ANIDULAFUNGINA ( )

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1 ANIDULAFUNGINA ( ) Specialità: Ecalta (Pfizer Italia srl) Forma farmaceutica: FL 30 ML 100MG - Prezzo: euro 594 ATC: J02AX06 Categoria terapeutica: Altri antimicotici per uso sistemico Fascia di rimborsabilità: H OSP-1 Indicazioni ministeriali: Trattamento delle candidiasi invasive in pazienti adulti non neutropenici. ECALTA è stato studiato principalmente in pazienti con candidemia e solo in un numero limitato di pazienti con infezioni da Candida profonde dei tessuti o associate alla formazione di ascessi Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito Nota Ufficiale: Inserito con richiesta motivata per singolo paziente: Nel trattamento della candidiasi invasiva limitatamente ai pazienti adulti non neutropenici che hanno mostrato intolleranza o che hanno fallito il trattamento con fluconazolo. Caratteristiche del prodotto Anidulafungina è un echinocandina semi-sintetica, un lipopeptide sintetizzato da un prodotto di fermentazione dell Aspergillus nidulans. Anidulafungina inibisce in modo selettivo la beta (1,3)-Dglucano-sintasi, un enzima presente nelle cellule dei funghi, ma non dei mammiferi. Questo comporta un inibizione della formazione di beta (1,3)-D-glucano, un componente essenziale della parete delle cellule fungine. Anidulafungina ha dimostrato un attività fungicida nei confronti di Candida spp. e un attività nei confronti delle aree di crescita cellulare attiva delle ife di Aspergillus fumigatus [1]. Inquadramento della patologia La Candida è uno dei più comuni funghi patogeni e costituisce un significativo problema medico. Le infezioni da Candida sono diventate una delle principali cause di infezioni ospedaliere del torrente circolatorio. L'uso di antibiotici ad ampio spettro, la chemioterapia citotossica, i trapianti d'organo, l'impianto di protesi e l'uso di cateteri intravascolari hanno favorito la grande prevalenza di infezioni fungine sistemiche durante gli ultimi vent'anni. Le persone immunodepresse, tra cui i neutropenici, corrono un alto rischio di infezioni da Candida gravi e in alcuni casi mortali. Il patogeno predominante in queste infezioni è la Candida Albicans, anche se durante l'ultimo decennio sono aumentate le infezioni causate da specie non albicans. L'uso di derivati azolici, in modo particolare nella profilassi, è considerato uno dei principali fattori che hanno contribuito a questo cambiamento. Questa variazione di epidemiologia delle infezioni da Candida ha importanti implicazioni cliniche e terapeutiche, poiché molte specie di Candida non albicans non sono suscettibili agli agenti antifungini utilizzati fino ad oggi. Oltre a ciò, l'uso ormai consolidato di derivati azolici, in particolare del fluconazolo, hanno fatto aumentare lo sviluppo di ceppi resistenti [2]. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida dell'infectious Diseases Society of America del 2004 [3] raccomandano varie strategie terapeutiche nel trattamento della Candidemia invasiva. Le linee guida non riportano il trattamento con Anidulafungina in quanto il farmaco non era ancora stato autorizzato nel momento della pubblicazione delle linee guida. Esse consigliano di iniziare la terapia con caspofungin, fluconazolo, amfotericina B o l'associazione di fluconazolo e amfotericina B. La scelta tra questi tipi di trattamento dipende dallo stato clinico del paziente, dalla specie di Candida e/o dalla suscettibilità della specie isolata al farmaco, dalla tossicità del farmaco, dalla presenza nel paziente di disfunzioni di qualche organo che potrebbero

2 compromettere la clearance del farmaco. Caspofungin è raccomandato per l'ampio spettro d'azioni nei confronti delle diverse specie di candida e per un basso tasso di effetti avversi correlati al trattamento (livello di raccomandazione A-I). Nei pazienti clinicamente stabili che non abbiano ricevuto recentemente terapie con azoli, un'altra scelta appropriata secondo le linee guida è il fluconazolo (livello di raccomandazione A-I). Per pazienti clinicamente instabili, nel caso in cui non sia stata identificata la specie di candida, fluconazolo è stato utilizzato con successo ma viene preferito il trattamento con Amfotericina B deossicolato per il suo ampio spettro d'azione. Se si sceglie una formulazione lipidica il dosaggio