durata della terapia con everolimus in ogni scenario (Scenario 1: 10 mesi; Scenario 2: 12 mesi; Scenario 3: 8 mesi; Scenario 4: 6 mesi), e di una percentuale di rimborso col payment by results a 6 mesi costante del 40%, si stima che la spesa per everolimus in associazione con exemestane, una volta che il farmaco sia andato a regime, possa essere compresa tra 2,3 e 4,4 milioni di euro/anno. Come segnalato in precedenza, nei primi anni la popolazione messa in terapia 16

19 con everolimus dovrebbe essere circa la metà e quindi si stima una la spesa con il farmaco (considerando sempre 12 mesi di terapia) compresa tra 1,1 e 2,2 milioni di euro l anno. 17

20 Bibliografia [1] AIOM AIRTUM. I numeri del cancro in Italia 2013 [2] Yardley DA. Combining mtor Inhibitors with Chemotherapy and Other Targeted Therapies in Advanced Breast Cancer: Rationale, Clinical Experience, and Future Directions. Breast Cancer: Basic and Clinical Research 2013: [3] Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Afinitor. [4] Linee guida AIOM. Neoplasie della mammella. Edizione 2013 (aggiornamento a luglio 2013). [5] Baselga J. et al.; Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine 2012; 366: [6] Yardley D. et al.; Everolimus Plus Exemestane in Postmenopausal Patients with HR+ Breast Cancer: BOLERO-2 Final Progression-Free Survival Analysis. Advances in Therapy 2013; 30: [7] Campone M et al. Effect of visceral metastases on the efficacy and safety of everolimus in postmenopausal women with advancedbreast cancer: subgroup analysis from the BOLERO-2 study. Eur J Cancer 2013; 49: [8] Gnant M et al. Effect of everolimus on bone marker levels and progressive disease in bone in BOLERO-2. J Natl Cancer Inst 2013; 105: [9] Pritchard KI et al. Safety and efficacy of everolimus with exemestane vs. exemestane alone in elderly patients with HER2-negative, hormone receptor-positive breast cancer in BOLERO-2. Clin Breast Cancer. 2013; 13(6): [10] Beck JT et al. Everolimus plus exemestane as first-line therapy in HR+, HER2- advanced breast cancer in BOLERO-2. Breast Cancer Res Treat 2014; 143(3): [11] Noguchi S et al. Efficacy of everolimus with exemestane versus exemestane alone in Asian patients with HER2-negative, hormone-receptor-positive breast cancer in BOLERO-2. Breast Cancer [12] Afinitor-H-C-1038-II-20 : EPAR - Assessment Report Variation. [13] Piccart M et al. Everolimus plus exemestane for hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor-2-negative (HER2 ) advanced breast cancer (BC): overall survival results from BOLERO-2. Eur J Cancer 2014; 50 (Supplement 3): S1. Abstract 1LB. [14] Bachelot T, et al. Comparative efficacy of everolimus plus exemestane vs fulvestrant for hormone receptor positive advanced breast cancer following progression/recurrence after endocrine therapy: a network meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2014; 143: [15] Rugo HS1, et al. Incidence and time course of everolimus-related adverse events in postmenopausal women with hormone receptor-positive advanced breast cancer: insights from BOLERO-2. Ann Oncol. 2014;25(4): [16] Burris, et al. Health-related quality of life of patients with advanced breast cancer treated with everolimus plus exemestane versus placebo plus exemestane in the phase 3, randomized, controlled, BOLERO-2 trial. Cancer 119: [17] Avis 3 aprile [18] SMC (872/13). 18

21 [19] Gruppo Regionale Farmaci Oncologici (GReFO). Everolimus nel carcinoma mammario avanzato dopo il fallimento di terapia con antiaromatasico. Settembre [20] (ultimo accesso gennaio 2014) 19