METOSSIPOLIETILENGLICOLE-EPOETINA BETA ( )

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1 METOSSIPOLIETILENGLICOLE-EPOETINA BETA ( ) Specialità: Mircera (Roche) Forma farmaceutica: 1 siringa pre-riempita 0,3 ml 50 mcg - Prezzo: euro siringa pre-riempita 0,3 ml 75 mcg - Prezzo: euro siringa pre-riempita 0,3 ml 100 mcg - Prezzo: euro siringa pre-riempita 0,3 ml 150 mcg - Prezzo: euro siringa pre-riempita 0,3 ml 200 mcg - Prezzo: euro siringa pre-riempita 0,3 ml 250 mcg - Prezzo: euro 837 ATC: B03XA03 Categoria terapeutica: Altri preparati antianemici Fascia di rimborsabilità: A Indicazioni ministeriali: Trattamento dell'anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC). Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito Nota Ufficiale: In equivalenza a darbepoetina per le indicazioni registrate comuni. Si ricorda che nel Prontuario le epoetine e la darbepoetina hanno la seguente nota: Prescrizione con piano terapeutico da parte dei centri autorizzati, conseguentemente anche Epoetina Beta dovrà essere prescritta con piano terapeutico da parte dei Centri già individuati dalla Regione. Caratteristiche del prodotto Metossipolietilenglicole-epoetina beta è la formulazione pegilata della epoetina beta. Si tratta di un attivatore continuo del recettore dell eritropoietina che mostra, rispetto all eritropoietina, un'attività diversa a livello recettoriale, caratterizzata da un'associazione più lenta e una dissociazione più rapida dal recettore, un'attività specifica ridotta in vitro con un aumentata attività in vivo, nonché un'emivita più lunga [1]. La massa molecolare media è di circa 60 kda, di cui la porzione proteica e la parte carboidratica corrispondono a circa 30 kda. MIRCERA stimola l'eritropoiesi mediante l'interazione con il recettore dell'eritropoietina sulle cellule progenitrici del midollo osseo. Come fattore di crescita primario per lo sviluppo eritroide, l'ormone naturale eritropoietina viene prodotto nei reni e rilasciato nel flusso ematico in risposta all ipossia. In risposta all'ipossia, l'ormone naturale eritropoietina interagisce con le cellule progenitrici eritroidi per aumentare la produzione di eritrociti. Inquadramento della patologia L'insufficienza renale cronica (IRC) è una patologia caratterizzata da una riduzione progressiva del parenchima renale. Il decorso clinico della patologia può essere suddiviso in 5 stadi successivi in base alla variazione del tasso di filtrazione glomerulare (GFR). Secondo questa classificazione l'insufficienza renale cronica è definita sia come danno renale che come un valore di GFR<60ml/min/1.73m 2 per almeno 3 mesi [2]. Negli ultimi anni è stato osservato un incremento generale del numero di pazienti con IRC. I dati che provengono dal registro dall' associazione europea renale e dall'associazione europea di dialisi e trapianti, nel quale circa l'80% dei pazienti erano in emodialisi e il 20% in dialisi peritoneale, hanno mostrato che la terapia di sostituzione renale nel 1990 coinvolgeva 79 persone per milione (ppm), mentre è cresciuta nel 1999 a 117 ppm. I dati più recenti dal 2000 al 2003 hanno rivelato un tasso medio europeo di 135 ppm [2]. L'anemia è una complicazione comune nei pazienti con IRC e, benché la patogenesi sia multifattoriale, la diminuita produzione di eritropoietina (un ormone prodotto dal rene), è considerato il principale fattore eziologico. L'anemia si può osservare già negli stadi precoci della patologia ed è presente nel 90% dei

2 pazienti dializzati all'ultimo stadio della malattia. Questa condizione anemica causa un diminuito apporto di ossigeno ai tessuti con conseguente senso di fatica e diminuzione della capacità di eseguire sforzi. Altre conseguenze possono essere una diminuzione della funzione cognitiva, disordini del sonno, alterazione dell'emostasi e, in certi casi, si può possono verificare depressione del sistema immunitario e riduzione dell'attività cardiaca [2]. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida europee "European Best Practice Guideline"[3] del 2004 raccomandano l'utilizzo degli agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) per tutti quei pazienti con insufficienza renale cronica che sviluppano anemia (Hb<11 g/dl), ed in particolare: pazienti con IRC (stadio 1-5) che sviluppano anemia, pazienti con IRC allo stadio 5 trattati con emodialisi o dialisi peritoneale, pazienti trapiantati con IRC e anemia (livello di raccomandazione A). Le linee guida non riportano raccomandazioni riguardanti la scelta dei singoli ESA. La via di somministrazione preferenziale dipende dal sottogruppo di pazienti trattato e dal tipo di ESA utilizzato e può prevedere la somministrazione sottocutanea o endovenosa. Per quanto riguarda la frequenza di somministrazione, le linee guida riportano che essa è influenzata da diversi fattori quali: la dose, la via di somministrazione, la fase di trattamento, il tipo di ESA e il sottogruppo di pazienti da trattare. In particolare: -pazienti in emodialisi trattati con epoetina alfa o beta per via endovenosa la frequenza raccomandata è di 3 volte a settimana, sia durante la fase di correzione che quella di mantenimento. In alcuni pazienti trattati per via sottocutanea si può arrivare ad una frequenza di somministrazione di 1 o 2 volte a settimana (livello di evidenza A). -In pazienti con IRC, sottoposti a trapianto o dialisi peritoneale, l'epoetina beta può essere somministrata per via sottocutanea 3 volte la settimana durante la fase di correzione e 1 volta a settimana durante la fase di mantenimento (livello di evidenza C). -Durante la fase di correzione la darbepoetina alfa deve essere somministrata una volta a settimana (sia per via endovenosa che sottocutanea) in pazienti in emodialisi o una volta a settimana per via sottocutanea in pazienti trapiantati o in dialisi peritoneale (livello di evidenza A) -Durante la fase di mantenimento, la darbepoetina alfa può essere somministrata anche meno frequentemente (ogni 2 o 4 settimane) in alcuni pazienti selezionati (livello di evidenza C). -La darbepoetina alfa può essere somministrata ogni 2 settimane sia in via ev che sc a quei pazienti preventivamente trattati con epoetina alfa o beta una volta a settimana per via sc (livello di evidenza B). Le linee guida raccomandano il monitoraggio della pressione arteriosa e dei livelli di emoglobinemia durante il trattamento con ESA. Inoltre viene raccomandato la somministrazione di integratori di ferro in tutti i pazienti in trattamento con ESA (livello di raccomandazione B) preferibilmente per via endovenosa in un dosaggio ottimale di mg/settimana per i primi 6 mesi di trattamento con ESA. Possono essere somministrate anche vitamine e terapie adiuvanti al fine di ottimizzare la risposta del paziente al trattamento con ESA. Una recente revisione del NICE sul trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica specifica che non ci sono evidenze di differenze in termini di efficacia tra le diverse ESA [4]. Trattamenti alternativi I trattamenti alternativi comprendono gli altri agenti stimolanti l'eritropoiesi quali: epoetina alfa e beta e darbepoetina alfa, tutte somministrabili per via endovenosa o sottocutanea, però con tempi di somministrazione diversi (1 a 3 volte/settimana per epoetina alfa e beta e darbepoetina da 1 volta/settimana a 1 volta/mese). Si sottolinea che tali alternative presentano un maggior numero di indicazioni rispetto a metossipolietilenglicole-epoetina beta. Dati di efficacia L'efficacia di metossipolietilenglicole-epoetina beta (C.E.R.A.) è stata valutata principalmente in 6 studi clinici multicentrici, di fase, randomizzati, in aperto, che hanno valutato l'efficacia del farmaco in pazienti con anemia associata a IRC, che potevano essere sottoposti o meno a dialisi [5-10]. Uno studio ha reclutato pazienti adulti con anemia correlata a IRC di stadio 3 o 4, non dializzati, con una concentrazione di Hb al baseline di 8-11 g/dl e livelli adeguati di ferro [4]. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere: metossipolietilenglicole epoetina beta (sottocute, ogni 2 settimane ad una dose iniziale di 0.6µg/kg ) o darbepoetina alfa (sottocute, una volta a settimana alla dose iniziale di 0.45µg/kg). Erano permessi aggiustamenti del dosaggio ogni 4 settimane ed il trattamento è proseguito per 18 settimane del periodo di correzione, 10 settimane per il periodo di valutazione, seguite da un'estensione dello studio a 52 settimane. Il primo end-point di efficacia era il tasso di risposta Hb (basato su misurazioni settimanali della [Hb] e definito come un aumento della [Hb] >1g/dl vs baseline e una concentrazione >11g/dl senza trasfusioni di sangue). L'end-point comprimario intendeva valutare la non inferiorità dei due trattamenti nella variazione media della concentrazione di Hb tra il baseline ed il periodo di valutazione, nella popolazione Per Protocol. Il tasso di risposta è stato del 97,5% per il braccio di trattamento vs 96.3% del comparator e nel secondo end-point è stata dimostrata la non inferiorità dei 2 trattamenti (i dettagli dello studio sono riportati in tabella).