appropriato è 3mg/kg/die (livello di raccomandazione C-III). L'associazione Amfotericina Desossicolato e fluconazolo (livello di raccomandazione A-I). Voriconazolo è raccomandato in quei pazienti infetti da ceppi resistenti a fluconazolo, incluso C. krusei (livello di raccomandazione B-III). Una più recente review sulle strategie terapeutiche per la candidiasi disseminata [4] riporta che, sulla base dei dati di efficacia clinica, sicurezza e analisi dei costi, la terapia di prima scelta è il fluconazolo nei pazienti emodinamicamente stabili e non neutropenici (se l'infezione non è causata da specie resistenti agli azoli: C. glabrata o C krusei). Per i pazienti non stabili emodinamicamente o neutropenici, vengono preferiti i trattamenti con echinocandine, polieni o il voriconazolo. La scelta terapeutica iniziale può essere modificata a seconda della risposta del paziente e la successiva individuazione della specie del patogeno. Le echinocandine o i polieni ad dose alta sono da preferire nel trattamento di infezioni con C. glabrata o C Krusei. Secondo una recente review di Drugs la scelta del trattamento dipende molto dalla conta dei neutrofili e stabilità emodinamica. Nei pazienti non neutropenici le echinocandine dovrebbero essere considerate la prima scelta, mentre i pazienti con specie di Candida sensibili dovrebbero essere trasferiti a fluconazolo. nei pazienti neutropenici Caspofungin e Micafungina potrebbero essere preferiti ad Anidulafungina. Amfotericina liposomiale è una seconda scelta in entrambi i casi [5]. Trattamenti alternativi Antimicotici - derivati triazolici: itraconazolo: candidosi sistemiche (adulti e bambini). voriconazolo (adulti e bambini>2anni): trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici; trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei). fluconazolo (adulti e bambini): candidiasi sistemiche: incluse candidemia e candidiasi disseminata ed altre forme invasive di infezioni da Candida tra cui: esofagite, endocardite, peritonite, infezioni polmonari, gastrointestinali, oculari e genito-urinarie; pazienti affetti da patologie maligne ricoverati presso unità di terapia intensiva sottoposti a terapie immunosoppressive o chemioterapia antineoplastica o in condizioni che possano predisporre ad infezioni da Candida. Antimicotici - antibiotici: Amfotericina B (Fungizone): trattamento delle infezioni micotiche disseminate, potenzialmente gravi e progressive (non va usata per micosi non invasive). Amfotericina in complessi lipidici Abelcet: trattamento delle candidosi invasive sistemiche; terapia di seconda linea nel trattamento di infezioni fungine sistemiche documentate o presunte in pazienti che non hanno risposto alla comune amfotericina B o ad altri agenti antifungini; in pazienti con insufficienza renale o che hanno sviluppato danno renale da amfotericina B convenzionale, o comunque con controindicazioni all amfotericina B convenzionale (adulti e bambini). Amfotericina liposomiale Ambisome: trattamento di severe micosi sistemiche e/o profonde (tra cui candidasi disseminate) in pazienti che non hanno risposto o che hanno sviluppato nefrotossicità alla comune amfotericina, oppure in pazienti con controindicazioni renali (adulti e bambini). Antimicotici - altre echinocandine: Caspofungin: trattamento della candidiasi invasiva (solo adulti). Dati di efficacia I dati di efficacia di Anidulafungina nel trattamento della candidemia invasiva provengono principalmente dai risultati di uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, in pazienti con diagnosi di candidemia (definita come almeno un'emocultura positiva) o altre forme di candidiasi invasiva (definita come una cultura positiva proveniente da un sito sterile) nelle 96 ore precedenti l'arruolamento [6]. Lo studio era disegnato per stabilire la non inferiorità di anidulafungina rispetto a fluconazolo. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere anidulafungina ev o fluconazolo ev per un periodo variabile da 14 a 42 giorni (almeno per altri 14 giorni dopo un'emocultura negativa e miglioramento dei segni e dei sintomi). Inoltre, dopo almeno 10 giorni di terapia ev, i pazienti potevano passare al trattamento con fluconazolo orale (400mg al giorno) a discrezione degli sperimentatori, se potevano tollerare la terapia orale, erano senza febbre per almeno 24 ore, l'ultima emocultura era negativa per Candida e se vi erano stati dei miglioramenti clinici. L'obiettivo primario dello studio era il successo nella risposta globale (clinica e microbiologica), alla fine della terapia ev, nella popolazione ITT microbiologica (tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di trattamento e avevano riportato un'emocultura positiva per candida