3 Un altro studio ha reclutato pazienti adulti con anemia correlata a IRC di fase 5, che stavano ricevendo un'adeguata emodialisi o dialisi peritoneale, con una concentrazione di Hb al baseline di 8-11 g/dl e livelli adeguati di ferro. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto di 3:1 a ricevere: metossipolietilenglicole epoetina beta (0.4µg/kg per via endovenosa, una volta ogni 2 settimane) o epoetina alfa o beta alla dose adeguata, 3 volte la settimana, per 24 settimane [5]. L'obiettivo primario, come nel precedente studio, riguardava il tasso di risposta emoglobinica, che è risultata del 93% per il braccio metossipolietilenglicole epoetina beta vs 91% del comparator. Non vi è stata differenza statisticamente significativa tra i 2 gruppi di trattamento rispetto agli obiettivi secondari che comprendevano la variazione della concentrazione di Hb, in numero di trasfusioni e il tempo alla risposta (i dettagli sono riportati in tabella). Quattro studi hanno valutato l'efficacia di metossipolietilenglicole epoetina beta nella terapia di mantenimento, in pazienti con anemia correlata a IRC sottoposti a dialisi e già in trattamento con un altro ESA (epoetina alfa o beta o darbepoetina). Gli studi hanno seguito lo stesso disegno e differivano solo per la via di somministrazione, sottocutanea o endovenosa. Dopo 4 settimane di "run-in" i pazienti sono stati randomizzati a ricevere: metossipolietilenglicole epoetina beta ogni 2 settimane, ogni 4 settimane o epoetina alfa o beta o darbepoetina da 1 a 3 volte a settimana [7-10]. Il trattamento è proseguito per 24 settimane di "titolazione", 8 settimane per il periodo di assestamento e 16 settimane di follow-up. Durante le prime 32 settimane il dosaggio di metossipolietilenglicole epoetina beta è stato aggiustato al fine di mantenere [Hb] >1 g/dl rispetto al baseline. L'obiettivo primario di efficacia per tutti gli studi è stato la variazione della concentrazione di Hb tra il baseline ed il periodo di assestamento (settimana 36) al fine di dimostrare la non inferiorità rispetto al comparator (definita come una differenza maggiore o uguale a -0.75g/dl). La non inferiorità di metossietilenglicole epoetina beta rispetto al comparator (epoetina o darbepoetina),è stata dimostrata in tutti i gruppi (i dettagli dei 4 studi sono presentati in tabella).

4 Referenza Pazienti e trattamento Disegno Fase Misure di esito Risultati principali I. C. Macdougall Clin J Am Soc Nephrol, 2008 [5] 324 pz >18anni con IRC di stadio 3 o 4 e anemia (concentrazione di Hb compresa tra 8 e 11 g/dl), non in dialisi e non in trattamento con altri ESA. Randomizzazione a: - C.E.R.A. sc 0.6µg/kg (dose iniziale)q2w [N=162] per 28 settimane, a seguito delle quali i responders sono stati randomizzati nuovamente a ricevere: C.E.R.A. sc Q2W [N=73] o C.E.R.A. sc Q4W [N=72] per altre 24 settimane vs - Darbepoetina alfa 0.45µg/kg (dose iniziale) Q1W [N=162] per 28 settimane, a seguito delle quali i responders hanno proseguito il trattamento con Darbepoetina alfa Q1W o Darbepoetina ala Q2W per altre 24 settimane (in base alle modalità di trattamento in uso nel Centro e della risposta clinica del paziente). inferiorità End-point primari: -tasso di risposta emoglobinica durante il periodo di correzione e valutazione (prime 28 settimane) definito come un aumento >1g/dl vs baseline e una concentrazione >11g/dl senza trasfusioni di sangue durante le 28 settimane (ITT). -variazione media della concentrazione di Hb dal baseline alla settimana 28 (PP). Il tasso di risposta: 97.5% (I.C.95%: 94% - 99%) per il gruppo C.E.R.A. 96.3% (I.C. 95%: 92% -99%) per il gruppo darbepoetina. La variazione media aggiustata nella [Hb] :-2.15 g/dl per il gruppo C.E.R.A g/dl per il gruppo darbepoetina. Il trattamento C.E.R.A. ha risposto ai criteri inferiorità. Jadad score 3 M. Klinger Am J Kidney Disease 2007 [6] 181 pz >anni con IRC di stadio 5 in emodialisi o dialisi peritorneale da almeno 2 settimane, non trattati con ESA nella precedenti 12 settimane. Randomizzazione 3:1: - C.E.R.A. 0.40µg/kg ev Q2W [N=135] - epoetina alfa ev [N=5] o beta ev [N=41] 3 volte a settimana. Durata del trattamento:24 settimane. inferiorità End-point primario: -tasso di risposta emoglobinica durante il periodo di correzione e valutazione (prime 28 settimane) definito come un aumento >1g/dl vs baseline e una concentrazione >11g/dl senza trasfusioni di sangue durante le 24 settimane (ITT). End-point secondari: -valori e variazioni della concentrazione di Hb -tempo di risposta emoglobinica -incidenza di trasfusioni Il tasso di risposta: 93.3% (IC 95%: 88% a 97%) per il gruppo C.E.R.A. 91.3% (IC 95%: 80% a 97%) per il gruppo epoetina. Il trattamento C.E.R.A. ha risposto ai criteri inferiorità. Il picco di [Hb] è stato di: g/dl per il gruppo C.E.R.A g/dl per il gruppo epoetina 2

5 W. Sulowicz Clin J Am Soc Nephrol 2007 [7] 572 pz >18 anni con IRC in emodialisi o dialisi peritoneale, stabilizzati con trattamento di epoetina sc da 1 a 3 volte a settimana. Randomizzazione 1:1:1: - C.E.R.A. sc Q2W [N=190] - C.E.R.A. sc Q4W [N=191] - trattamento standard con epoetina sc da 1 a 3 volte a settimana [N=191] per un totale di 36 settimane (periodo di titolazione + periodo di valutazione). Il dosaggio di partenza dipendeva dal dosaggio precedentemente assunto di epoetina. inferiorità, a 3 bracci End-point primario: -variazione media della concentrazione di Hb dal baseline al periodo di valutazione (settimana 36) (PP). End-point secondari: -n. pz che nel periodo di valutazione ha mantenuto [Hb] entro +/- 1 g/dl rispetto al valore medio del baseline. -incidenza di trasfusioni durante il periodo di correzione e valutazione. La variazione media aggiustata della [Hb] è stata di: g/dl per C.E.R.A. Q4W g/dl per C.E.R.A. Q2W g/dl per epoetina E' stata confermata la non inferiorità dei due schemi terapeutici di C.E.R.A. vs epoetina. Il tasso di risposta è stato del 66.1, 75.6 e 72.2% rispettivamente per il gruppo C.E.R.A. una volta al mese, C.E.R.A. 2 volte al mese e epoetina. 3 N. W. Levin The Lancet 2007 [8] 673 pz >18 anni con IRC e anemia in emodialisi o dialisi peritoneale in trattamento stabile con epoetina ev da almeno 8 settimane prima dello screening. Trattamento: - C.E.R.A. ev Q2W [N=223] - C.E.R.A. ev Q4W [N=224] -trattamento standard con epoetina ev [226] Per un periodo di 36 settimane (titolazione e valutazione) + 16 settimane di follow up Il dosaggio di partenza dipendeva dal dosaggio precedentemente assunto di epoetina. inferiorità, a 3 bracci End-point primario: -Variazione media della [Hb] tra il baseline e il periodo di valutazione (PP). End-point secondari: -n. pz che nel periodo di valutazione ha mantenuto [Hb] entro +/- 1 g/dl rispetto al valore medio del baseline. -incidenza di trasfusioni durante il periodo di correzione e valutazione. La variazione media aggiustata della [Hb] : g/l per C.E.R.A. Q2W -0.25g/l per C.E.R.A. Q4W g/l per trattamento con epoetine E' stata confermata la non inferiorità di entrambi gli schemi terapeutici C.E.R.A. vs epoetina standard. Il tasso di risposta è stato di 68%, 68% e 67% rispettivamente per il gruppo C.E.R.A. 2 volte al mese, C.E.R.A. 1 volta al mese e epoetina 3 B. Spinowitsz Am J Nephrology [9] 336 pz >18 anni con IRC e anemia in emodialisi o dialisi peritoneale da almeno 12 settimane prima e durante il periodo di screening, in trattamento stabile con epoetina sc o ev (da 1 a 3 volte a settimana) da almeno 8 settimane prima dello screening. Randomizzazione 1:1: - C.E.R.A. Q2W in via ev o sc (stessa via del precedente trattamento con epoetina) [n=168] - epoetina alfa o beta alla stessa modalità del trattamento standard assunto precedentemente [n=168] Per un totale di 36 settimane (periodo di correzione e periodo di valutazione) inferiorità End-point primario: -Variazione media della [Hb] tra il baseline e il periodo di valutazione (PP) End-point secondari: -n. pz che nel periodo di valutazione ha mantenuto [Hb] entro +/- 1 g/dl rispetto al valore medio del baseline. -incidenza di trasfusioni durante il periodo di correzione e valutazione. La variazione media aggiustata della [Hb] è risultata simile per i 2 trattamenti durante tutto il periodo dello studio ed è stata di: g/dl per C.E.R.A g/dl per epoetina Il tasso di risposta è stato del 68.5% e 67.7% rispettivamente per il braccio trattato con C.E.R.A. e epoetina. 2