3 al baseline). Il successo clinico era definito come la guarigione o il miglioramento dei segni e sintomi dell'infezione da Candida e la conseguente cessata necessità di continuazione della terapia ev o il passaggio alla terapia orale. Il successo microbiologico era definito come l'eradicazione del patogeno. I criteri per stabilire la non inferiorità di anidulafungina rispetto a fluconazolo consideravano una differenza nella risposta globale maggiore di -20% con un intervallo di confidenza del 95%. La durata media della terapia ev è stata di 13,5 giorni per anidulafungina e 12,1 giorni per fluconazolo mentre i pazienti che sono passati alla terapia con fluconazolo orale sono stati il 26% e il 28% rispettivamente per anidulafungina e fluconazolo. I risultati rispetto l'obiettivo primario hanno dimostrato la non inferiorità dei trattamenti (vedi dettagli in tabella). L'EMEA nella scientific discussion [2] riporta i dati anche di uno studio di fase II, randomizzato, in pazienti con diagnosi Candidemia invasiva, trattati con anidulafungina ev a tre diversi dosaggi: 50mg, 100mg e 150mg al giorno [7]. I risultati dello studio (il cui obiettivo primario era anche in questo caso il tasso di risposta globale) hanno dimostrato la superiorità dei due regimi più alti (100 e 150mg/die) vs il regime di 50mg/die. Referenza Pazienti e trattamento Reboli AC N Engl J Med 2007 [6] 245 pz di età >16 anni, con candidemia o altre forme di candidosi invasiva - anidulafungina ev, 200mg giorno 1 e 100mg giorni successivi [N=131]. - fluconazolo ev, 800mg giorno 1 e 400mg giorni successivi [N=125]. Durata del trattamento: da 14 a 42 giorni (almeno 2 settimane dalla risoluzione dell'infezione). Tutti i pz potevano riceve fluconazolo orale 400mg al giorno, dopo almeno 10 giorni di trattamento ev. Disegno RCT, multicentrico, doppio cieco, controllato, di non inferiorità. FaseMisure di esito III End-point primario: % di risposta globale (clinica e microbiologica) alla fine del trattamento per via ev End-point secondari: % di risposta globale alla fine della terapia ev e os, alla visita di follow-up a 2 settimane e a 6 settimane, risposta microbiologica per paziente e per patogeno, morte per ogni causa. Risultati principali End-point I: -75,6% anidulafungina -60,2% fluconazolo Differenza 15,4 %, IC 95%(3,8% - 27%), rispondente ai criteri di non inferiorità. End-point secondari: confermata la non inferiorità Jadad score * Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a 2. Dati di sicurezza Nello studio di fase 3 vs fluconazolo, il numero di eventi avversi correlati al trattamento sono risultati simili in entrambi i gruppi di trattamento (24,4% nel braccio anidulafungina e 26,4% nel braccio fluconazolo) e sono stati soprattutto: diarrea, ipocalemia ed aumento delle transaminasi. Livelli elevati di enzimi epatici correlati al trattamento sono stati riportati più frequentemente nel gruppo fluconazolo rispetto che nel gruppo anidulafungina ( 7,2% vs 1,5%, p=0.03). Eventi avversi seri correlati al trattamento sono stati riportati in 2 pazienti in entrambi i gruppi di trattamento ed in particolare nel gruppo anidulafungina un paziente ha riportato fibrillazione atriale e un altro ha riportato convulsioni, mentre nel gruppo fluconazolo è stato riportato un caso di trombosi venosa profonda e un caso di aumento del livello degli enzimi epatici [2,6]. Valutazione della qualità degli studi 4*