6 B. Canaud Nephrol Dial Transplant 2006 (reperito solo abstract) [10] 313 pz >18 anni con IRC e anemia in emodialisi o dialisi peritoneale, in trattamento stabile con darbepoetina alfa Randomizzazione 1:1: - C.E.R.A. ev Q2W [N=157] - darbepoetina alfa alla stessa modalità del trattamento standard assunto precedentemente [156] inferiorità End-point primario: -Variazione media della [Hb] tra il baseline e il periodo di valutazione Il livello medio di emoglobinemia durante il periodo di valutazione è stato di 12.0 g/dl per il braccio C.E.R.A. vs 11.8 g/dl per il braccio darbepoetina (differenza 0.18 g/dl). Questo risultato dimostra la non inferiorità del C.E.R.A. vs darbepoetina. non calcolabil e IRC: insufficienza renale cronica C.E.R.A.: metossipolietilenglicole epoetina beta ESA: fattori stimolanti la produzione di eritropoietina PP= popolazione per protocol ITT: popolazione intention to treat QW: once weekly; Q2W: once every 2 week; Q4W: once every 4 week *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.

7 Dati di sicurezza L'EMEA nella Scientific Discussion riporta i dati di sicurezza che provengono dai 6 studi comparativi di fase e da 4 studi di fase II. Queste analisi hanno coinvolto in totale 2737 pazienti con anemia correlata a IRC: 1789 trattati con metossietilenglicole epoetina beta e 958 con il comparator (epoetina alfa o beta o darbepoetina alfa) [2]. Metossietilenglicole epoetina beta è stato somministrato ogni 2 o 4 settimane nella maggior parte dei pazienti, per almeno 6 mesi in 1451 pazienti e per più di 12 mesi in 1144 pazienti. Approssimativamente l'85% dei pazienti era sottoposto a dialisi. Il tasso globale di eventi avversi è stato del 88.8% nei pazienti trattati con metossietilenglicole epoetina beta rispetto a 90.9% nei pazienti trattati con il comparator, mentre quelli considerati correlati al trattamento sono stati riportati rispettivamente nel 6% e 3.5% dei pazienti. Gli eventi avversi riportati più frequentemente nel gruppo trattato con metossipolietilenglicole epoetina beta sono stati: ipertensione (13%), diarrea (11%) e nasofaringite (11%). Altri eventi avversi comuni in entrambi i gruppi di trattamento sono stati mal di testa, infezioni del tratto respiratorio, spasmi muscolari e ipotensione posturale. La maggior parte degli eventi avversi sono stati di lieve e media entità ed erano correlati alle comorbilità presenti nei pazienti. Eventi avversi gravi sono stati riportati nel 37% dei trattati con metossipolietilenglicole epoetina beta e nel 40% dei trattati con altre ESA; l'emorragia gastrointestinale è stato l'unico evento avverso grave che è stato più frequente nel gruppo metossietilenglicole epoetina beta rispetto al comparator (3% vs 2%). Negli studi di fase l'incidenza di decessi è stata 5,7% nel gruppo metossipolietilenglicole epoetina beta e 6,1% ne gruppo comparator. Valutazione della qualità degli studi Secondo la scala Jadad 3 studi presentavano un punteggio sufficiente per definire una buona qualità mentre in due studi presentavano punteggio 2 (scarsa qualità). Per uno studio il punteggio non è stato calcolato in quanto reperito solo in formato di abstract. Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano sono presenti 44 studi in corso di fase e IV per metossipolietilenglicole epoetina beta [11]. La maggior parte di questi studi valutano l'efficacia e sicurezza del farmaco in pazienti adulti con anemia associata a IRC dializzati o meno, confrontato a terapia tradizionale (epoetina o darbepoetina). Un unico studio prevede l'arruolamento di pazienti pediatrici ed è riportato in tabella. Nel registro dell'osservatorio nazionale dell'aifa sono presenti 2 studi in corso per questo farmaco (dettagli riportati in tabella) [12]. Registro Pazienti e trattamento Disegno Fase Misure di esito Note Osservatorio dell'aifa Clinicaltrials.gov Pz affetti da IRC dializzati e pz non sottoposti a terapia sostitutiva.[n=2800] Trattamento con metossipolietilenglicole epoetina beta o comparator (altro ESA) aperto, IV Mortalità per qualsiasi causa e morbilità per eventi cardiovascolari In fase di approvazion e Osservatorio dell'aifa Pz pediatrici con anemia correlata a IRC Trattamento: Metossipolietilenglicole epoetina beta ev Aperto, a dose multipla Dose iniziale ottimale di farmaco per terapia di mantenimento In fase di approvazion e Clinicaltrials.gov Pz pediatrici con anemia dovuta a IRC a seguito di trapianto renale.[n=297] Trattamento: metossipolietilenglicole epoetina beta sc somministrato mensilmente vs epoetina alfa aperto, controllato % di pz che hanno mantenuto una [Hb] >1g/dl rispetto al baseline e tra 10-12g/dl durante il periodo di valutazione. In reclutament o Altri report HTA Il report dello Scottish Medicines Consortium raccomanda la terapia con metossipolietilenglicole epoetina beta nel trattamento dell'anemia associata ad insufficienza renale cronica [13]. Il report conclude che vari

8 studi clinici hanno dimostrato l'efficacia del farmaco nel correggere e mantenere i livelli di emoglobinemia per più di un anno in pazienti dializzati, quando somministrato per via sottocutanea o endovenosa. Inoltre è stata dimostrata la non inferiorità del trattamento rispetto ad altri agenti stimolanti l'eritropoiesi. Il report riporta un'analisi di minimizzazione dei costi sulla base di un programma di studio che dimostra l'equivalenza di CERA vs la darbepoetina usata come comparator nello studio. Nel caso in cui i dati venissero da confronti vs l'epoetina, il dosaggio di epoetina è stato convertito nell'equivalente di darbepoetina (rapporto 200:1 tra epoetina alfa e darbepoetina). L'analisi presentata dal produttore mette in luce che CERA risulterebbe costo efficace in tutte le tipologie di pazienti di seguito elencate: pazienti in predialisi, pazienti naive in dialisi, pazienti in dialisi precedentemente trattati con altre epoetine. Il risparmio annuale si attesta su 765 nei pazienti dializzati trasferiti da epoetine a CERA, mentre sarebbe inferiore negli altri pazienti. Il report Has francese conclude che il farmaco non apporta alcun miglioramento (livello V) rispetto agli altri agenti stimolanti l'eritropoiesi indicati per la correzione dell'anemia associata a insufficienza renale cronica [14]. Analisi economiche Non sono pubblicate in letteratura analisi economiche relative a C.E.R.A. L'unica analisi economica reperita è stata presentata dalla Ditta allo Scottish Medicines Consortium ed è descritta nella sezione altri report HTA [13]. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del trattamento all ospedale di un mese con il farmaco nella fase dei correzione è di circa 190,00 e risulta inferiore rispetto al costo del trattamento con epoetina alfa (dialisi e non dialisi), epoetina beta e darbepoetina nei pazienti in dialisi; è invece molto simile al costo della terapia con darbepoetina alfa e epoetina beta nei pazienti non in dialisi. Quando si considera un mese di terapia nella fase di mantenimento il costo all ospedale del trattamento con il farmaco oggetto di valutazione rimane invariato e risulta inferiore al costo della terapia con epoetina alfa (dialisi e non dialisi), darbepoetina e epoetina beta nei pazienti in dialisi mentre è superiore a quello di epoetina beta nei pazienti non in dialisi. FASE DI CORREZIONE Principio attivo Metossipolietilenglicole epoetina beta Dosaggio Pazienti mai precedentemente trattati con epoetine 0,6mcg/kg ogni 2 settimane (ev) DIALISI: 0,6mcg/kg ogni 2 settimane (sc) Costo all'ospedale per mese di terapia Costo al pubblico per mese di terapia 192,90* 335,14 Note Non è stato calcolato spreco di farmaco in quanto ogni siringa può essere utilizzata entro 30 giorni dall'apertura. Costo delle alternative: Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedale per mese di terapia Costo al pubblico per mese di terapia Note Epoetina alfa 50UI/kg 3 volte a sett (ev) DIALISI: 50UI/kg 3 volte a sett (sc) 408,84* 747,60 Non è stato calcolato spreco di farmaco in quanto ogni siringa può essere utilizzata entro 3 giorni dall'apertura.