4 Lo studio principale presenta un punteggio della Jadad Scale superiore a 3, indice di buona qualità della pubblicazione. Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano [8] sono presenti pochi studi in corso per anidulafungina nel trattamento della candidiasi invasiva. Si tratta soprattutto di studi in aperto, non randomizzati e solo 6 di questi sono di fase III o IV. Uno studio, presente anche nel registro dell'osservatorio nazionale dell'aifa [9], intende valutare la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di anidulafungina nel trattamento di soggetti in età pediatrica con candidosi invasiva o candidemia. Si tratta di uno studio di fase III, in aperto, non randomizzato che prevede l'arruolamento di circa 60 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni. Altri report HTA Il report dello Scottish Medicines Consortium [10] ha deciso di raccomandare il farmaco con una specifica limitazione. Secondo tale report il farmaco ha dimostrato di avere la stessa efficacia di altri antifungini in pazienti che, per la maggior parte, erano affetti di candidemia. Il suo uso deve essere, pertanto, riservato a quei pazienti intolleranti a fluconazolo e affetti da una forma di candidiasi resistente a fluconazolo. Il report Has francese [11] afferma che anidulafungina non apporta alcun miglioramento rispetto alle specialità a base di fluconazolo (livello V), questa conclusione è dovuta alla mancanza di dati sufficienti a dimostrare l'efficacia nei confronti di fluconazolo. Analisi economiche Non sono pubblicate analisi economiche sul farmaco. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo della terapia è molto maggiore di fluconazolo (comparator) e amfotericina desossicolato e voriconazolo os. E' sovrapponibile alla formulazione in complessi lipidiche d'amfotericina e leggermente inferiore a caspofungin e voriconazolo ev e all'amfotericina liposomiale. Principio attivo Dosaggio medio da scheda tecnica Costo all'ospedale per settimana di terapia Spreco di farmaco 200mg nel giorno 1 e 100mg nei Anidulafungina 2.448,00* giorni successivi ---- Costo delle alternative Note Principio attivo Fluconazolo fl Amfotericina B desossicolato Amfotericina B liposomiale fl Amfotericina B complessi lipidici fl Dosaggio medio da scheda tecnica 400mg nel giorno 1 e 200mg nei giorni successivi 0,25-1,5mg/kg al giorno da 1 mg/kg a 3 mg/kg al giorno Costo all'ospedale per settimana di terapia 129, Spreco di farmaco 36,54-73,08 23, , ,84 622,77 5mg/kg al giorno 2.412,20* 301,52 Caspfungin 50mg al giorno 2.808,33* ---- Voriconazolo fl 6mg/kg bid nel giorno 1 e 4mg/kg bid nei giorni successivi 2.810,25* ---- Voriconazolo cpr 200 mg bid 528,64* ---- * prezzi ex factory, forniti da ditta produttrice Note Nel dosaggio da 0,25mg/kg al giorno calcolato per una persona di 70 kg si sprecano più di 30mg al giorno Nel dosaggio di 1mg/kg al giorno calcolato per una persona di 70kg si sprecano 300mg al giorno Nel dosaggio calcolato per una persona di 70kg si sprecano 50mg al giorno (mezza fl)

5 prezzi al 50% iva esclusa, da banca dati Farmadati 2008 Bibliografia 1) Riassunto delle caratteristiche del prodotto 2) Emea, Scientific Discussion: Anidulafungin 3) Pappas PG et al. Clin Infec Dis 2004;38: ) Spellberg B.J. et al, Clin Infec Dis 2006;42: ) Ruping M.J.G.T. e al. Drugs 2008;68 (14): ) Reboli A. et al. N Engl J Med 2007; 356: ) Krause D.S. et al. Antimicrobal Agent and Chemotherapy 2004; 48 (6): ) (accesso 2/11/2008) 9) (accesso 2/11/2008) 10) (accesso 2/11/2008) 11) (accesso 2/11/2008) SINTESI Caratteristiche del prodotto Anidulafungina è un echinocandina semi-sintetica, un lipopeptide sintetizzato da un prodotto di fermentazione dell Aspergillus nidulans. Anidulafungina inibisce in modo selettivo la beta (1,3)-Dglucano-sintasi, un enzima presente nelle cellule dei funghi, ma non dei mammiferi. Questo comporta un inibizione della formazione di beta (1,3)-D-glucano, un componente essenziale della parete delle cellule fungine. Inquadramento della patologia La Candida è uno dei più comuni funghi patogeni e costituisce un significativo problema medico. Le infezioni da Candida sono diventate una delle principali cause di infezioni ospedaliere del torrente circolatorio. L'uso di antibiotici ad ampio spettro, la chemioterapia citotossica, i trapianti d'organo, l'impianto di protesi e l'uso di cateteri intravascolari hanno favorito la grande prevalenza di infezioni fungine sistemiche durante gli ultimi vent'anni. Oltre a ciò, l'uso ormai consolidato di derivati azolici, in particolare del fluconazolo, hanno fatto aumentare lo sviluppo di ceppi resistenti. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida dell'infectious Diseases Society of America del 2004 raccomandano varie strategie terapeutiche nel trattamento della Candidemia invasiva. In particolare le linee guida consigliano di iniziare la terapia con caspofungin, fluconazolo, amfotericina B o l'associazione di fluconazolo e amfotericina B. Le linee guida non riportano il trattamento con Anidulafungina in quanto il farmaco non era ancora stato autorizzato nel momento della pubblicazione delle linee guida. Una più recente review sulle strategie terapeutiche per la candidiasi disseminata riporta che, sulla base dei dati di efficacia clinica, sicurezza e analisi dei costi, la terapia di prima scelta è il fluconazolo nei pazienti emodinamicamente stabili e non neutropenici (se l'infezione non è causata da specie resistenti agli azoli: C. glabrata o C krusei). Per i pazienti non stabili emodinamicamente o neutropenici, vengono preferiti i trattamenti con echinocandine, polieni o il voriconazolo. Trattamenti alternativi Antimicotici - derivati triazolici: fluconazolo (adulti e bambini), itraconazolo (adulti e bambini), voriconazolo (adulti e bambini>2anni) Antimicotici - antibiotici: Amfotericina B desossicolato, in complessi lipidici, liposomiale (adulti e bambini) Antimicotici - altre echinocandine: Caspofungin (solo adulti). Dati di efficacia I dati di efficacia di Anidulafungina nel trattamento della candidemia invasiva provengono principalmente dai risultati di uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, in pazienti con diagnosi di candidemia o altre forme di candidiasi invasiva. Lo studio era disegnato per stabilire la non inferiorità di anidulafungina rispetto a fluconazolo. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere anidulafungina ev o fluconazolo ev per un periodo variabile da 14 a 42 giorni. L'obiettivo primario dello studio era il successo nella risposta globale (clinica e microbiologica), alla fine della terapia ev, nella popolazione ITT microbiologica. Il successo clinico era definito come la guarigione o il miglioramento dei segni e sintomi dell'infezione da Candida. La durata media della terapia ev è stata di 13,5 giorni per anidulafungina e 12,1 giorni per fluconazolo mentre i pazienti che sono passati alla terapia con fluconazolo orale sono stati

6 il 26% e il 28% rispettivamente per anidulafungina e fluconazolo. Il farmaco ha dimostrato la non inferiorità rispetto a fluconazolo. Dati di sicurezza Nello studio di fase 3 vs fluconazolo, il numero di eventi avversi correlati al trattamento sono risultati simili in entrambi i gruppi di trattamento (24,4% nel braccio anidulafungina e 26,4% nel braccio fluconazolo) e sono stati soprattutto: diarrea, ipocalemia ed aumento delle transaminasi. Livelli elevati di enzimi epatici correlati al trattamento sono stati riportati più frequentemente nel gruppo fluconazolo rispetto che nel gruppo anidulafungina ( 7,2% vs 1,5%, p=0.03). Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano sono presenti pochi studi in corso per anidulafungina nel trattamento della candidiasi invasiva. Uno studio, presente anche nel registro dell'osservatorio nazionale dell'aifa, intende valutare la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di anidulafungina nel trattamento di soggetti in età pediatrica con candidosi invasiva o candidemia. Altri report HTA Il report dello Scottish Medicines Consortium limita l'utilizzo di anidulafungina a pazienti adulti non neutropenici con candidiasi invasiva che siano intolleranti o che presentino Candida resistente a fluconazolo. Il report Has francese [10] afferma che anidulafungina non apporta alcun miglioramento rispetto alle specialità a base di fluconazolo (livello V). Analisi economiche Non sono pubblicate analisi economiche sul farmaco. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo della terapia è molto maggiore di fluconazolo (comparator) e amfotericina desossicolato e voriconazolo os. E' sovrapponibile alla formulazione in complessi lipidiche d'amfotericina e leggermente inferiore a caspofungin e voriconazolo ev e all'amfotericina liposomiale. Bibliografia 1) Riassunto delle caratteristiche del prodotto 2) Emea, Scientific Discussion: Anidulafungin 3) Pappas PG et al. Clin Infec Dis 2004;38: ) Spellberg B.J. et al, Clin Infec Dis 2006;42: ) Ruping M.J.G.T. e al. Drugs 2008;68 (14): ) Reboli A. et al. N Engl J Med 2007; 356: ) Krause D.S. et al. Antimicrobal Agent and Chemotherapy 2004; 48 (6): ) (accesso 2/11/2008) 9) (accesso 2/11/2008) 10) (accesso 2/11/2008) 11) (accesso 2/11/2008)