9 Epoetina beta 40UI/kg 3 volte a sett (ev) DIALISI: 20UI/kg 3 volte a sett (sc) 310,00* 207,12* 461,16 307,56 Non è stato calcolato spreco di farmaco in quanto ogni siringa può essere utilizzata entro 5 giorni dall'apertura. Darbepoetina alfa 0,45mcg/kg alla settimana (ev o sc) DIALISI: 0,75mcg/kg ogni 2 sett (sc) 223,12* 186,00* 387,68 323,31 FASE DI MANTENIMENTO: Principio attivo Metossipolietilenglicole epoetina beta Costo delle alternative: Dosaggio Pazienti mai precedentemente trattati con epoetine 1,2mcg/kg ogni mese (ev) DIALISI: 1,2mcg/kg ogni mese (sc) Costo all'ospedale per mese di terapia Costo al pubblico per mese di terapia 192,91* 335,13 Note Non è stato calcolato spreco di farmaco in quanto ogni fiala può essere utilizzata entro 30 giorni dall'apertura. Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedale per mese di terapia Costo al pubblico per mese di terapia Note Epoetina alfa UI/kg a settimana (ev) DIALISI: 204,40-715,52* 1.431,00* 373, , ,84 Non è stato calcolato spreco di farmaco in quanto ogni siringa può essere utilizzata entro 3 giorni dall'apertura. dose massima di 200 UI/kg 3 volte a sett Epoetina beta 20UI/kg 3 volte a sett (ev) DIALISI: 207,12* 103,32* 307,56 153,12 Non è stato calcolato spreco di farmaco in quanto non è stato calcolato spreco di farmaco in quanto ogni siringa può essere utilizzata entro 5 giorni dall'apertura 10UI/kg 3 volte a sett (sc)

10 Darbepoetina alfa 0,90 mcg/kg ogni 2 sett (ev) DIALISI: 1,50 mcg/kg ogni mese (sc) 223,18* 185,97* 387,72 323,09 * prezzi ex-factory forniti da ditta produttrice Bibliografia 1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 2. Emea scientific discussion. Mircera. 3. Locatelli F. et al. Nephrol Dial Transplant (2004) 19 [Suppl 2]: ii16-ii (accesso 06/12/2008) 5. C. Macdougall. Clin J Am Soc Nephrol, 2008; 3: M. Klinger. American Journal of Kidney Disease, 2007; 6: W. Sulowicz. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2: N. W. Levin. The Lancet 2007;370: B. Spinowitz. Am J of Nephrol 2008; 28: B. Canaud. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:iv157 (abstract) (accesso del 17/11/2008) (accesso del 17/11/2008) 13. Scottish Medicines Consortium (accesso del 18/11/2008) (accesso il 18/11/2008) SINTESI Caratteristiche del prodotto Metossipolietilenglicole-epoetina beta è la formulazione pegilata della epoetina beta. Si tratta di un attivatore continuo del recettore dell eritropoietina che mostra, rispetto all eritropoietina, un'attività diversa a livello recettoriale, caratterizzata da un'associazione più lenta e una dissociazione più rapida dal recettore, un'attività specifica ridotta in vitro con un aumentata attività in vivo, nonché un'emivita più lunga. Inquadramento della patologia L'insufficienza renale cronica (IRC) è una patologia caratterizzata da una riduzione progressiva del parenchima renale. Il decorso clinico della patologia può essere suddiviso in 5 stadi successivi in base alla variazione del tasso di filtrazione glomerulare (GFR). Secondo questa classificazione l'insufficienza renale cronica è definita sia come danno renale che come un valore di GFR<60ml/min/1.73m 2 per almeno 3 mesi. L'anemia è una complicazione comune nei pazienti con IRC e, benché la patogenesi sia multifattoriale, la diminuita produzione di eritropoietina (un ormone prodotto dal rene), è considerato il principale fattore eziologico. L'anemia si può osservare già negli stadi precoci della patologia ed è presente nel 90% dei pazienti dializzati all'ultimo stadio della malattia. Questa condizione anemica causa un diminuito apporto di ossigeno ai tessuti con conseguente senso di fatica e diminuzione della capacità di eseguire sforzi. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida europee "European Best Practice Guideline" del 2004 raccomandano l'utilizzo degli agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) per tutti quei pazienti con insufficienza renale cronica che sviluppano anemia (Hb<11 g/dl). Le linee guida non riportano raccomandazioni riguardanti la scelta dei singoli ESA. Inoltre viene raccomandato la somministrazione di integratori di ferro in tutti i pazienti in trattamento con ESA (livello di raccomandazione B). Possono essere somministrate inoltre vitamine e terapie adiuvanti al fine di ottimizzare la risposta del paziente al trattamento con ESA. Una revisione del NICE sul trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica specifica che non ci sono evidenze di differenze in termini di efficacia tra le diverse ESA. Trattamenti alternativi I trattamenti alternativi comprendono gli altri agenti stimolanti l'eritropoiesi quali: epoetina alfa e beta e darbepoetina alfa, tutte somministrabili per via endovenosa o sottocutanea, però con tempi di somministrazione diversi (1 a 3 volte/settimana per epoetina alfa e beta e darbepoetina da 1

11 volta/settimana a 1 volta/mese). Si sottolinea che tali alternative presentano un maggior numero di indicazioni rispetto a metossipolietilenglicole-epoetina beta. Dati di efficacia L'efficacia di metossipolietilenglicole epoetina beta è stata valutata principalmente in 6 studi clinici multicentrici, di fase, randomizzati, in aperto, tutti inferiorità, che hanno valutato l'efficacia del farmaco in pazienti con anemia associata a IRC, che potevano essere sottoposti o meno a dialisi. Tutti gli studi hanno raggiunto l'obiettivo primario di dimostrare la non inferiorità del trattamento C.E.R.A. vs E.S.A. Due studi hanno valutato C.E.R.A. come terapia iniziale: uno studio ha reclutato pazienti adulti con anemia correlata a IRC di stadio 3 o 4, non dializzati, con una concentrazione di Hb al baseline di 8-11 g/dl e livelli adeguati di ferro. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere: metossipolietilenglicole epoetina beta o darbepoetina alfa. Il primo end-point di efficacia era il tasso di risposta Hb che è stato di 97.5% per il braccio metossipolietilenglicole epoetina beta vs 96.3% del comparator. Un altro studio ha reclutato pazienti adulti con anemia correlata a IRC di fase 5, che stavano ricevendo un'adeguata emodialisi o dialisi peritoneale, con una concentrazione di Hb al baseline di 8-11 g/dl e livelli adeguati di ferro. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto di 3:1 a ricevere: metossipolietilenglicole epoetina beta o epoetina alfa o beta alla dose adeguata. L'obiettivo primario, come nel precedente studio, riguardava il tasso di risposta emoglobinica, che è risultata del 93% per il braccio metossipolietilenglicole epoetina beta vs 91% del comparator. Quattro studi hanno valutato l'efficacia di metossipolietilenglicole epoetina beta nella terapia di mantenimento, in pazienti con anemia correlata a IRC sottoposti a dialisi e già in trattamento con un altro ESA (epoetina alfa, beta o darbepoetina).gli studi presentavano lo stesso disegno e la differenza stava nel tipo di somministrazione (sottocutanea o endovenosa). L'obiettivo primario di efficacia è stato la variazione della concentrazione di Hb tra il baseline ed il periodo di assestamento (settimana 36). La non inferiorità rispetto al comparator è stata dimostrata in tutti gli studi. Dati di sicurezza L'EMEA nella Scientific Discussion riporta i dati di sicurezza che provengono dai 6 studi comparativi di fase e da 4 studi di fase II. Approssimativamente l'85% dei pazienti era sottoposto a dialisi. Il tasso globale di eventi avversi è stato del 88.8% nei pazienti trattati con metossietilenglicole epoetina beta rispetto a 90.9% nei pazienti trattati con il comparator, mentre quelli considerati correlati al trattamento sono stati riportati rispettivamente nel 6% e 3.5% dei pazienti. Gli eventi avversi riportati più frequentemente nel gruppo trattato con metossipolietilenglicole epoetina beta sono stati: ipertensione (13%), diarrea (11%) e nasofaringite (11%). La maggior parte degli eventi avversi sono stati di lieve e media entità ed erano correlati alle comorbilità presenti nei pazienti. Eventi avversi gravi sono stati riportati nel 37% dei trattati con metossipolietilenglicole epoetina beta e nel 40% dei trattati con altre ESA. Altri report HTA Il report dello Scottish Medicines Consortium raccomanda la terapia con metossipolietilenglicole epoetina beta nel trattamento dell'anemia associata ad insufficienza renale cronica. Il report Has francese conclude che il farmaco non apporta alcun miglioramento (livello V) rispetto agli altri agenti stimolanti l'eritropoiesi indicati per la correzione dell'anemia associata a insufficienza renale cronica. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del trattamento all ospedale di un mese con il farmaco nella fase dei correzione è di circa 190,00 e risulta inferiore rispetto al costo del trattamento con epoetina alfa (dialisi e non dialisi), epoetina beta e darbepoetina nei pazienti in dialisi; è invece molto simile al costo della terapia con darbepoetina alfa e epoetina beta nei pazienti non in dialisi. Quando si considera un mese di terapia nella fase di mantenimento il costo all ospedale del trattamento con il farmaco oggetto di valutazione rimane invariato e risulta inferiore al costo della terapia con epoetina alfa (dialisi e non dialisi), darbepoetina e epoetina beta nei pazienti in dialisi mentre è superiore a quello di epoetina beta nei pazienti non in dialisi.